HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN

KIMIA , DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Oleh :
Hafiz Ramadhan, S. Farm., M.Sc., Apt.

STIKES BORNEO LESTARI BANJARBARU

HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
AKTIVITAS OBAT BERSTRUKTUR SPESIFIK
DIPENGARUHI 3 FAKTOR :

• STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT

• JARAK ANTAR ATOM / GUGUS

• DISTRIBUSI ELEKTRONIK &

KONFIGURASI MOLEKUL
 PERBEDAAN AKTIVITAS FARMAKOLOGI
STEREOISOMER DISEBABKAN
• PERBEDAAN DISTRIBUSI ISOMER DALAM
TUBUH

• PERBEDAAN SIFAT INTERAKSI OBAT –

RESEPTOR

• PERBEDAAN ADSORBSI ISOMER PADA

PERMUKAAN RESEPTOR YANG SESUAI
 ISOSTERISME

MODIFIKASI STRUKTUR

UNTUK SALING
DIPERGANTIKAN

AKTIVITAS YANG LEBIH TINGGI

 ISOSTERISME – LANGMUIR
• PERSAMAAN FISIK DARI MOLEKUL YANG
BUKAN ISOMER
• SENYAWA, KELOMPOK ATOM, RADIKAL,
MOLEKUL
• JUMLAH & PENGATURAN elektron sama
• ISOELEKTRIK
• KIM-FIS sama
• Contoh : N2 & CO
 ISOSTERISME – GRIMM
• PENAMBAHAN H PADA ATOM/ MOLEKUL
YG KEKURANGAN elektron PADA
ORBITAL TERLUAR  ISOSTERIK
• -CH= & -N=  -CH2- & -NH-
 ISOSTERISME – ERLENMEYER
• ATOM, ION, MOLEKUL yang JUMLAH,
BENTUK, UKURAN, POLARITAS
ELEKTRON PADA LAPISAN TERLUAR
sama
• Cl , Br, SH
• ClH, BrH, SH2
 ISOSTERIK
• KELOMPOK ATOM-ATOM DALAM
MOLEKUL dengan sifat KIM-FIS MIRIP
• UKURAN, KEELEKTRONEGATIFAN,
STEREOKIMIA SAMA
 ISOSTERISME – CONTOH
• -COO- , -SO2NR-
• -CO-, -SO2-
• -Cl, -CF3
 KEGUNAAN
• MODIFIKASI STRUKTUR  AKTIVITAS
BIOLOGIS YANG DIINGINKAN
• ANALOG DENGAN EFEK YANG LEBIH
SELEKTIF
• ANTIMETABOLIT (SENYAWA
ANTAGONIS)
 BIOISOSTERISME – FRIEDMAN
• PENGGANTIAN GUGUS FUNGSI 
PERUBAHAN AKTIVITAS BIOLOGIS
YG LEBIH BAIK
 BIOISOSTERISME - BURGER
1. BIOISOSTERISME KLASIK
• ATOM / GUGUS MONOVALEN
• R-X-Hn  X = C, N, O, S
• R-X  X = F, Cl, Br, I (Halogen)
• ATOM / GUGUS DIVALEN
• R-X-R’  X = O, S, CH2, NH
• ATOM / GUGUS TRIVALEN
• R-N=R’, R-CH=R’, R-P-R’, R-
As=R’, R-Sb=R’
• ATOM / GUGUS
TETRAVALEN
• R=N+=R’, R=C=R’,
2. BIOISOSTERISME NON KLASIK
• SUBSTITUSI GUGUS  PENGATURAN
ELEKTRONIK & STERIK SERUPA INDUK
• Atom H dg Atom F, -CO- dg -SO- / -SO2- ,
-S- dg -O- , -OH dg -NH2

• SUBSTITUSI GUGUS YG PENGATURAN

ELEKTRONIK & STERIK TIDAK sama
 AKTIVITAS sama
• Gugus -SO2NH-R dg -OH pada
KATEKOLAMIN
• SIKLIK  NON SIKLIK
 DESEPTOR  GUGUS PENGGANTI
DARI NORMAL METABOLIT
• GUGUS PENGGANTI  ANTAGONIS
KOMPETITIF
• KLORPROXITEN  AMITRIPTILIN
• PENEKAN SSP  PERANGSANG
SSP
S

