METABOLISME OBAT

Dwi Joko Y
 Most Drugs are Chemically Altered
Before Elimination

enzyme

Metabolism -
The process of restructuring molecules
Metabolisme : perubahan yang dialami senyawa kimia karena
aktivitas materi biologis (enzim).

Changes from the form in which it was administered to a more

WATER-SOLUBLE (hydrophilic) form!
 APA PERAN
METABOLISME
TERHADAP NASIB OBAT
DALAM BADAN ??
 Tabel 1. pKa berbagai obat dan metabolitnya
Obat pKa Metabolit pKa

Fenol 10.0 Fenilglukuronida 3.4

Asam Veratrat 4.4 Veratroilglukuronida 3.5

Asam Benzoat 4.2 Asam hipurat 3.7

As Salisilat 3.2 As. Salisilurat 3.6

AS. p-aminobensoat 4.5 p. Aminohipurat 4.3

p.asetamidobenzoat 4.0
 2. MERUBAH AKTIVITAS FARMAKOLOGI

►Menurunkan aktivitas (deaktivasi) :

Hidroksilasi
aromatik
Fenobarbital p.hidroksi fenobarbital
(efek sedatif hilang)
Hidroksilasi
Asiklik
Meprobamat Efek transquilizer hilang

►Menaikkan aktivitas (aktivasi)

Reduksi
Prontosil rubrum Sulfanilamid
(Pro drug) (antibakteri)
 MERUBAH AKTIVITAS FARMAKOLOGI

►Tidak merubah keaktivan farmakologis

Contoh : N-Deetilasi dari lignokain

►Perubahan jenis respon farmakologis

Iproniazid N-Dealkilasi Isoniazid
(anti depresan) (anti tuberkuler)
3. MERUBAH KETOKSIKAN OBAT

 Menurunkan ketoksikan (UMUMNYA)

contoh : Phenobarbital menjadi inaktif

 Ada juga yang menaikkan toksisitas

contoh : •Asetilasi dan hidrolisis Isoniazida
(nekrosis hati)
•Acetaminophen – NAPQI
(nekrosis hati)
 Toksisitas obat dan metabolitnya
OBAT LD50 METABOLIT LD50
(g/kgBB) (g/kgBB)
As. Benzoat 2,00 As. Hipurat 4,15

p. Amino benzoat 2,85 p. Amino hipurat 4,93

p.Asetamido benzoat 5,25
Sulfadiazin 1,60 N4-asetil sulfadiazin 0,60

Sulfamerazin 1,40 N4-asetil 0,70

sulfamerazin
Sulfametazin 0,90 N4-asetil 1,30
sulfametazin
Aminopirin 0,24 4-aminoantipirin 1,20

Hidrogen sianida 0,003 Na tiosianat 0,40

 Drug Metabolism

Extrahepatic microsomal enzymes

(oxidation, conjugation)

Hepatic microsomal enzymes

(oxidation, conjugation)

Hepatic non-microsomal enzymes

(acetylation, sulfation,GSH,
alcohol/aldehyde dehydrogenase,
hydrolysis, ox/red)
 Sistem mikrosomal hati
Reaksi oksidasi : Cytochrome P450 mediated :
►Sitokrom P-450 : enzim yg mengandung
haem memiliki gugus prostetik BM tinggi

►NADPH-Sitokrom P 450 reductase

►LIPID
{
 Tahap siklus katalitik Sitokrom P-450
• Tahap 1. Pengikatan obat pada bentuk teroksidasi
(ferri) dari sitokrom p-450.
• Tahap 2. Reduksi elektron pertama dari substrat yang
terikat ferri sitokrom p-450 terhadap bentuk
ferro dari haemoprotein.
• Tahap 3. Pengikatan oksigen molekuler pada saluran
ferro biner sitokrom P-450 substrat.
• Tahap 4. Penyusunan kembali elektron, pengenalan
elektron kedua dan penyisipan oksigen
berikutnya serta pelepasan produk.
Cytochrome P450 dependent mixed
function oxidases
DRUG METABOLITE
=DRUG+O
O2
microsome
NADPH NADP+

H+ H2O

There are several different types of mixed

function oxidase - different specificity
 OBAT Fase I Fase II
METABOLIT I METABOLIT II
INDUK

PENGELUARAN

LIPOFIL HIDROFIL (terionkan)

 OKSIDASI MIKROSOMAL
 OKSIDASI NON MIKROSOMAL
 REDUKSI MIKROSOMAL
 REDUKSI NON MIKROSOMAL
 HIDROLISIS

REAKSI
FASE I
 OKSIDASI MIKROSOMAL

1. Oksidasi rantai samping ( R ROH )

Ex: ibuprofen, pentobarbital
Ibuprofen

CO 2H CO 2H
HO
OH

Pentobarbital
O O

HN HN

O N O O N O OH
OH
H H
 2. Hidroxylasi Aromatik
R R
non-
enzym atic
or
OH
OH
R OH
OH
O DNA, Protein
O toxic
R
R OH
reactions OH
unstable
arene epoxide OH
OH
interm ediate
HYL1 R OH
epoxide OH
hydrolase

