HUBUNGAN STEREOKIMIA DAN

AKTIFITAS BIOLOGI
Oleh:
Triyani Sumiati, M.Si., Apt

Sekolah Tinggi Teknologi dan Industri Farmasi

(STTIF) Bogor
Aktivitas obat berhubungan dengan sifat fisika
kimia obat dan merupakan fungsi dari struktur
molekul obat

Modifikasi struktur molekul obat digunakan untuk

memperoleh obat dengan aktivitas yang lebih
tinggi, toksisitas yang rendah, dan bekerja selektif

Stereokimia merupakan salah satu faktor penting

dalam aktivitas biologis obat oleh karena itu
pengetahuan tentang hubungan aspek stereokimia
dengan aktivitas farmakologis obat sangat menarik
untuk dipelajari.
Untuk berinteraksi dengan reseptor, molekul obat
harus mencapai sisi reseptor dan sesuai dengan
permukaan reseptor.

Faktor sterik yang ditentukan oleh stereokimia

molekul obat dan permukaan sisi reseptor,
memegang peran penting dalam menentukan
efisiensi interaksi obat reseptor.

 Untuk berinteraksi dengan reseptor dan

menimbulkan respons biologis, molekul obat harus
mempunyai struktur dengan derajat kespesifikan
tinggi
Stereokimia molekul
Susunan ruang relatif atom-atom atau struktur tiga
dimensi molekul yang berperan besar bagi aktivitas
farmakologinya karena antaraksi obat dengan reseptor
bersifat stereospesifik

Pengaruh faktor stereokimia molekul terhadap aktivitas

biologi dapat ditinjau dari tiga segi utama yaitu,
1. Keisomeran optik dan geometrik
2. Keisomeran konformasi
3. Keisosteran
Isomer
Sebagian besar obat yang termasuk golongan
farmakologis sama, pada umumnya mempunyai
gambaran struktur tertentu.

Gambaran struktur ini disebabkan oleh orientasi gugus-

gugus fungsional dalam ruang dan pola yang sama.
Dari gambaran sterik dikenal beberapa macam struktur
isometri, antara lain adalah isomer geometrik, isomer
konformasi, diastereoisometri dan isomer optik. Bentuk-
bentuk isomer tersebut dapat mempengaruhi aktivitas
biologis obat
Isomer

Isomer Diastereo
geometrik isometri

Isomer Isomer
konformasi optik
Isomer Optik
 Adalah isomer yang disebabkan oleh adanya senyawa
yang mempunyai atom C asimetrik.

 Sifat fisikokimia sama, hanya berbeda pada kemampuan

dalam memutar bidang cahaya terpolarisasi atau berbeda
rotasi optiknya.

 Isomer hanya dapat memutar bidang cahaya terpolarisasi

ke kiri atau ke kanan saja dgn sudut pemutaran sama
 Isomer (+) isomer putar kanan
 Isomer (-) Isomer putar kiri
Masing-masing isomer hanya dapat memutar
bidang cahaya terpolarisasi ke kiri atau ke kanan
saja dengan sudut pemutaran yang sama.

Isomer optic  kadang-kadang mempunyai

aktivitas biologis yang berbeda karena ada
perbedaan  dalam interaksi  isomer-isomer
dengan reseptor biologis.
 • Contoh Isomer dan aktivitasnya
1. (-) hiosiamin aktivitas mediatriknya 15-20 kali
lebih besar dibandingkan isomer (+)

2. D(-) adrenalin aktivitas vasokonstriksinya 12-15

kali lebih besar dibandingkan dengan isomer
(+)

3. D(-) treo kloramfenikol mempunyai efek

antibakteri, sedangkan isomer L(+) eritro
kloramfenikol tidak mempunyai aktivitas
Perbedaan aktivitas isomer optik dpt
dijelaskan melalui beberapa postulat
1. Perbedaan disebabkan isomer optik diseleksi terlebih
dahulu oleh sistem biologi sebelum mencapai reseptor.
Misalnya