CH CH2CH2N(CH3)2 CH CH2CH2N(CH3)2
Gugus-gugus deseptor dan metabolit
kompetitif
Hubungan ISOMER – AKTIVITAS BIOLOGIS
• ISOMER GEOMETRIK
• ISOMER KONFORMASI
• DIASTEREOISOMER
• ISOMER OPTIK
ISOMER GEOMETRIK
CIS TRANS
Isomer Cis lebih dapat berinteraksi dg protein dalam
retina dibandingkan Isomer Trans.
Ikatan pi karbon-karbon terputuskan oleh cahaya,
sehingga konversi dari isomer cis ke isomer trans
dapat terjadi.
Isomer trans terpisah dari protein, mengirimkan
sinyal elektrik ke otak => gambar visual.
11.3
Aktivitas estrogenik isomer trans 14x lebih
besar dari isomer cis

OH H3 C
H 3C CH2 CH3
CH2
CH2

<<<
H2C
CH3 HO
H
O
trans - Dietilstilbestrol
OH
cis -
Dietilstilbestrol
 ISOMER KONFORMASI
• SENYAWA SIKLIK NON AROMATIK
• Sikloheksana konformsi kursi dibanding perahu dan
melipat
• Substituen di tahan pada kedudukan equatorial dibanding
aksial karena aksial lebih mudah terpengaruh efek sterik.

e
 CONTOH ISOMER KONFORMASI
• TRIMEPERIDIN  EQUATORIAL & AKSIAL
ANALGESIK sama

H H
CH3
H O H
N+ CH3
H H H
H O
C2H5
C H 3C
H CH3
CH3 CH3
O H
C O H N+
C2H H H H
5
 AROMATIK  PLANARITAS  RIGIDITAS 
IKATAN RESEPTOR  AKTIVITAS
BIOLOGIS
• AMFETAMIN DENGAN CINCIN AROMATIK  PLANAR
 IK. VAN DER WAALS KUAT DENGAN RESEPTOR
PLANAR DIBANDING BENTUK JENUHNYA
• TURUNAN FLUOREN  PEMBLOK ADRENERGIK
• X = METIL & METOKSI  PLANAR  >>>
• X = ETIL, ISOPROPIL, TERSIER BUTIL  TDK
PLANAR  <<<
X

H2 H2 H2 H2
Cl C C N C C
Cl
 DIASTEREOMER
• ISOMER DENGAN 2 / LEBIH PUSAT
ATOM ASIMETRIK
• GUGUS FUNGSI SAMA
• TIPE REAKSI SAMA
• TETAPI GUGUSNYA TERSUBSTITUSI
PADA RUANG BERBEDA
• SIFAT FISIK & BIOLOGIS, KECEPATAN
REAKSI BERBEDA
• MEMPENGARUHI DISTRIBUSI,
METABOLISME &INTERAKSI RESEPTOR
DIASTEREOMER
 ISOMER OPTIK 
• BECKETT
ISOMER YG DISEBABKAN OLEH SENYAWA
YANG MEMPUNYAI ATOM C ASIMETRIK
• SIFAT KIMIA FISIKA SAMA
• KEMAMPUAN MEMUTAR BIDANG CAHAYA
TERPOLARISASI BERBEDA