Examples: acetanilide, phenytoin, propranolol

Endogenous substrates: steroid hormones (not aromatic amino acids)
3. N-Dealkylation

CH3 H
N N

+ HCHO

O O O OH
O OH

ethylm orphine desm ethyl-ethylm orphine

N-demethylation generates formaldehyde

 4. O-Dealkylation

CH3
CH3

N
N

+ HCHO

O OH
H3CO OH
OH O
Codei n Morphi n
5. S-Dealkylation

CH3
S SH

N N N N
+ HCHO
N N N N

6-methylthiopurine 6-merkaptopurine
6. Deaminasi Oksidatif

NH 2 O
+ NH 3

amphetamine Fenilaseton
7. N- Oksidasi
N-Oxidation

R NH2 R NHOH

R N R R N+ R
R R _
O

Examples: chlorpheniramine, trimethylamine

Cl
Cl
N
N
O
N
N

Chlorfeniramin
8. S- Oksidasi (sulfoksidasi)
S-Oxidation

R R
S S O
R2 R2

Examples: chlorpromazine, cimetidine

O
O
S S

N Cl N Cl
N N

Chlorpromazin
 9. Desulfurasi
OH
OH
C2H5
C
N C O2 C2H5
C
CH(CH3)CH2CH2CH3 N C
C C NADPH
N CH(CH3)CH2CH2CH3
HS C C
HO N

Tiopenthal
Pentobarbital
 OKSIDASI NON MIKROSOMAL
● Monoamine Oxidase (MAO), Diamine Oxidase (DAO)
Tiramin p-hidroksi fenil asetaldehide
● Alcohol & Aldehyde Dehydrogenase
Alkohol dehidrogenase Aldehid dehidrogenase Asam asetat
Etanol Etanal

● Xanthine Oxidase
Xanthin Oksidase
Xanthin Asam Urat
 REDUKSI MIKROSOMAL
▲ Reduksi Nitro
 Ex :Kloramphenikol

NO2 NH2

Contoh : Kloramphenikol

NO2
NH2

HCOH
O R

HC N C
CHCl2

CH2OH
▲ Reduksi Azo
– Ex : Prontosil rubrum menjadi Sulfanilamid
-N=N- -NH2

NH2 N=N - SO2NH2 NH2 SO2NH2

NH2

Prontosil SA
 ▲ Dehalogenasi Oksidatif
– R-X R-H
– RCCl3 RCHCl2

RH
C. .
-
R1 R2 R3 C X R1 R2 R3 + Cl R1 R2 R3 CH + R

Example: carbon tetrachloride, others include. halothane, methoxyflurane

CCl 4 CHCl 3 + .
R (lipid peroxidation)
REDUKSI NON MIKROSOMAL

► Reduksi Aldehid
Ex : Kloralhidrat menjadi alkohol

► Reduksi Keton
Ex : Keton menjadi ester

► Reduksi Quinon
Ex : Menadion
 HIDROLISIS
1. HIDROLISIS ESTER

O O
R2 + R2 OH
R1 O R1 OH

Example: aspirin (others include procaine, clofibrate),

Prokain menjadi PABA

CO 2 H CO 2 H
OCOCH 3
OH
2. Hidrolisis Amida

O O
R2 + R2 NH2
R1 NH R1 OH

Example: Lidocaine; others include peptide drugs,

Prokainamid menjadi prokain
Fenasetin menjadi paraaminofenol

O
N OH
N + NH2
N
H O
3. Hidrolisis Hidrazid atau Karbamat

 Gugus fungsional yang kurang begitu umum dalam

obat-obat juga dapat dihidrolisis seperti gugus hidrazid
dalam isoniazid
Ex :Isoniazid menjadi Asam Nikotinat
O
O
C
NH NH 2 C
OH

-
+ NH 2 NH 2
N
N

Isoniasid Asam Nikotinat

REAKSI
FASE II
*Metabolisme fase II atau konjugasi meliputi golongan
enzim-enzim yang berbeda dan bereaksi pada tipe senyawa
yang berbeda, umumnya menghasilkan produk yang larut
dalam air dan dapat diekskresikan dalam empedu atau urin

*REAKSI : Glukuronidasi, glikosidasi, sulfasi, Metilasi, Konj.

