Kimia Medisinal

“Hubungan Struktur dan Aktivitas

Farmakologi”

Rizki Awaluddin, S.Farm., M.Biomed

Kimia Medisinal (Medicinal chemistry)
Kimia Medisinal mengkaji bagaimana struktur kimia
suatu senyawa mempengaruhi aktivitas biologis

 Aktivitas biologi tidak terbatas pada efek farmakologi, namun

mencakup sifat fisikokimia dan molekul obat mampu
mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik.
 Farmakokinetik “perjalanan obat didalam tubuh”, yang
mencakup bagaimana obat mengalami proses absorbsi,
distribusi, metabolisme dan eliminasi.
 Farmakodinamik “Reaksi tubuh yang ditimbulkan oleh obat”,
yang mengkaji bagaimana obat mampu berinteraksi pada
target aksi obat dan menimbulkan efek farmakologi.
Hubungan Struktur Aktivitas (Structure
activity relationship)
SAR (Structure activity relationship) mengkaitkan
antara struktur kimia senyawa dan aktivitas biologi

Struktur molekul senyawa dan aktivitas biologi

dikorelasikan menggunakan pengamatan pada
modifikasi struktur
Jalur penghantaran obat
 Proses Farmakokinetik
 Fase yang berperan dalam ketersediaan obat untuk
mencapai jaringan target atau reseptor, sehingga muncul
respon biologis.
 Hanya obat bebas dan berikatan dengan reseptorlah yang
memberikan efek farmakologi

O OR Respon
O O O+R biologis
+ + +
P P P

OP OP OP

Cairan Cairan Cairan interseluler

Intravaskular interstitial

O = Obat; R= Reseptor; P= Protein; OP =kompleks obat protein;

OR =kompleks obat dan reseptor
 Perjalanan Obat Bebas
Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah (sirkulasi
sistemik), obat akan memungkinkan mengalami proses:
1) Obat disimpan dalam jaringan lemak
2) Obat terikat oleh protein plasma
3) Obat berinteraksi dengan reseptor pada target aksi sehingga
menimbulkan respon biologis
4) Obat mengalami metabolisme:
a. Obat inaktif  Metabolit obat aktif (Bioaktivasi)
b. Obat Aktif  Metabolit obat lebih polar dan inaktif (Bioinaktivasi)
c. Obat aktif  Metabolit obat toksik (Biotoksifikasi)
5) Obat bebas langsung diekskresi
 Pembuatan obat
(Formulasi, dosis)

Bentuk sediaan Fase

farmasetik
Saluran cerna
(Disintegrasi dan
disolusi obat)

Absorbsi
Fase
Farmakodinamik
Peredaran darah

Jaringan Obat bebas Reseptor Respon

Fase biologis
farmako-
kinetik

Protein plasma

Ekskresi Metabolisme
 Hanya sedikit obat yang sampai pada target aksi/sasaran
 Molekul asing yang masuk kedalam tubuh, kemungkinanan
besar berikatan dengan komponen jaringan atau biopolimer.
 Ikatan obat dengan jaringan berfungsi sebagai tempat
penyimpanan obat sebelum interaksi dengan reseptor. Ikatan
terjadi secara reversible (mudah lepas), bila kadar obat
dalam darah menurun, maka obat akan lepas dan menjadi
obat bebas

Obat Obat terikat

Bebas pada
jaringan

Cairan Depo jaringan

intravaskular
Tubuh mengandung lemak berkisar 20-50% dari berat badan, sehingga
depo jaringan lemak berperan dalam penyimpanan obat
Hubungan Struktur Aktivitas pada Proses
Absorbsi
Jalur
penghantaran
obat

Intravena
Oral
Sub-lingual Intra-arteri
Intraspinal
Rektal
Intradermal Intraserebral
Intra-muskular
Sub-kutan
Intra-peritoneal

Melibatkan Tidak melibatkan

proses absorbsi proses absorbsi
Hubungan Struktur Aktivitas pada Proses
Absorbsi
 Ketersediaan hayati obat didalam peredaran darah
(bioavailability) berbeda-beda, proses absorbsi
mempengaruhi bioavailability sehingga obat tidak 100%
tersedia dalam peredaran darah.

Tidak melibatkan
Bioavailabilitas
proses absorbsi
100%

Melibatkan Bioavailabilitas
proses absorbsi <<100%

Peran pharmacist dimana ?