RESEPTOR
 MEKANISME KERJA ISOMER
• PERBEDAAN DISTRIBUSI ISOMER DALAM
TUBUH DISEBABKAN :
• INTERAKSI ISOMER OPTIK – CAIRAN TUBUH
 DIASTEREOMER  PERBEDAAN ADME
• DIMETABOLISME ENZIM STEREOSPESIFIK
• DIADSORBSI SECARA SELEKTIF PADA SISI
AKTIF YANG BERSIFAT STEREOSPESIFIK
HUBUNGAN STRUKTUR, IKATAN KIMIA , DAN
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
• RESPONS BIOLOGIS adalah AKIBAT DR INTERAKSI MOL
OBAT dgn GUGUS FUNGSIONAL MOL
RESEPTOR.
• IKATAN KIMIA :
– 1. IKATAN KOVALEN
– 2. IKATAN ION-ION YG SALING MEMPERKUAT ( reinforce ions)
– 3. IKATAN ION (elektrostatik)
– 4. IKATAN HIDROGEN
– 5. IKATAN IKATAN ION-DIPOL
– 6. IKATAN DIPOL-DIPOL
– 7. IKATAN VAN DER WAALS
– 8. IKATAN HIDROFOB
– 9. IKATAN TRANSFER MUATAN
TIPE-TIPE IKATAN KIMIA PADA INTERAKSI OBAT-RESEPTOR
 IKATAN KOVALEN
• IKATAN YANG TERBENTUK AKIBAT
PENGGUNAAN PASANGAN ELEKTRON
SECARA BERSAMA-SAMA
• ENERGI IKATAN TERBESAR  KUAT /
IREVERSIBLE DAPAT PUTUS JIKA ADA
KATALIS
• Untuk tujuan tertentu misal untuk
MEMBUNUH bakteri atau parasit atau obat
kanker  ikatan berlangsung lama dan
IREVERSIBEL diperlukan ikatan yg lebih
KUAT
 TURUNAN NITROGEN MUSTAR
• MENGHAMBAT BIOSINTESIS SEL
• ANTIKANKER
• MEKLORETAMIN
• SIKLOFOSFAMID
• KLORAMBUSIL
• TIOTEPA
MEKANISME REAKSI ALKILASI MEKLOROTAMIN DENGA N PROTEIN SEL
KANKER

CH2CH2Cl CH2CH2Cl CH2CH2Cl

-
H3C N Cl
H3C N+ CH2 H3C
CH2CH2Cl N C CH2CH2+
H2 R-H
+
H2
H2CH2C C CH2CH2Cl
N CH3 H2C N + CH3 H3C N
RH2CH2C RH2CH2C Cl-
CH2CH2R
R'-H
R-H & R’-H = KARBOKSILAT, FOSFAT, SULFHIDRIL
CH2CH2R
pd struktur As.AMINO, As.NUKLEAT dan
H3C PROTEIN, yg sangat dibutuhkan utk
N proses BIOSINTESIS SEL  akibat
CH2CH2R' proses pembentukan sel TERGANGGU 
pertumbuhan sel kanker DIHAMBAT
 ANTIBIOTIK TURUNAN -LAKTAM
• Turunan PENISILIN dan SEFALOSPORIN 
cincin β-laktam  senyawa pengASILASI
kuat dan spesifitas tinggi (thd gugus AMINO
SERIN dr Enzim TRANSPEPTIDASE, yg
mengkatalisis tahap akhir sintesis DINDING
SEL bakteri)  kekuatan dinding sel
bakteri jadi LEMAH dan mudah LISIS 
bakteri MATI
C C C C
+ H2N-PROTEIN
O C N O C HN

NH

PROTEIN
 SENYAWA ORGANOFOSFAT
• INSEKTISIDA yg BERINTERAKSI dgn
GUGUS SERIN dari Enzim
ASETILKOLINESTERASE  PENUMPUKAN
ASETILKOLIN
• Contoh : DFP dan Malation
 Senyawa As-ORGANIK dan Hg-ORGANIK
• Bekerja pada gugus SH dr enzim atau sisi Reseptor 
ik. KOVALEN  ireversibel  enzim bekerja tak normal
1. Turunan As-organik yg digunakan sbg
ANTIBAKTERI, misal : SALVARSAN, KARBARSON.

