BIOAVAILABILITAS

Asnah, Dra.Apt.M.Kes

BIOAVAILABILITAS OBAT
A. TUJUAN : 1. T.I.U. : Mhs. akan dapat memilih obat dan menulis resep yang rasional
2. T.I.K. : Mhs. akan dapat memilih bentuk sediaan obat, cara dan waktu pemberian yang tepat, untuk menunjang penulisan resep yang rasional

B. POKOK BAHASAN :
BIOAVAILABILITAS OBAT C. SUBPOKOK BAHASAN : 1. Definisi dan pengertian Bioavailabilitas obat 2. Factor yang mempengaruhi bioavailabilitas 3. Proses pelepasan dan pelarutan obat dari bentuk sediaan 4. Proses absorpsi obat di membran saluran pencernaan 5. Bioavailabilitas dari berbagai bentuk sediaan dan cara pemberian.

OBAT BTK SEDIAAN

EFEK YANG DIINGINKAN

TERCAPAI DAN DIPERTAHANKAN KONST. OBAT YG ADEKUAT
DI TEMPAT AKSI

TERAPI BERHASIL

EKSKRESI

METABOLISME
DISTRIBUSI ABSORPSI KEMAMPUAN BTK SEDIAAN UNTUK MELEPASKAN OBAT SETELAH PEMBERIANNYA KEPADA PASIEN

IDEALNYA JUMLAH OBAT YANG DILEPASKAN MENDEKATI 100 % KECEPATAN PELEPASAN OBAT, SESUAI DG. SIFAT YANG DIINGINKAN DARI BTK. SEDIAAN C : * BSO. OOA CEPAT LEPAS SEGERA * BSO KERJA PANJANG LEPAS BBRP JAM ATAU. HARI TGT BSO

Bioavailabilitas Obat = Ketersediaan hayati obat Definisi : Kecepatan dan jumlah obat (dlm bentuk utuh)yang mencapai sirkulasi umum dari bentuk sediaan yang diberikan Prosentase obat yang diabsorpsi oleh tubuh (dari dosis yang diberikan) yang tersedia untuk melakukan efek

Th. 1972 Tablet Lanoksin : Bahan Aktif Dosis Bentuk sediaan Pabrik

SAMA

BEDA

Konsentrasi plasma Obat 2 X ? Kadar PLASMA OBAT tidak hanya ditentukan oleh zat aktifnya saja, tapi ada bahan/hal lain turut menentukan

BIOAVAILABILITAS

MUTU OBAT

Terutama :
Obat Oral Obat Ratio terapi sempit Life Saving Drugs

Sebelum sampai tempat kerjanya, obat mengalami 3 tingkat proses yaitu : # Fasa Biofarmasi # Fasa Farmakokinetik # Fasa Farmakodinamik

TAB.PECAH OBAT TERSEDIA TABLET UNTUK DIABSORPSI ZAT AKTIF GRANUL PECAH ZAT AKTIF LEPAS Ketersediaan Farmasi DAN TERLARUT

Fase Biofarmasi

ABSORPSI DISTRIBUSI METABOLISME EKSKRESI

OBAT TERSEDIA INTERAKSI UNTUK BEKERJA DENGAN RESEPTOR

EFEK

Fase Farmakokinetik

Fase Farmakodinamik

Tablet

Disintegrasi

Granul

Deagregasi

Partikel kecil .. .. ..
Disolusi optimum

Disolusi sangat terbatas

Disolusi terbatas

Obat larut dalam Absorpsi

Cairan gastro-intestinal

Obat dalam darah, cairan tubuh dan jaringan

Obat sebelum diabsorpsi oleh membran GIT harus dalam keadaan terlarut dalam cairan GIT. Farmaceutical availability (ketersediaan hayati) : Bag. Obat yang terlarut dari bentuk sediaan yang diberikan dan tersedia untuk proses absorpsi

 Absorbsi:proses penyerapan obat dari tempat pemberian, menyangkutnkelengkapan dan kecepatan proses tsb. Kelengkapan diukur dgn dalam persen dari jumlah obat yg diberikan.