 Absorbsi Obat di Saluran Cerna (Oral administration)
Obat yang diberikan secara oral, pasti akan melalui proses
absorbsi pada saluran cerna.
Terdapat faktor-faktor yang mempengaruhi proses
absorbsi obat melalui saluran cerna:
 Faktor Ekstrenal obat
1) Sediaan obat
a. Bentuk sediaan
b. Kecepatan disintegrasi dan disolusi sediaan obat
2) Faktor biologis
a. Derajad keasaman saluran cerna
b. Sekresi cairan lambung
c. Gerakan saluran cerna
d. Luas permukaan saluran cerna
e. Waktu pengosongan lambung
f. Waktu transit dalam usus
g. Interaksi antar obat
h. Umur
 Faktor Internal Obat
Faktor internal obat merupakan faktor yang paling utama
mempengaruhi bioavailabilitas obat, beberapa faktor yang
mempengaruhi:
a. Ukuran partikel molekul obat
b. Kelarutan obat dalam lemak/air
c. Derajat ionisasi
Jalur penghantaran obat
 Faktor Eksternal Obat
1) Bentuk Sediaan obat
 Faktor Eksternal Obat
A. Sediaan Obat
1) Bentuk Sediaan obat
 Ukuran partikel bentuk sediaan mempengaruhi kecepatan
absorbsi
 Semakin kecil ukuran partikel sediaan maka semakin cepat dan
banyak diabsorbsi
 Bahan tambahan dalam sediaan obat (eksipien), seperti bahan
pengikat (binder), bahan penghancur (disintegrant), bahan
pelicin, bahan emulgator, dll
 Larutan  Suspensi  Kapsul  Tablet
2) Kecepatan disintegrasi dan disolusi obat
 Disintegrasi obat, Kemampuan sediaan untuk melepaskan obat pada
tempat absorbsi
 Disolusi obat, kemampuan sediaan untuk mempercepat terlarutnya obat
di tempat absorbsi
 B. Faktor biologis

Kondisi pH saluran cerna yang mempengaruhi obat pada proses

absorbsi, misal obat bersifat asam lemah akan mudah terion pada area
usus  tidak dapat diabsorbsi
Struktur lapisan pada saluran cerna yang mempengaruhi proses absorbsi
 Faktor Internal Obat
1) Berat molekul obat
 Molekul obat bervariasi dengan ukuran 100-500 Dalton, semakin besar
ukuran molekul maka molekul obat akan kesulitan menembus membran
sel

2) Kelarutan obat dalam lemak/air

 Sel tubuh terdiri dari bagian yang bersifat hidrofilik dan hidrofobik
 Derajad kelarutan obat didefinisikan dalam satuan koefisien partisi (Log P)
 Standar tersebut dideskripsikan sebagai perbandingan kelarutan obat
dalam air dan minyak/lemak
 Obat yang telalu larut dalam air (hidrofilik) maka akan mudah
diekskresikan, sedangkan terlalu lipofilik maka obat akan banyak
tersimpan dalam depo dan lama diekskresikan

n-octanol [D]Lipid
P= log P
H2O [D]Water
Hubungan koefisien partisi dan persen absorbsi obat
pada saluran cerna
Nama Obat Koefisien partisi %penyerapan
Tiopental 100 67
Anilin 26.4 54
Asetanilid 7.6 43
Asetosal 2.0 21
Asam barbiturat 0.008 5
manitol <0.002 <2
3) Derajad ionisasi
 Saluran cerna memiliki perbedaan pH, hal tersebut yang
mempengaruhi obat untuk tetap dalam bentuk obat bebas dan
obat terion (tidak aktif)
 Dipengaruhi juga oleh derajad keasaman senyawa obat
 Obat bersifat asam lemah akan mudah diabsorbsi di lambung
dan terion pada usus. Begitu juga dengan Obat basa lemah
mudah diabsorbsi di usus dan terion didalam lambung

Lambung
(pH= 1-3)

Plasma
(pH= 7.4)
Usus
(pH= 5-8)
Hanya molekul obat yang tak berion dan memiliki berat molekul kecil
saja yang mampu menembus membran sel
Senyawa obat ciprofloxacin yang mengalami ionisasi ketika di area
kolon,
 Gambar struktur senyawa berikut apabila mengalami
ionisasi

Asam benzoat (pKa= 4.2)

Obat asam lemah

Anilin (pKa= 4.6)

Obat basa lemah
P-toulidine (pKa= 5.3)
Obat basa lemah

Ibuprofen
Obat bersifat asam
lemah
 Asam asetil salisilat
Obat bersifat asam
lemah

Asetanilid
Obat bersifat basa lemah