Gluthation.
 Reaksi Enzim Gugus
Fungsional
Glukoronidasi UDP-Glukoroniltransferase -OH; -COOH; -NH2; -SH

Glikosidasi UDP-Glikosiltransferase -OH; -COOH; -NH2; -SH

Sulfasi Sulfotransferase -SO2NH2; -OH

Metilasi Metiltransferase -OH; -NH2

Asetiltransferase -NH2
-SO2NH2
Konjugasi asam amino -COOH

Konjugasi glutation Glutation Transferase Epoksida

Halida Organik
Konjugasi asam lemak -OH
Kondensasi Bermacam-macam
 GLUKURONIDASI
+ CO2H
CO2H ROH OO R
O OH
O or
OH HO O R 3N OH
OH O P O P O CH2 NH OH
OH O OH ON O-glucuronide
O UGT

CO2H R
UDP- -D-glucuronic acid N
+R
O R
OH
OH
OH

N+-glucuronide
Ex : O-Glukoronida (Morphin, kloramphenikol, asam salisilat)
N-Glukoronida (amitriptilin)
S-Glukoronida (antabusa)

HO 3

N O
O CH3
N
N CH3
6 N
HO

Morphine Am itriptyline Cotinine

 SULFASI
O
R OH
R O S OH
O
NH2

N N

N N
OH O
P O OH
H O H O S
O O
H H
HO OH
H2N N N H2N N N

N O N
O HO S O
NH2 O NH

Minoxidil Minoxidil-sulfate

Sulfation may produce active metabolite

 Conjugation Reactions
Acetylation
O O
Ar NH2 O Ar N R O
CH3 CH3
CoA S H
R NH2
+ O O
R OH
Acetyl transferase R N R S
CH3 CH3
R SH H

Examples: Procainamide, isoniazid, sulfanilimide, histamine

 N N
NAT2

H H
N CH 3
O N N H O N
H H O

Isoniazid N-Acetylisoniazid
N
minor

O OH
Acetaminophen Metabolism and Hepatotoxicity

Acetaminophen
O O O
|| || ||
HN-C-CH3 HN-C-CH3 HN-C-CH3

47% - 62% 25% - 36%

OH
Glucuronide Sulfate
Cytochrome P450 2E1

Active
Repletion Glutathione Reactive
Process Metabolite
O (NAPQI)
||
HN-C-CH3

Glutathione

OH
Cysteine & Mercapturic Acid Conjugates
4.8% - 8.0%
 INDUKSI & INHIBISI ENZIM

INDUKTOR : zat yang mampu meningkatkan kapasitas

metabolisme dengan menginduksi enzim
pemetabolisme

 BEBERAPA INDUKTOR ENZIM

 Fenobarbital dan turunan asam barbiturat
 Metilkolanteren dan senyawa hidrokarbon aromatik
 Beberapa antibiotik : Eritromisin, Rifampisin
 Obat antiepilepsi : fenitoin, Karbamazepin
 Antidepressan trisiklik dan benzodiazepin : amitriptilin,
domipramin, diazepam dan lorazepam
 Hormon steroid sintetik : prednisolon
 AKIBAT ADANYA INDUKTOR

 Pada umumnya proses deaktivasi obat lebih tinggi

 Mengurangi kadar obat dalam plasma
 Memperpendek waktu paro
 Meningkatkan klirens Obat
 Peningkatan ekskresi dari asam D-glukarat
 Peningkatan 6-hidroksi kortisol dalam urin dan
level bilirubin plasma
 MEKANISME INDUKSI

 Peningkatan sintesis prekursor inti 45S rRNA

 Penambahan RNA polimerase
 Peningkatan transport nukleositoplasma dari
ribonukleoprotein
 Peningkatan sintesis atau stabilitas dari pemberian
kode mRNA untuk NADPH sitokrom P-450 reduktase
atau sitokrom p450
 Induksi biosintesis fospolipid
 Peningkatan biosintesis haem dan flavin
 Pengurangan apoprotein atau peruraian haem/flavin
 PENGARUH INDUKSI

♦ Pemberian fenobarbital bersama warfarin akan

mengurangi efek antikoagulansianya
♦ Aksi sedatif fenobarbital lebih pendek pada
pemberian dosis berulang
♦ Zoxazolamin (relaxan otot ) obat ini memparalisa
tikus, dengan beberapa perlakuan :
 Tanpa induktor, durasi > 11 jam
 Diberi fenobarbital selama 4 hari, durasi 102 Menit
 Diberi benzo(a)piren, durasi menjadi 17 Menit
 INHIBITOR ENZIM
Obat-obat yang dapat menghambat enzim
pemetabolisme sehingga menghambat metabolisme
obat lain

Mekanisme :
 destruksi enzim yang sudah ada sebelumnya
 penghambatan sintesis enzim
 dengan pembentukan kompleks, sehingga membuat
tidak aktifnya enzim pemetabolisme
Contoh inhibitor enzim dari bahan alam :

piperin Inhibitor enzim

+ BA↑

Fenitoin
Fenobarbital
Rifampisin

Mengkudu + Teofilin BA↑

Contoh induktor enzim dari bahan alam

Brokoli/Brasicaceae

??
+
Salisilamid
Diklofenak
Tolbutamid
Skema asas induksi dan inhibisi metabolisme obat

Sistem enzim Aktif Keaktifan

(>>>>) ↑↑↑↑
OBAT Metabolit

INDUKTOR
Niraktif Keaktifan
(>>>>) ↓↓↓↓

INDUKTOR
atau
INHIBITOR
INHIBITOR

Aktif Keaktifan
(<<<<) ↓↓↓↓

OBAT Metabolit Niraktif Keaktifan

Sistem enzim (<<<<) ↑↑↑↑
 TERIMA KASIH
ATAS PERHATIANNYA