 Isomer optik berinteraksi dengan senyawa aktif optik dalam

cairan tubuh misal protein plasma membentuk
diastereoisomer sehingga terjadi perbedaan penyerapan,
distribusi dan metabolisme isomer-isomer tsb
 Salah satu isomer optik cenderung dimetabolisme oleh enzim
yang bersifat stereospesifik
 Salah satu isomer diadsorpsi secara selektif pada
stereospesifiknya.
 2. Menurut Cushny, perbedaan aktivitas
krn isomer optik berinteraksi dgn reseptor
yg aktif optik menghasilkan diastereomer
dgn sifat fisika kimia berbeda, distribusi
dan interaksi beda

3. Menurut Easson dan Stedman, salah

satu isomer optik berinteraksi dgn reseptor
sedangkan isomer yg lain tdk
Interaksi isomer optik- reseptor menurut
Easson dan Stedman
Interaksi isomer-isomer epinefrin dengan
reseptor
Diastereoisomer
adalah isomer yang disebabkan oleh senyawa yang
mempunyai dua atau lebih pusat atom asimetrik,
mempunyai gugus fungsional sama dan memberikan
tipe reaksi yang sama pula.
Kedudukan gugus-gugus substitusi terletak pada ruang
yang relatif berbeda sehingga diastereoisomer
mempunyai sifat fisik, kecepatan reaksi dan sifat
biologis yang berbeda pula. 
Perbedaan sifat-sifat di atas berpengaruh terhadap
distribusi, metabolisme dan interaksi isomer dengan
reseptor.
Diasterioisomer  kemungkinan juga mempunyai
aktifitas optic.

Contoh : efedrin, mempunyai 2 atom C

asimetrik dengan 4 bentuk aktif optis, dapat
membentuk diasterioisomer (+-) eritro dan (+-)
itreo
Isomer Geometrik
Isomer geometri atau isomer cis trans adalah
isomer yang disebabkan adanya atom-atom atau
gugus-gugus yang terikat secara langsung pada
suatu ikatan rangkap atau dalam suatu sistem
alisiklik.

Ikatan rangkap dan sistem alisiklik membatasi

gerakan atom dalam mencapai kedudukan yang
stabil sehingga terbantuk isomer cis-trans
Isomer cistrans cenderung menahan gugus-gugus
dalam molekul pada ruang yang relatif berbeda
dan perbedaan letak gugus-gugus tersebut dapat
menimbulkan perbedaan kimia fisika.

Akibatnya, distribusi isomer dalam media

biologis juga berbeda, dan berbeda pula
kemampuan isomer untuk interaksi dengan
reseptor biologis.
Isomer Geometrik
Molekul yang memiliki isomer cis-trans biasanya
adalah molekul yang memiliki ikatan rangkap.

Molekul yang memiliki ikatan rangkap ini tidak

dapat diputar layaknya molekul dengan ikatan
tunggal.

Isomer cis dan trans memiliki sifat fisik yang

berbeda, yakni titik didih, titik leleh, atau kelarutan
Isomer cis atau disebut Z (zusammen, German,
“bersama”) merupakan isomer dengan gugus
yang prioritasnya lebih tinggi berorientasi
searah.
Contohnya:
Gugus CH3 dan CH3prioritasnya lebih tinggi
daripada atom hidrogen berada dalam satu sisi.
Hal ini menyebabkan terjadinya desakan
(crowded), sehingga terjadi tolakan yang tidak
terminimumkan antar gugus fungsi tersebut.
Akibatnya molekul tersebut kurang stabil
(Melinda, 2011).
Isomer trans atau disebut dengan E (entgegen,
German, “berseberangan”) adalah isomer
dengan gugus/atom yang memiliki prioritas
lebih tinggi berada dalam sisi yang
berseberangan.
Contohnya untuk molekul trans-2-butena
Gugus CH3 dan CH3 berada pada orientasi yang
berlawanan.

