II.

PRAFORMULASI

Teknologi Farmasi Sediaan Semipadat dan Cair

MATERI
- Definisi praformulasi
- Faktor obat dalam merancang sediaan
farmasi
- Sifat organoleptik
- Ukuran partikel
- Luas permukaan
- Kelarutan
- Disolusi
- Koefisien partisi
- pKa
- Polimorfisme
- Kristal
- Stabilitas sediaan
 PRAFORMULASI:

- adalah investigasi suatu bahan obat untuk

mendapatkan informasi dalam
memformulasi sediaan yang secara
fisikokimia stabil dan secara biofarmasi
sesuai dengan tujuan dan bentuk sediaan
- adalah kajian yang dilakukan terhadap
sifat obat yang akan menentukan
pendekatan formulasi dan kelak
menunjang keberhasilan suatu bentuk
sediaan.
Preformulation involves the application of
biopharmaceutical principles to the
physicochemical parameters of drug substance
are characterized with the goal of designing
optimum drug delivery system.

Preformulation a stage of development during

which the physicochemical properties of
drug substance are characterized.

Characterization of drug molecules is very

important step at the preformulation phase of
product development.
Preformulation drug characterization in a structured program

Test Method/ function Characterization

Fundamental
1) UV spectroscopy Simple assay
2) Solubility Phase solubility/ purity
a) Aqueous Intrinsic & pH effect
b) pKa solubility control , salt formation
c) Salt Solubility, hygroscopicity & stability

d)Solvents Vehicles & Extraction

e) k o/ w Lipophillicity, structure activity
f) Dissolution Biopharmacy
3) Melting point DSC-polymorphism hydrate & solvent

4) Assay development UV, HPLC, TLC

5) Stability
In Solution Thermal, hydrolysis, pH
In solid state Oxidation, proteolysis metal ion
Derived

6) Microscopy Particle size and morphology

7) Bulk density Tablet and capsule formation
8) Flow properties Tablet and capsule formation
9) Compression properties Excipient choice
TUJUAN PRAFORMULASI:
- Memprediksi masalah yang
mungkin akan timbul akibat sifat
zat
- Menetapkan pendekatan
formulasi.
 FAKTOR OBAT DALAM MENDESAIN
SEDIAAN FARMASI
- Sifat fisik dan kimia (disolusi, ukuran
kristal, bentuk polimorfisme, stabilitas
dalam keadaan padat, antaraksi antara
bahan aktif-aditif ditinjau dari
bioavailabilitas dan stabilitas fisik/kimia
- Kombinasi data farmakologi, biokimia 
dapat didesain bentuk obat yang paling
sesuai, kemudian dilakukan pemilihan
aditif yang tepat.
FAKTOR-FAKTOR YANG HARUS
DIPERTIMBANGKAN SEBELUM
DILAKUKAN PRAFORMULASI:

-Jumlah zat aktif yang tersedia

-Sifat fisikokimia zat aktif
-Kategori terapeutik dan dosis
-Informasi dan formulasi
 SIFAT ORGANOLEPTIK

Agar bentuk sediaan dapat diterima

penderita, maka rasa obat
yangtidak enak dan tidak menarik
memerlukan peningkat rasa dan
peningkat bau (flavor).
 UKURAN PARTIKEL, LUAS
PERMUKAAN
Penurunan ukuran partikel zat sukar
larut air menyebabkan peningkatan
luas permukaan dan kecepatan
disolusi, sehingga meningkatkan
absorpsi di sal cerna
- Cara penurunan partikel:
penggilingan, pengayakan,
kristalisasi terkendali
 SOLUBILITAS/KELARUTAN

-Kelarutan obat baru dalam air sangat

penting dalam studi praformulasi
-Obat oral harus larut dalam GI sebelum
diabsorpsi
-Kelarutan obat dalam cairan fisiologi (pH
1-8) harus diketahui
 Zat dengan kelarutan relatif sukar
 absorpsi tidak sempurna, oki:

 Menggunakan bentuk garam/ester

 Menggunakan bentuk mikronisasi
 Teknik kompleksasi
 Dispersi solida
 Solubility (LANJ):
- Kelarutan obat secara fisikokimia sangat penting,
karena dapat mempengaruhi ketersediaan hayati
obat, kecepatan disolusi medium dan efisiensi
terapeutik sediaan farmasi
- Kelarutan molekul obat dalam berbagai pelarut
merupakan ketentuan dari tahapan awal. Informasi
data kelarutan sangat berarti untuk pengembangan
formulasi. Kelarutan biasanya ditetapkan
menggunakan pelarut dan beberapa minyak jika
molekul bersifat lipofilik
- Kelarutan dapat ditetapkan dengan menggunakan
metoda kesetimbangan kelarutan dari larutan jenuh.
Kesetimbangan diperoleh jika zat yang dilarutkan
dengan cara pengadukan tidak dapat melarut lagi
 Common solvents used for solubility
determination are:

 ·Water
 ·Polyethylene Glycols
 ·Propylene Glycol
 ·Glycerin
 ·Sorbitol
 ·Ethyl Alcohol
 ·Methanol
 ·Benzyl Alcohol
 ·Isopropyl Alcohol
 ·Tweens
 ·Polysorbates
 ·Castor Oil
 ·Peanut Oil
 ·Sesame Oil
 ·Buffer at various pHs
DISOLUSI
- Kecepatan disolusi intrinsik obat pada
- rentang pH cairan fisiologis sangat
penting,karena dapat digunakan untuk
melakukan prediksi absorpsi dan sifat
fisikokimia.
- Cara penentuan kecepatan disolusi.
pers. Noyes-Whitney:

dm/dt= k A (Cs – C)
dm/dt : kecepatan disolusi
k : konstanta kecepatan disolusi
A : luas permukaan partikel padat yang melarut
Cs: Konsentrasi obat pada lapisan jernih difusi
C : Kons. Obat pada medium disolusi pada wkt t
 KOEFISIEN PARTISI
- Koefisien partisi dalam sistem minyak/air
merupakan indikasi lipofilisitas obat,
mis: oktanol air dan kloroform/air
- Rasio distribusi obat tidak terion antara fasa organik
dan fasa air pada keseimbangan adalah:

p = C minyak
C air
P: koefisien partisi
- Koefisien partisi digunakan sebagai alat empirik
dalam meneliti sifat biologi, kecepatan dan jumlah
absorsi obat di sal cerna
- Data koefisien partisi belum cukup untuk meneliti
absorpsi in vivo, diperlukan data lain
 pKa
- Penetapan konstanta disosiasi zat aktif yang
dapat terionisasi dalam rentang pH 1 – 10 sangat
penting karena solubilitas dan proses absorpsinya
dapat berpengaruh dengan besarnya perubahan
pH
- Sebagian besar zat aktif adalah asam atau basa
lemah.
- Karakter ionik zat aktif berpengaruh pada proses
transfer melalui sel membran
- Membran biologi umumnya bersifat lipofilik, zat
aktif dalam bentuk molekul tidak terdisosiasi
berpenetrasi melewati barier membran
- Konstanta disosiasi merupakan parameter
absorpsi zat aktif untuk stabilitas dan
solubititas dalam larutan
- Persamaan Henderson- Hasselbach
memberikan estimasi untuk obat yang
terionisasi dan yang tidak terionisasi pada
pH tertentu untuk senyawa yang bersifat
asam
 pH = pKa + log [un-ionized drug]
[ionized drug]
 POLIMORFISME

- Polimorfisme adalah kemampuan suatu

senyawa mengkristalisasi dalam bentuk
lebih dari satu spesies kristalin dengan
perbedaan kisi internal.

- Stabilitas kimia, sifat prosesing dan

ketersediaan hayati berubah akibat
polimorfisme
 POLIMORFISME (lanj)

- Perbedaan utama solida dalam bentuk fisik adalah

kristalin atau amorf
- Karakterisasi kristal, atom atau mol nya ditetapkan
secara berulang dalam susunan tiga dimensi
- Karakterisasi amorf, atom atau mol nya tersusun
secara acak seperti dalam suatu cairan
- Sebagian obat berada dalam bentuk polimorfik atau
amorf.
- Dalam polimorfisme yang berbeda akan
menghasilkan perbedaan kelarutan dan kecepatan
disolusi, mis: novobiosin (amorf dan kristalin) 
perbedaan signifikan efek terapeutik
- Bentuk amorf, kristalin, polimorf metastbil akan
dikonversi menjadi bentuk stabil
- Bentuk yang cukup stabil digunakan dalam farmasi
untuk menjamin usia-guna sediaan dan
ketersediaan hayati
Profil DSC
Kloramfenikol palmitat ada dalam 3 bentuk polimorf kristal
(A,B dan C) dan suatu bentuk amorf. Anguiar dkk
menyelidiki absorbsi relatif bentuk polimorf A dan B dari
suspensi oral yg diberikan ke subjek manusia. Level puncak
dalam serum meningkat dalam jumlah besar sebagai suatu
fungsi dari persentase polimorf bentuk B, yg merupakan
polimorf yg lebih mudah larut.
 KRISTALINITAS

