LOGO

Farmakokinetik :
Absorbsi dan Distribusi

Ferdy Firmansyah, S.Farm., M.Sc., Apt.

ferdyfirmansyah@mail.com
LOGO
Definition

 Bagaimana nasib obat dalam tubuh secara

kuantitatif
 Deskripsi obat setiap waktu di dalam tubuh
(hubungan dosis dengan waktu) yang
melibatkan proses ADME

 Pentingnya ?
 Dapat mengetahui dan membuat formulasi obat
secara maksimal/optimal
LOGO
Kegunaan Farmakokinetik

Memberi informasi tentang :

 Dosis optimal, interval dose

 Hubungan konsentrasi – efek

 Variabilitas dalam dan antar individu

 Adanya farmakokinetik tergantung dosis

www.themegallery.com
LOGO

Farmakokinetik Farmakodinamik

Bioavailabilitas Aksi Obat Efek Obat

• Rute
• Reseptor • Efek samping
pemberian
• Hubungam • Indeks terapi
• Absorpsi
dosis-respon • Perubahan
• Distribusi
• Antagonisme prilaku
(aktif,pasif)
• Metabolisme
• Ekskresi
LOGO
Absorpsi (obat--> darah)

 Perpindahan obat dari tempat pemberian

menuju ke sirkulasi darah dan target aksinya
 Untuk memasuki aliran sistemik, obat harus
dapat melintasi membran/ barrier yang
merupakan faktor terpenting dari obat untuk
mencapai tempat aksinya (misal: otak, jantung,
anggota badan lain)
 Obat harus dapat melewati berbagai membran
sel (sel usus halus, PD, sel glia di otak, sel
saraf)
LOGO
Prinsiple AD

 AD akan menentukan kecepatan obat menuju

tempat aksinya.
 Obat untuk bisa masuk ke PD harus masuk ke
membran sel yang bersifat lipofilik. Obat yang
bersifat lipofilik mudah diabsorbsi.
 Sifat fisika kimia obat mempengaruhi ADnya,
karena obat melewati membran terkait dengan
KP, semakin tinggi KP maka obat semakin cepat
melewati membran.
LOGO
Cont’d...

Faktor yang mempengaruhi obat menembus membran sel

 Koefisien partisi (KP)
 Polaritas
 Polaritas ↑, maka ionisasi ↑, obat-obat banyak
terionisasi akan tidak dapat menembus membran
karena susah di absorbsi;
 polaritas ↑, KP ↓, sehingga obat tidak dapat menembus
membran, dan obat menjadi tidak aktif
 pH ↑ → obat akan mudah terionisasi → susah
diabsorbsi karena KP ↓ → tidak bisa menembus
membran → tidak berefek
LOGO
Cont’d...

Faktor yang mempengaruhi kecepatan absorbsi

obat
 Mekanisme transport
 Sifat fisikokimia obat
 pkA (tetapan kecepatan absorbsi)
 Ikatan protein (lama)
 Jalur pemberian
 Bentuk sediaan
 Sirkulasi pada pemberian
 Konsentrasi obat
LOGO
Mekanisme Transport

1. Difusi Pasif
2. Filtrasi
3. Bulk Flow
4. Transport aktif
5. Difusi terfasilitasi
6. Transpor ion berpasangan
7. Endositosis
8. Eksositosis
LOGO
Principle Solubility

 Molekul akan menjadi kurang bermuatan (tidak

terionisasi) jika berada pada suasana pH yang
sama, dan akan lebih bermuatan jika berada
pada pH yang berbeda
 Semakin bermuatan suatu molekul, maka akan
sulit menembus membran
 Semakin tidak bermuatan suatu molekul, maka
akan mudah menembus membran
 Dapat menjadi prediktor terhadap absorbsi obat
LOGO
Faktor yang
mempengaruhi Absorbsi
1. Kecepatan pengosongan lambung
2. Pergerakan intestinal
3. Makanan
4. Faktor formulasi obat
5. Metabolisme dan transpor
LOGO
Distribusi (darah--> jaringan)

 Penghantaran obat dari darah menuju jaringan

maupun ke tempat aksinya
 Distribusi obat dapat menentukan kecepatan
obat untuk menuju ke tempat aksinya
 Efek suatu obat tergantung pada konsentrasi
obat di tempat aksinya
 Hanya obat bebas yang berefek
LOGO
Mekanisme Transport

1. Difusi Pasif
2. Filtrasi
3. Bulk Flow
4. Transport aktif
5. Difusi terfasilitasi
6. Transpor ion berpasangan
7. Endositosis
8. Eksositosis
LOGO
Cont’d...

 Obat ada 2 bentuk

 Obat bebas
 Obat terikat protein

Obat yg tidak berikatan dg protein, efek akan tinggi

dan cepat hilang
Obat yg berikatan dg protein, efek lebih lama
hilangnya dan akan membuat efek obat bebas
semakin kecil
LOGO
Faktor yang mempengaruhi
Distribusi
1. Permeabilitas kapiler
2. Aliran darah
3. Protein plasma
4. Perbedaan regional dengan pH
5. Mekanisme transport yang tersedia
6. Karakteristik permeabilitas membran
LOGO
Bagian Distribusi obat

1. Blood brain barrier

2. Placental barrier
3. Blood testis barrier

Barrier – mekanis dan biologis

 Dapat berupa cairan sereprospinal
 Tiap organ memiliki barrier spesifik
 Biasanya berupa cairan antara jaringan dan
darah
LOGO
Blood Brain Barrier

 Khusus untuk obat-obat yang tempat askinya di

otak, maka harus dapat menembus BBB
 BBB berfungsi utk melindungi otak dari bahan-
bahan yang berbahaya