Hal ini mengakibatkan tolakan antar kedua

gugus ini minimum dan tidak terjadi desakan
(crowded). Akibatnya isomer trans stabil
(Melinda, 2011).
Untuk kestabilan kedua molekul ini, molekul
dengan isomer trans lebih stabil dibandingkan
dengan molekul dengan isomer cis.
Karena pada isomer trans tolakan antar
gugus/atomnya minimum dan tidak terjadi
desakan antar gugus fungsi/atom.
Isomer trans lebih stabil daripada isomer cis,
sehingga energi pada isomer trans lebih rendah
daripada isomer cis. Isomer trans dapat berubah
menjadi isomer cis jika diberi energi berupa
panas atau foton (Anonim, 2013)
L merupakan atom dengan nomor atom lebih
tinggi (prioritas utama). Sedangkan S
merupakan atom dengan nomor atom lebih
rendah (prioritas rendah).
Hormon Estrogen
Keisomeran Konformasi
Isomer yang terjadi karena adanya perbedaan
pengaturan ruang dari atom-atom atau gugus-
gugus dalam struktur molekul obat

Isomer konfirmasi lebih stabil pada struktur

senyawa non aromatik.
Histamin
Mempunyai tiga bentuk isomer konformasi yaitu
bentuk konformasi memanjang dan konformasi
tertutup
Konformasi Histamin
Antagonis Histamin
Pada struktur triprolidin, senyawa antagonis H1,
jarak antara kedua atom N=4,88 ± 0,2 angstrom
dan diduga berfungsi sebagai antagonis spesifik
terhadap histamin bentuk konfirmasi A.
senyawa antagonis H2, seperti simetidin diduga
merupakan antagonis dari histamin bentuk
konfirmasi B.
Isosterisme
Istilah isosterisme telah digunakan secara luas
untuk menggambarkan seleksi dari bagian
sruktur yang karena karakterisasi sterik,
elektronik dan sifat kelarutannya, elektronik dan
sifat kelarutannya, memungkinkan untuk saling
dipergantikan pada modifikasi struktur molekul
obat.
Keisosteran
 Langmuir (1919), isoster adlh senyawa, atom, radikal,
molekul yang mempunyai jumlah pengaturan elektron sama
bersifat isoelektrik dan mempunyai sifat fisika yg mirip

 Contoh:  molekul N2 dan CO masing-masing

mempunyai total elektron = 14, sama-sama tidak
bermuatan ditunjukkan sifat fisik yang relatif sama,
seperti kekentalan, kerapatan, indeks refraksi, tetapan
dielektrik dan kelarutan. Hal ini berlaku pula untuk
molekul-molekul N2O dan CO2, N3dan NCO- serta
CH2N2 dan CH2 = Co.
Grimm ( 1925), hk pergantian Hidrida ,
penambahan atom H, suatu elektron sunyi pada
atom atau molekul yang kekurangan elektron
pada orbital terluarnya dapat menghasikan
pasangan isosterik

Contoh : gugus –CH = dan atom –N =, masing-

masing mempunyai total elektron  = 7 dan
bersifat sebagai pseudo atom. Penambahan
atom H akan menghasilkan pasangan isosterik –
CH2- dan -NH- .
Konsep Grimm untuk pergantian Hidrida
 Erlenmeyer (1948) isosteris adl, atom, ion atau
molekul yg jumlah , btk, ukuran, dan polaritas
elektron pada lapisan terluar sama.

Contoh ion karboksilat dan ion sulfonamida,

keton dan sulfon, klorida dan trifluorometri
Manfaat prinsip isosterisme
 Mengubah struktur senyawa sesuai dgn yg
dikehendaki
Mengembangkan analog dgn efek biologis yg
lebih selektif
Mengubah struktur senyawa sehingga bersifat
antagonis
Penggantian gugus S
Antidiabetes turunan Sulfonamida
Tolbutamid dan klorpropamid mempunyai
waktu paro biologis (t1/2) lebih panjang dan
toksisitas yang lebih rendah dibanding
karbutamid karena gugus tolbutamid
merupakan gugus yang relatif labil dibanding
gugus Cl, dan pada in vivo mudah teroksidasi
menjadi asam karboksilat (t1/2 = 5,7 jam).

Gugus Cl pada klorpropamid lebih tahan

terhadap proses oksidasi sehingga masa kerja
obat lebih panjang (t1/2 lebih besar dari 33 jam).