2. Turunan Hg-organik sbg DIURETIK, misal : MERKAPTOMERIN,

KLORMERODRIN
 ASAM ETAKRINAT
• Suatu DIURETIK dgn strukturnya yg mengandung gugus
α,
β –KETO TIDAK JENUH.
• Membentuk ikatan Kovalen dg gugus SH dr enzim yg
bertanggung jawab thd produksi energi utk penyerapan
kembali ion Na+ ditubulus renalis. Ion Na+ yg tidak diserap
kembali, dikeluarkan dg diikuti sejumlah air shg terjadi
efek diuresis.
 IKATAN ION
• IKATAN yg DIHASILKAN OLEH DAYA TARIK
MENARIK ELEKTROSTATIK ANTARA ION –
ION yg MUATANnya BERLAWANAN
• Komponen Reseptor yg dapat terionisasi :
• ANION RESEPTOR
• KARBOKSILAT  AS ASPARTAT &
GLUTAMAT
• SULFHIDRIL  SISTEIN &
METIONIN
• FOSFORIL  ASA NUKLEAT
• KATION RESEPTOR
• AMINO  LISIN, GLUTAMIN,
ASPARAGIN, ARGININ, GLISIN &
HISTIDIN
OBAT DENGAN GUGUS POTENSIAL
• KATION POTENSIAL
• R3NH+
• R4N+
• R2C=NH2+
• ANION POTENSIAL
• RCOO-
• RSO3-
• RCOS-
INTERAKSI ANTAR GUGUS TERGANTUNG
PADA SUSUNAN MAKROMOLEKUL RESEPTOR
 TURUNAN AKRIDIN - ANTIBAKTERI
• Pada pH 7.3 & SUHU 37oC akan terionisasi
±60%  KATION
• ANION, MOLEKUL, ZWITTER ION  TIDAK
EFEKTIF
• TOTAL LUAS PERMUKAAN PLANAR >>
38Å2  ANTIBAKTERI  U/ MENUNJANG
IKATAN ANTAR ION
PENAMBAHAN AMIN PADA TURUNAN AKRIDIN - ANTIBAKTERI
 IKATAN ION - DIPOL & DIPOL – DIPOL
• IKATAN yg TERJADI AKIBAT PERBEDAAN
KEELEKTRONEGATIFAN ATOM C, O, N 
DISTRIBUSI ELEKTRON TIDAK SIMETRIS
 DIPOL
• SENYAWA DIPOLAR
O O O
H H2 H2
R C R' R C O R C N R' C O C R' CN
R R
KARBONIL R' AMIDA NITRI
ESTER ETER L
 TURUNAN METADON = ANALGESIK
• SIKLIK  INTERAKSI dgn RESEPTOR
ANALGESIK
• CO DIGANTI CH2  ANALGESIK
HILANG

O
C CH2CH3
C
H2C HC N(CH )
3 2

CH3
 IKATAN HIDROGEN
• IKATAN yg TEJADI ANTARA H (ẟ +)
DENGAN O,N,F yg PUNYA PEB (ẟ
-)
• Ikatan Hidrogen ada 2 macam:
1. Ikatan Hidrogen intramolekul: ikt H yg
terjadi dlm 1 molekul.
2. Ikatan H intermolekul: ikt H yg terjadi
antar molekul-molekul.
• Kekuatan ikt H intermolekul lebih lemah
dibanding yg intramolekul
• Ikatan Hidrogen  perubahan kim-fis
TURUNAN PIRAZOLON
 TURUNAN ASAM HIDROKSI BENZOAT

• ORTO HIDROKSI BENZOAT

• KELARUTAN AIR <<<  MENEMBUS SSP 
ANALGESIK
• OH karboksil bebas  Antijamur & Antibakteri
• PARA HIDROKSI BENZOAT
• POLIMER  KELARUTAN AIR >>>  tidak
menembus SSP  tidak ada efek analgesik
begitupula efek Antijamur & Antibakteri
 TURUNAN ESTER ASAM HIDROKSI BENZOAT
H
O