 Agar dapat menembus BBB, suatu obat harus :

 Tidak terionkan pada pH darah
 KP tinggi (larut dalam lipid)
 Menggunakan bantuan mekanisme transport
LOGO
PB and BTB

1. Placental barrier
 Menghalangi obat masuk ke placenta
 Ex : pada ovarium
2. Blood testis barrier
 Jika testis kemasukan obat; sperma terganggu;
mempengaruhi fertilitas dan janin.
LOGO

Perubahan struktur kimia

obat untuk menghasilkan
metabolit obat

Mengubah senyawa obat

yang water soluble di PD
dan karena itu lebih mudah
diekskresikan

Dilakukan oleh sistem-

sistem enzim dan terjadi di
hati
LOGO
First Pass Metabolism
 Obat yg digunakan secara oral, akan
melalui liver sebelum masuk ke darah
 Dalam liver terdapat enzim khusus
yaitu Sitokrom P-450 yg akan
mengubah obat menjadi metabolitnya
 Metabolit umumnya menjadi lebih larut
dalam air dan akan cepat diekskresikan
keluar tubuh
 FPM akan mengurangi BA sehingga efek
berkurang
LOGO Faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat
LOGO
The enzyme system
LOGO
OXIDATIVE AND REDUCTIVE
ENZYMES: PHASE I REACTIONS

Cytochrome P450
enzymes

Flavin mono-oxygenase
LOGO

Super family enzime

• Primary phase I enzymes
• Oxidative and reduction
metabolism
Responsible on metabolism &
synthesis endogenous compound
• Ex.steroid hormone, prostaglandin

12 unique isoform
• Role in human drug metabolism
• More than one CYP isoform in some
drug
LOGO
Regulation of the CYP Enzymes
Can be regulated by the presence of
other drugs or by disease states

Enzyme inhibition

Enzyme inducer
LOGO

 CYP modulation, primary mechanism of

drug-drug interaction, potential toxicity
 Type

Simple
competitive Mechanism based
inhibition inactivation

• Highest • Itself
affinity metabolized
for the site form reactive
wins species
out
LOGO
Enzyme inhibition

tamoxifen
LOGO

• Synthesis of new enzyme protein

Mechanism • Decrease proteolytic
degradation

Time • Duration of the effect

cour
se
• Therapeutic failure
Effect
LOGO
Enzyme inducer
LOGO
 CONJUGATIVE
LOGO ENZYMES:
PHASE II REACTIONS

• Glucuronosyl transferases (GUTs)

• N-Acetyl-transferases (NAT)

• Sulfo-transferases (SULTs)

• Methyl-transferases (SULTs)
LOGO
GUTs
Conjugate the drug with glucuronic acid

Ether, ester, or amide

bond

UGTs is a superfamily of enzyme isoform

UGT1A1, 3, 4, 5, 6, 9, 10 (in human)

LOGO

Conjugation of acetyl
moiety

Increased water
solubility &
elimination

NAT-1 (HIV)
NAT-2 (TB)
LOGO

Metabolism drug, neurotransmitters,

hormones (esp. Steroid hormones)

Sulfate conjugation

Co-substrate: PAPS (3’-phosphoadenosine

5’-phosphosulfate)

7 isoforms
LOGO

Catalyze methyl conjugation micro molecule

(drugs, hormones, neurotransmitters)

Methylation macro molecule (protein, RNA,

DNA)

Methyl donor: S-adenosyl-L-methionine

(SAM)

Methylations typically occur at oxygen,

nitrogen, or sulfur atoms on a
molecule
Eg. parkinsonbiotransformation dopamine
& norephinephrine
LOGO

 Obat akan dieliminasi dari dalam tubuh

dalam bentuk metabolitnya atau bentuk
tidak berubah
 Organ ekskresi utama adalah ginjal;
urin
 Namun bisa juga melalui paru-paru,
keringat, air liur, feses, dan ASI
LOGO
LOGO
Elimination
of drugs from the body

M KIDNEY LIVER
A
J filtration metabolism
O secretion secretion
R (reabsorption)

M LUNGS OTHERS
I
N exhalation mother's milk
O sweat, saliva etc.
R
LOGO
Drug Excretion
most drugs are excreted in
urine either as unchanged or
drug metabolites
Renal Function
1. Glomerular
filtration
2. Active tubular
secretion
3. Passive tubular
reabsorption
4. Excretion
LOGO
Elimination by the Kidney

Glomerular Filtration

 ikatan protein, BM ↑, tidak bisa lewat

glomerulus, tidak bisa ekskresi
 Semakin besar protein, semakin sulit di filtrasi
 Ex : pemakaian obat rifampisin – warna urin
dan cairan mata berubah merah
 Obat free drug yg bisa disaring (BM)
LOGO
Elimination by the Kidney

Active Tubular Secretion

(ATS)
 Terjadi di sepanjang tubulus
 Tidak terpengaruh oleh ikatan obat
 Obat yg bersifat asam dan basa lemah
 Tidak terkait dg gradien konsentrasi
LOGO
Elimination by the Kidney

Passive Tubular Reabsorption (PTR)

 Proses pengambilan kembali zat yg

sudah ada di tubulus, karena masih
dibutuhkan
 Melalui gradien konsentrasi – energi
 Senyawa unionized dan lipid soluble,
direabsorpsi ke PD
 Semakin meningkat PH, maka obat
yg
direabsorpsi semakin banyak
LOGO
Eliminasi
Half-life (waktu paro) adalah awaktu yg
dibutuhkan obat sehingga konsentrasi
dalam darah menjadi separonya
LOGO

See you next week

Metabolisme...