METODE OPTIMALISASI

SENYAWA PENUNTUN
Oleh:

Siswandono

Bagian Kimia Farmasi FF Unair

Langkah-langkah pengembangan obat:
1. Mencari senyawa penuntun (lead compound).
2. Manipulasi (modifikasi) molekul/struktur 
optimalisasi senyawa penuntun.
3. Merumuskan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas
biologis (HKSA) dari turunan senyawa yang
jumlahnya terbatas.
4. Mengevaluasi dan merancang senyawa analog
untuk mengembangkan dan menyempurnakan
hubungan tersebut.
 Mencari Senyawa Penuntun
Senyawa penuntun: senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas
biologis, seperti aksi terapetik, aksi toksik, regulasi fisiologik,
hormon, dan feromon, sudah diketahui struktur molekul (tiga
dimensi) dan mekanisme aksinya, serta masih mempunyai
kekurangan dalam hal-hal tertentu yang perlu diperbaiki dengan
cara modifikasi struktur.
Kekurangan tersebut antara lain: aktivitas yang masih rendah,
menimbulkan toksisitas atau efek samping yang tidak diinginkan,
kerjanya kurang selektif, masa kerja yang relatif pendek, kurang
stabil, dan kurang nyaman dalam pemakaian.

Digunakan sebagai pangkal tolak pengembangan obat.

Beberapa pendekatan dalam mencari
dan menemukan senyawa penuntun:
1.Penapisan acak senyawa produk alam,
2.Penemuan secara kebetulan,
3.Hasil uji metabolit obat,
4.Studi biomolekuler dan endokrinologi,
5.Studi perbandingan biokimia,
6.Analisis aktivitas senyawa multipoten,
7.Efek samping obat,
8.Hasil antara proses sintesis obat,
9.Penapisan hasil sintesis kimia.
 METODE OPTIMALISASI
SENYAWA PENUNTUN
Memilih gugus-gugus untuk pengembangan
senyawa penuntun berdasarkan sifat-sifat
kimia fisika  mendapatkan turunan senyawa
dengan aktivitas optimal.

1. Model pendekatan Topliss,

2. Metode pencarian Fibonacci,
3. Metode optimisasi rangkaian simpleks,
4. Metode analisis klaster,
5. Metode kimia kombinatorial.
 1. MODEL PENDEKATAN TOPLISS

• Memasukkan gugus‑gugus dengan sifat lipofilik, elektronik

dan sterik tertentu, pada posisi tertentu struktur senyawa
penuntun, dengan ramalan menghasilkan senyawa yang
memberikan aktivitas lebih tinggi, sama atau lebih rendah
dibanding aktivitas senyawa penuntun, dan dicari jalur
sintesis yang paling menguntungkan.
• Modifikasi struktur dilakukan pada:
A. Cincin aromatik
B. Rantai alifatik
• Dengan model ini hanya diperlukan sintesis 12-24 turunan
dari satu senyawa penuntun, untuk mendapatkan senyawa
dengan aktivitas optimal.
A. Modifikasi struktur pada cincin aromatik

Dasar  struktur penuntun yang telah diketemukan

pada umumnya mengandung cincin benzena, dan
sekitar 40% molekul organik dan 50-60% dari semua
paten termasuk kategori ini.

Pada modifikasi struktur yang diperhatikan adalah:

1. Sifat lipofilik, (+)  atau (‑) , dan elektronik, (+) atau
(‑) , dari substituen/gugus yang dimasukkan dalam
cincin aromatik senyawa penuntun
2. Pengaruh gugus terhadap aktivitas biologis.
 H

MODEL K S L
4-Cl 4-Cl 4-Cl
TOPLISS
K S L K S L K S L

Aromatik 4-OCH 3 4-OCH 3 4-OCH 3 4-CH 3 4-CH 3 4-CH 3 3,4-Cl 2 3,4-Cl 2 3,4-Cl 2

4-C(CH 3) 3 3-CF 3,4-Cl

3-Cl 4-CF 3
L : lebih aktif; [ 3,4-(CH 3) 2 ]
[ Br, I ] [ 3,4-(CF3)2 ]

S : sama aktif; K S L

K : kurang aktif 4-N(CH 3) 2 4-N(CH 3) 2 4-N(CH 3) 2 4-OC(CH 3) 3; 2,4-Cl 2

4-OCH 2-C6H5;
[ ] : alternatif 4-OC6H5
3-CH 3,4-N(CH 3) 2
4-NO 2 3-CF 3,4-NO 2
4-NH 2; 4-OH;
3-CH 3,4-OCH 3;
K S L
4-OCH(CH 3) 2
Lipofilik & Elekt. 3-Cl 3-Cl 3-Cl

Cl :  (+),  (+)
3-N(CH 3) 2 3-CF 3
CH3 :  (+),  (-) [ NH 2 ,CH 3 ] 3-CH 3 [Br, I]

OCH3 :  (-),  (-) 3,5-Cl 2

2-Cl; 2-CH 3; 2-OCH 3 [ 3,5-(CF3) 2 ]