O
C
OCH3
ESTER ORTO
H HIDROKSI BENZOAT
O O
(METIL SALISILAT) -
O C H
ANALGESIK O C
OCH3
OCH3
ESTER PARA HIDROKSI BENZOAT (NIPAGIN) - ANTIBAKTERI
Turunan benzotiadiazin dan sulfamil benzoat
 ANTIKANKER
• Ik. Hidrogen berperan penting dalam keutuhan DNA & RNA 
mengandung pasangan basa Purin dan Pirimidin yg
dihubungkan dg ikt Hidrogen. Purin: A dan G, Pirimidin : T, U,
C
• As.nukleat (DNA dan RNA) rantai panjang adl kombinasi
basa, gula dan fosfat (nukleotida) melalui jembatan fosfat dan
ikt H.
• Pada penyakit kanker bila basa-basa pd sel kanker diganti dg
basa analog atau seny dg struktur mirip  sintesis protein
terganggu  reproduksi sel dihambat  pertumbuhan sel
kanker dpt dihentikan.
 ANTIKANKER - ANTIMETABOLIT
Basa analog atau senyawa dg struktur mirip
tersebut adalah ANTIMETABOLIT. Contoh:
1.Antimetabolit basa purin: 6-merkaptopurin,
tioguanin, azatioprin.
2. Antimetabolit basa pirimidin: 5-fluoro
urasil.
3.Antimetabolit asam folat : ametopterin dan
metotreksat.
4. Antimetabolit asam glutamat: Azaserin.
 IKATAN VAN DER WAAL’S
• Ikatan van der Waals merupakan kekuatan
terik menarik antar molekul atau atom yg
tidak bermuatan dan letaknya berdekatan
atau jaraknya ± 4-6Å.
• IKATAN yg TERJADI PADA SENYAWA dgn
BM TINGGI  hasil penjumlahan ikatan
menjadi bermakna
• Contoh : IKATAN CINCIN BENZEN dgn
BIDANG DATAR RESEPTOR
 ISTATIN 
TIOSEMIKARBAZON O
H
5 N N C NH2