Yang mempengaruhi Jumlah dan Kecepatan obat dari bentuk sediaan sampai ke sirkulasi umum adalah :

I. Variabel pasien
Faktor fisiologi pasien akan menentukan sampainya obat di tempat absorpsi. * Kecepatan pengosongan lambung Usus kecil * Kecep. metab. Obat O/ enzym mukosa intestinal * Kecep. First pass effect

II. Variabel farmaseutik ; Yang akan menentukan kecepatan lepasnya obat (liberasi) dari bentuk sediaan. Meliputi : * Sifat fisikokimia obat * Bentuk Sediaan obat ; formulasi dan tehnik pembuatan
III. Cara dan Waktu pemberian

Variabel pasien :
Saluran GI : Lambung, Usus kecil dan Usus Besar Dinding saluran GI ; mukosa, submukosa, muskularis eksterna dan serosa Mukosa : Epitel Sel kolumnar dan Sel Goblet Lamina propria Muskularis mukosa

INTESTINAL LUMEN Drug in solution

Lambung : Fungsi primer organ absorpsi Vaskularisasi Kontak dg. Epitel 30 ' 2 jam Absorpsi obat asam lemah

Usus kecil :
Vili, mikrovili dan permukaan apikal sel kolumnar permukaan sangat luas untuk absorpsi obat Lap. Mucus dan unstirred aqueous layer Obat di lumen intestinal terdifusi ke unstirred layer lap. mukus lap. glikokalik membran sel apikal sitosol sel kolumnar membran sel apikal membrana basalis lamina propria endotel sirkulasi sistemik melalui hati.

Usus besar :
vili dan mikrovili hanya absorpsi obat yang tidak diabsorpsi sempurna di daerah proksimal GIT. Mekanisme transpor obat melalui barier GIT : Membran sel apikal : lipid dan protein berpori 0,4 nm saringan lipoid permeable untuk molekul yang lipofil

Molekul < 0,4 nm lewat pori Molekul >>> tidak masuk pori Difusi pasif Difusi pasif Kecepatan transpor ditentukan oleh : Sifat fisikokimia obat ; koef. partisi, koef. difusi Sifat membran ; luas permukaan, permeabilitas Gradien konsentrasi antara sisi membran

Cairan GIT

Membran GIT

Darah

Obat dalam larutan

Obat dibawa ke sirkulasi sistemik

partisi difusi partisi

OBAT

elektrolit lemah (asam/basa lemah) yang dalam larutan air 2 bentuk : ~ bentuk terdissosiasi (tidak/sedikit larut dalam lemak) ~ tidak terdissosiasi ( larut dalam lemak )

Bentuk obat yang tidak terdissosiasi >> larut dalam lemak (lipofil) membran permeable thd. bentuk tidak terdissosiasi (utuh)

Kecep difusi tgt. fraksi utuh Fraksi utuh tgt. : - pKa - pH lingkungan tempat absorpsi

ABSORPSI OBAT : U/ difusi pasif Transpor aktif : levodopa, thiamin, riboflavin Pasangan ion : tetrasiklin BIOAVAILABILITAS OBAT : I. Fisiologis pasien Faktor fisiologis :
disintegrasi (pecah) BSO deagregasi disolusi (pelarutan) obat
} ABSORPSI OBAT

I.1. Luas permukaan tempat absorpsi Luas daerah dan lingkungan membran absorpsi GIT berbeda Variasi kecep. dan jumlah absorpsi Di usus kecil absorpsi maksimum Di lambung absorpsi asam lemah 2. pH cairan GIT
pH lambung 1 3,5, usus kecil 5 6, usus besar 8 pH lambung bila ada makanan dan me perlahan pH tgt.kesehatan individu, adanya penyakit di GIT, macam dan jumlah makanan dan adanya obat lain. pH fraksi obat yang tidak/terdisosiasi Absorpsi bila pH me fraksi tidak terdisosiasi

3. Pengosongan lambung :
Obat absorpsi optimal di usus kecil Kecepatan pengosongan lambung absorpsi obat Obat yang peka asam/ensim, menetap lama di lambung degradasi absorpsi bioavailabilitas

4. Motilitas Intestinal
makin lama berada di intestinal
motilitas waktu kontak

absorpsi (obat stabil) absorpsi

5. Stabilitas obat dalam cairan GIT Obat yang peka cairan GIT degradasi (hidrolisa), metabolisme obat utuh absorpsi 6. Metabolisme hepatik - first pass effect bioavailabilitas tidak per-oral atau dosis >>

Ad.2 Faktor fisikokimia obat Faktor fisikokimia seperti:

pKa, lipofilitas, kecep. disolusi, kestabilan kimia dan kompleksasi mempengaruhi absorpsi dan bioavailabilitas.

2.1. Konstanta disosiasi dan kelarutan dalam lemak

Barier GIT permeabel terhadap bentuk yang tak terionisasi (larut dalam lemak) dan tidak permeabel terhadap yang terionisasi (tidak larut dalam lemak) absorpsi obat elektrolit lemah ditentukan oleh fraksi obat yang tak terionisasi.

 Obat asam lemah:

lambung pH 1,2 (H+) + A (HA) absorpsi baik di lambung

Obat basa lemah:

lambung pH 1,2 (BOH) (B) + (OH-) absorpsi baik di usus

2.2. Kecepatan disolusi

Dipengaruhi oleh: kondisi fisiologis, motilitas intestinal disolusi obat ukuran partikel bentuk kristal kompleksasi

2.3. Bentuk sediaan

Biovailabilitas dipengaruhi oleh formulasi dan teknik pembuatan.