4 : S, K  4-NO 2 3-NO 2
halangan ruang [ 4-CN; 4-COCH 3; 4-SO 2CH 3;
4-CONH 2; 4-SO 2NH 2 ]
posisi 3.
4-F
 B. Modifikasi struktur pada sistem alifatik
CH 3

L : lebih aktif; K S L
S : sama aktif; i-C 3H7 i-C 3H7 i-C 3H7
K : kurang aktif
[ ] : alternatif
H; CH 2OCH 3; CH 2SO2CH 3 K S L K S L
C2H5 C2H5 C2H5 siklo-C 5H9 siklo-C 5H9 siklo-C 5H9
Lipofilik, elekt. &
sterik
i-C3H7 :  (+), s (+) siklo-C 6H11
siklo-C 4H7
s-C5H9 :  (++), s (+) CHCl 2; CF 3; CH 2CF 3; CH 2SCH 3
(CH 2-siklo-C 3H5)
CH 2-C6H5
C2H5 :  (<), s (<)

C6H5; CH 2-C6H5 t-C4H9

CH 2CH 2-C6H5
 2. METODE PENCARIAN FIBONACCI

Metode relatif sederhana, non komputer, digunakan

untuk modifikasi molekul pada rantai samping senyawa
penuntun dengan gugus alkil (modifikasi lipofilitas)
dalam usaha mendapatkan senyawa dengan aktivitas
biologis optimum.
Modifikasi melibatkan seri homolog C-alkil, O-alkil atau
N-alkil.
Skema Fibonacci berdasarkan urutan 1, 2, 3, 5, 8, 13, 21,
34 dst-nya, di mana urutan setelah kedua adalah jumlah
dari dua angka terakhir.
 Sistematika metode pencarian Fibonacci

C7 C8 C9 C10 C11 C12 C13 C14 C15 C16 C17 C18 C19 C20

          +   ++ +++ ++++ ++      
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
          +     +++            
         0’ 1’ 2’ 3’ 4’ 5’ 6’ 7’ 8’
                       
+++ ++
 
          5” 4” 3” 2” 1” 0”     
              ++     ++++        

Senyawa dengan aktivitas biologis optimum (C16) didapat dengan mensintesis

hanya 5 senyawa (C12, C14, C15, C16 dan C17) dari rancangan 13 senyawa.
3. METODE RANGKAIAN OPTIMISASI SIMPLEKS

Meletakkan gugus‑gugus dengan sifat lipofilik dan elektronik

tertentu pada sistem koordinat, membuat rangkaian segitiga
simpleks  sampai dicapai aktivitas turunan yang optimal.

Langkah-langkah pada metode optimisasi simpleks:

1. Suatu kelompok senyawa hipotetik diletakkan dalam sistem
koordinat –  (Craig Plot).
2. Dipilih satu senyawa penuntun (A) untuk dikembangkan lebih
lanjut, dan kemudian diletakkan dalam sistem koordinat.
3. Dipilih dua senyawa yang letaknya berdekatan dengan
senyawa penuntun (B & C), kemudian disintesis dan diuji
aktivitasnya.
4. Titik ketiga senyawa dihubungkan, kemudian dibuat
garis dari turunan dengan aktivitas terendah (B)
menuju ke titik tengah sisi yang berlawanan (A-C), dan
kemudian dipilih senyawa yang terletak paling dekat
dengan bayangan cermin titik B (B’), yaitu senyawa D,
yang kemudian disintesis dan diuji aktivitasnya. Hasil
uji  senyawa D lebih aktif dibanding A dan C.
5. Dibuat segitiga simpleks yang baru yaitu dari titik A, C
dan D, ulangi langkah 4, dibuat garis dari turunan
yang mempunyai aktivitas terendah (C) menuju ke sisi
A-D, kemudian dipilih senyawa yang terletak paling
dekat dengan bayangan cermin titik C (C’), yaitu
senyawa E, dan seterusnya sehingga didapat senyawa
dengan aktivitas yang maksimal.
  
 CF3SO2

L 1,00
NO2

a SO2NH2 CN
0,75 SF3
CH3SO2
n CH3CO 0,50 COOCH3
CF3

OCF3
g CONH2
Cl I
COOH Br
k NHCOCH3
0,25
F

a -2,0 -1,6 1,2 -0,8 -0,4 0,4

SCH3
0,8 1,2 1,6 2,0


h -0,25
OCH3 CH3 CH2CH3
OH n-C4H9

-0,50
N(CH3)2
1 NH2 -0,75

 -1,00
- 
 Aktivitas Biologis
L
a
n D’ Go
A’
g 5 o F
o
k Eo 4 o
o C’
a o D
3
h o
B’


2-5 o
o
2
o
A
1 o o C

o o
B
 4. ANALISIS KLASTER
Mengelompokkan substituen berdasarkan persamaan nilai parameter
kimia fisika (klaster) dan memilih senyawa yang diteliti dengan
memperhitungkan agar korelasi sifat kimia fisika masing-masing
substituen yang terpilih minimum  ada perbedaan substansial dari
variabel sifat kimia fisika masing-masing substituen  ada variasi dalam
aktivitas biologis.