6
N O
H
AKTIVITAS RELATIF
SUBSTITUEN RADIUS (A)
POSISI 5 POSISI 6
- 1.2 100 100
F 1.35 35.5 43.1
Cl 1.80 4.2 11.7
Br 1.95 3.1 10.5
CH3 2.0 0 0.3
I 2.5 0 3.9
 IKATAN HIDROFOB
• Salah satu kekuatan penting pd proses
PENGGABUNGAN daerah NON POLAR mol obat
dengan daerah NON POLAR reseptor biologis.
• Daerah NON POLAR mol obat yg tidak larut dlm air
dan mol –mol air disekelilingnya  Bergabung
melalui ikatan HIDROGEN membentuk struktur
QUASI-CRYSTALINNE (ICEBERG).
• NON POLAR OBAT + NON POLAR RESEPTOR 
IKATAN HIDROFOB  IKATAN Hidrogen
TERGANGGU  icebergs PECAH  ENTROPI
NAIK  TIDAK ADA KONTAK DG AIR
ILUSTRASI PEMBENTUKAN IKATAN HIDROFOB
 TRANSFER MUATAN
• Kompleks yg terbentuk antara 2 molekul melalui
ikatan Hidrogen merupakan kasus KHUSUS dr
fenomena umum Kompleks Donor-Aseptor, yg
diSTABILkan melalui daya tarik menarik
elektrostatik antara molekul DONOR elektron
dan molekul ASEPTOR elektron.
Baker: Kompleks TRANSFER MUATAN ada 2 yaitu
1. Seny DONOR e;
a. Senyawa yg kaya π-e, ex: alkena, alkuna, dan senyawa
aromatik yg tersubstitusi dg gugus elektron donor.
b. Senyawa yg mempunyai PEB, spt R-O-H, R-O-R, R-S-R,
R-I, R3N dan R-S-S-R, yg juga dpt berfungsi sbg
aseptor Proton dlm ikt Hidrogen.
2. Sebagai ASEPTOR ELEKTRON.
a. Senyawa yg kekurangan π-e, ex: 1,3,5-trinitrobenzen,
tetrasianoetilen, tetraklorobenzokuinonpunya
EWG sangat kuat.
b. Mol yg mengandung atom H yg bersifat asam lemah,
spt; Br3C-H, R-O-H, Ar-O-H, R-S-H, dan imidazol-H, yg
juga dpt berfungsi sbg donor proton dlm ik.
hidrogen.
 Makromolekul-RESEPTOR
• DONOR e  ASPARTAT, GLUTAMAT,
SISTIN, METIONIN, TIROSIN.
• ASEPTOR e  SISTEIN, ARGININ,
LISIN
• DONOR & ASEPTOR e  HISTIDIN,
ASPARAGIN, GLUTAMIN, SERIN, TREONIN,
HIDROKSIPROLIN, TRIPTOFAN, TIROSIN
 OBAT – DONOR e
• ANIONIK : RCOO-, RCOS-, RSO3-, RSO2-,
RCSS-, RPO(O-)2 DAN RAsO(O-)2.
• BASA LEMAH : R3N, R3NO
• SULFUR NETRAL : R2S, RSSR,
ROSO2R.
• NITROGEN NETRAL : RONO, RONO2,
R3CONO2, R3CNO, R-N=N-R
• FOSFOR NETRAL : R3P, (RO)3P,
RP(OR)2
• OKSIGEN NETRAL : R2O, R2C(OR)2.
• HALOGEN : R-F, R-Cl, R-Br, R-I
 OBAT – ASEPTOR e
• Asam-asam lemah: RSH, RNHCSNR2,
RCSNHR, R2C=NOH, RNHC=H
• Beberapa senyawa fosfor netral: R3PO
dan R2PO(NH2)
• Senyawa yg mengandung gugus
KATIONIK: R3NH+, R4N+, RNHNH3+,
RC=NH2+(NH2), RNHC=NH2+(NH2),
RC=NH2+(OR’), RC=NH2+(SR), ArN+=N,
H3S+.
 OBAT – ASEPTOR & DONOR e
Mol obat yg dapat bekerja sbg donor sekaligus aseptor
elektron:
1. Senyawa yg mengandung gugus anionik: RPO(O)2
2. Basa lemah tertentu: RNH2 dan RCONHNH2.
3.Beberapa asam lemah: ArOH, RCONHOH, P2CHNO,
RNHNO2.
4.Senyawa nitrogen netral: RCONHR, RCONR2, ROCONH2,
dan RCON3.
5. Senyawa fosfor netral: (RO)3P O, RPO(OH) 2,
(RO)2PO(NH2), dan (RO) 2P  O(NR2).
6. Senyawa Oksigen netral: ROH, RCOOR, (RO2CO,
RCH=O
dan R2C=O.
7. Senyawa lain, misal: Senyawa aromatik dan R2C=CR2.
 Contoh Interaksi Transfer Muatan

O a = transfer muatan antara 2 gugus spesifik

H
b = transfer muatan antara 2 awan e
(a) (b)
molekul
H
N
H
 ANTIMALARIA
• AKRIDIN & AMINOKUINOLIN
• INTERKALASI DIANTARA PASANGAN
BASA DNA
• HAMBATAN SINTESA DNA & RNA
• Terjadi interaksi CINCIN AROMATIK
OBAT
– BASA DNA
 ASETILKOLIN
Pada interaksi Obat-Reseptor, senyawa dg derajat spesifitas
tinggi dapat memadukan beberapa ikatan lemah spt : Ik.
Hidrogen, Ik. Ion, Ik. Ion-Dipol, Ik. Dipol-Dipol, Ik. van der
Waals  Ik. secara TOTAL menghasilkan ik. yg cukup kuat
dan relatif stabil. CH3
H2 H2
H3C C O C C N+ CH3
a O a
b CH 3

O b c a
H2 C a a

seri B:H+ O-
+
n
Tempat esteratik Tempat anionik
Cincin imidazol B dari histidin
RESEPTOR ASETILKOLIN
 TUGAS
Cari jurnal terkait tugas serta mekanisme
aksi dan ikatan yang terlibat dalam
menimbulkan aktivitas biologis

• Senyawa alam dengan gugus fenol

(Eugenol)
• Senyawa kurkumin
• Senyawa flavonoid
• Senyawa disulfida (allicin)