 Urutan derajat struktural atom-atom dalam suatu

padatan
-Kristalinitas, struktur internal kristal zat aktif dpt
mempengaruhi sifat fisikokimia dan fisikomekanik
- Kebiasaan kristal mendeskripsikan penampilan luar
kristal (btk plat, spatula jarum, tabular, prismatik);
sedang struktur internal dideskripsikan dengan
susunan molekular.
- Struktur internal tunggal senyawa dapat
menunjukkkan beberapa kebiasaan bergantung
pada lingkungan pertumbuhan kristal
- Perubahan kimia dapat menyebabkan perubahan
struktur internal maupun kebiasaan kristal, sehingga
struktur internal zat aktif harus diverifikasi dan
kebiasaan kristal dideskripsikan
Difraksi Sinar - X
 SOLVAT

- Senyawa kristalin dapat mengandung pelarut

kristalisasi secara stoikiometri/non stoikiometri
- Hasil adisi nonstoikiometri spt inklusi melibatkan
penjeratan mol. Solven dalam kisi kristal
- Adisi stoikiometri merupakan suatu solvat, bila
terbentuk komplek molekular maka mol Pelarut
kristalisasi diinkorporasikan ke lokasi spesifik dalam
kisi kristal
- Perubahan senyawa anhidrat menjadi hidrat dalam
satu bentuk sediaan  menurunkan kecepatan
disolusi dan jumlah obat yang di absorpsi
Mis: anhidrat dan trihidrat ampisilin
 FOTOLISIS

- Cahaya dapat menyebabkan penguraian

(fotolisis) yang berarti pada zat aktif,
mis: vit B2, nifedipin, klorpromazin,
hidroklorotiazid dll
- Reaksi fotolisis terkait dengan oksidasi,
karena diawali oleh cahaya
Angle of repose:

 SUDUT BARING/sudut istirahat

adalah:
sudut maksimum yang dibentuk
oleh permukaan serbuk dengan
permukaan horizontal
Relationship between Flow, Angle of Repose,
, and Carr’s index

Flow Angle of repose Carr’s index ( % )

Excellent <25 5-15

Good 25-30 12-16

Fair to passable 30-40 18-21

Poor > 40 23-35

Very Poor 33-38

Extremely Poor >40

 UV Spectroscopy
- Persyaratan pertama pada beberapa studi
praformulasi adalah pengembangan metoda
analisa untuk memprakirakan tahapan-tahapan
yang akan dilakukan secara kuantitatif

 Sebagian besar obat-obat yang mempunyai

cincin aromatik dan atau mempunyai ikatan
rangkap pada bagian strukturnya serta
mengabsorpsi cahaya UV, UV spectroscopy
cukup akurat dan merupakan metoda
sederhana untuk prakiraan tahap awal dalam
studi praformulasi
 STABILITAS
 Masalah utama yang mempengaruhi
formulasi ialah: stabilitas kimia obat
 Obat dapat terurai karena: wadah, panas,
oksigen, cahaya, kelembaban.

 Dalam skala industri, perlu diperhatikan

CPOB, GMP.

 Pertimbangan lain dalam mendesain

sediaan farmasi: keadaan penyakit, umur
pasien
 STABILITAS KIMIA

- Penentuan stabilitas obat dilakukan sedini mungkin.

- Studi stabilitas praformulasi yang dilakukan: bentuk
larutan,keadaan padat pada beberapa kondisi
(formulasi, penyimpanan, pemberian in vivo)
- Pengaruh pH, mis: z aktif peka asam (oral)
dilindungi terhadap suasana asam (asam lambung)
- Evaluasi stabilitas kimia dengan mengembangkan
cara penentuan yang spesifik untuk z aktif dan hasil
uraiannya, mis: dengan metoda HPLC
- Sediaan oral padat  penting mengelusidasi
mekanisme penguraian dan identitas hasil uraian
 PUSTAKA
 Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
System, 2005
 Aulton , Pharmaceutics: The Science of Dosage Form
Design, Churchill Livingstone, Edinburg, 2008.
 Lachman and Lieberman, The Theory and Practice of
Industrial Pharmacy, 3 rd ed, Lea & Febiger,
Philadelphia, 1988.
 FI ed IV, 1995.
 Voigt R, Buku Pelajaran Teknologi Farmasi, Gajah
mada univ Press, 1994.
 Lieberman and Lachman, Pharmaceutical Dosage
Forms: 2nd ed, Marcel Dekker, New York, 1989
 Etc
TERIMA KASIH