Larutan:
- sistem dispersi obat dalam fasa air - absorpsi baik - OOA cepat karena tak melalui desintegrasi dan disolusi

Suspensi:
- absorpsi < larutan - OOA lebih lama dari larutan

Emulsi:
- absorpsi < larutan - ooa lebih lama dari larutan

Pulvis = puyer:
Kecepatan absopsi dipengaruhi oleh: - fase disolusi - kemungkinan absorpsi pada zat inert - ukuran partikel

Kapsul:
- absorpsi < serbuk - kulit kapsul harus larut - setelah obat bebas dari kapsul, faktor sama dengan serbuk. - kapsul hard gelatin lebih mudah larut dari soft kapsul

Tablet:
Absorpsi < puyer karena harus mengalami desintegrasi, deagregasi dan disolusi. Faktor yang mempengaruhi kecepatan absorpsi: - Tehnik pembuatan; kekerasan - Bahan pembantu; pengisi, pengikat, pelicin, penghancur

Tablet salut enterik:

Mempunyai penyalut yang larut pada media alkalis usus sehingga tablet pecah di usus.

Tablet sublingual:
Absorpsi melalui mukosa bawah lidah langsung ke sistemik. Tidak ada first pass effect.

Tablet salut, dragee:

Penyalut gula lebih mudah larut dari penyalut film. Faktor yang mempengaruhi absorpsi: - bahan penyalut - Faktor pada tablet - Faktor pada puyer

Tablet sustained release:

Adalah tablet dengan kerja lama, absorpsi bertahap. Tablet berisi granulgranul yang disalut dengan ketebalan berbeda agar disolusi obat bertahap. Untuk obat oral yang tahan asam lambung kecepatan disolusi menurun menurut urutan sbb: larutan, suspensi, serbuk kapsul, tablet, dragee, tablet salut film, tablet salut enterik, tablet kerja panjang.

Suppositoria:
Vaginal efek lokal Rektal efek lokal, sistemik - absorpsi tidak konsisten - Permukaan absorpsi terbatas - Untuk efek sistemik dipakai obat yang larut dalam air. Enema: Umumnya efek lokal, untuk mengosongkan usus besar atau diagnosa.

4. Cara dan waktu pemberian:

Absorpsi dari masing-masing cara pemberian bervariasi. 4.1. Oral - Efek sistemik - OOA lambat - Absorpsi terganggu: makanan, obat lain, pH, zat endogen, waktu pengosongan lambung.

4.2. Rektal Umumnya untuk efek lokal Masuk sirkulasi sistemik tanpa gangguan first pass effect. Absorpsi sulit diramalkan

4.3. Parenteral:
Intravena : Tidak melalui fase absorpsi OOA cepat Bioavailabilitas 100% Intramuskuler : OOA bervariasi Obat larutan air lebih cepat diabsorpsi dari suspensi Ukuran partikel obat menentukan kecepatan absorpsi Absorpsi tgt. vaskularisasi

Pellet/tablet implantasi Tablet ditanam subkutan Obat dibebaskan secara terkontrol dari matrik polimer, langsung masuk darah.

4.4. Topikal
Umumnya untuk efek lokal

4.5. Inhalasi
- tersedia permukaan luas untuk absorpsi - Obat dalam bentuk gas atau aerosol - Absorpsi difusi pasif

4.6. Waktu pemberian

Waktu pemberian adalah saat makan obat bersamaan/tidak dg. Makanan atau obat lain. Makanan memodifikasi absorpsi dengan cara: Mengubah waktu pengosongan lambung Merangsang sekresi GIT Kompetisi absorpsi dg. Obat Komplek dg. Obat Viskositas isi GIT

Parameter yang digunakan untuk menentukan BIOAVAILABILITAS:

Daerah dibawah puncak (AUC) Tinggi puncak (b mak) Waktu puncak (t mak)

Konst. Plasma I III II

MTC MEC

t I. SUPERIOR : bmax > MEC II. INFERIOR : bmax < MEC III. SUPERIOR : bmax > MEC DOA > DOA I

Membandingkan: Data konsentrasi obat dalam darah Data ekskresi obat uriner Dari suatu bentuk sediaan dengan Data konst. Obat dalam darah / Data ekskresi obat uriner Pemberian iv

Cara menentukan BIOAVAILABITAS OBAT

BIOAVAILABILITAS OBAT
Bioavailabilitas Absolut = F. abs Bila dibandingkan terhadap pemberian iv F. abs = (AUC) po (AUC) iv Bioavailabilitas Relatif = F. rel. Terhadap bentuk sediaan yang dianggap standar F. rel = (AUC) po (AUC) std