Langkah-langkah dalam analisis klaster:

1. Mengelompokkan substituen pada sistem aromatik berdasarkan
persamaan nilai parameter kimia fisika yang telah diketahui. Variabel
yang digunakan:  & 2 (lipofilik), F & R (elektronik), MR & Mw (sterik).
2. Memilih satu substituen dari tiap kelompok klaster.
3. Menghitung korelasi sifat kimia fisika masing-masing variabel
substituen dengan korelasi matriks menggunakan bantuan komputer.
Bila hasil korelasi matriks masih ada hubungan bermakna antar
variabel, dilakukan pergantian substituen dengan substituen lain
dalam satu kelompok klaster. Dilakukan analisis matriks lagi sehingga
didapat korelasi sifat kimia fisik yang minimum.
 Langkah 1. Kelompok klaster substituen pada cincin aromatik

No. Jumlah Anggota Klaster

1. 26 Br, Cl, I, NNN, F, SH, SF5, CF3, SCF3, CF2CF3, H, CH3, CH2Br, CH=CH2, CH2Cl, CCH,
CH2CH3, Sikopropil, CH(CH3)2, C3H7, N=CCl2, SCH3, SeCH3, SC2H5, SC3H7, SeC2H5
2. 17 SO2F, NO2, SO2CF3, NO, CN, SO2CH3, 5-Cl-1-tetrazolil, SOC3H7, SO2C2H5, SO2C3H7,
CH=C(CN)2, PO(OCH3)2, 1-tetrazolil, SOC2H5, SOCH3, OSO2CH3, OCOCH3
3. 2
4. 8 IO2, N+(CH3)3
5. 18 OH, NH2, NHNH2, NHCH3, NHC2H5, NHC3H7, NHC4H9, NHC6H5
B(OH)2, CH2OH, C2H5COOH, CH2CH2CH2COOH, NHOH, NHCONH2, NHCN, CH=NOH,
NHCOCF3, NHCHO, NHSO2CH3, NHCOCH3, SO2NH2, CONH2, CONHCH3, CONHC2H5,
6. 21
COOH, CO2-
OCF3, CH2CN, CH=CHNO2(tr), CH=NOCH3, OCOC2H5, CH=CHCN, SCN, CO2CH3, COC2H5,
7. 25 CHO, COCH3, SCOCH3, CO2C2H5, COC3H7, SCOC2H5, CO2C3H7, CH2OCH3, CH2OC2H5,
CH2OC3H7, CH2OC4H9, CH2OC6H5
NCS, Piril, CH=NOC2H5, OCOC3H7, CH=NOC3H7, CH=NOC4H9, 2,5-Dimetil-piril,
CH=CHOCH3, CH=CHO2CH3, CH=CHCOC2H5, CH=CHCO2C2H5, CH=CHCOC3H7,
8. 20
CH=CHCO2C3H7, OCOC6H5, OC6H5, SCOC3H7, COC6H5, CO2C6H5, OSO2C6H5, CH=CHCOC6H5,
2-Benztiazolil, PO(OC2H5)2, CH=NC6H5, SO2C6H5, PO(C6H5)2
9. 21 CH2I, 2-Tienil, SeC3H7, 3-Tienil, C6H5, N=NC6H5, CCC6H5, CH=CHC6H5 (tr), Si(CH3)3, C5H11,
Sikloheksil, CH2Si(CH3)3, CH2C6H5, C4H9, C(CH3)3, P(CH3)2, P(C2H5)2, CH2Si(C2H5)3, Ferosenil,
N(C6H5)2
NHC=S(NH2), CH=NNHCONHNH2, CN=NNHC=S(NH2), CONHC3H7, NHC=S(NHC2H5),
10. 8
NHC=O(CH2Cl), NHCOC2H5, NHC=S(C2H5), NHSO2C2H5, NHCO2CH3, NHCO2C2H5,
NHCOCH(CH3)2, NHCO2C3H7, NHC=S(C2H5), NHSO2C3H7, NHCOC3H7, C(OH)(CF3)2,
Langkah 2. Nilai parameter sifat kimia fisika
dari substituen pada cincin aromatik

Substituen  MR F R
Br 0,86 8,88 0,44 -0,17
NO2 -0,28 7,36 0,67 0,16
N+(CH3)3 -5,96 21,20 0,89 0,00
OH -0,67 2,85 0,29 -0,64
SO2NH2 -1,82 12,28 0,41 0,19
1.04 7,86 0,38 0,00
OCF3
1,15 17,24 0,51 -0,09
NCS 2,13 19,61 -0,06 -0,11
C4H9 0,49 30,01 -0,08 -0,01
NHCOC6H5 -0,02 7,87 0,26 -0,51
OCH3
CN -0,57 6,33 0,51 0,19
H 0,00 1,03 0,00 0,00
OC6H5 2,08 27,68 0,34 -0,35
 Langkah 3. Hasil korelasi matriks kuadrat

10 Senyawa terpilih awal 10 Senyawa terpilih baru

 MR F R  MR F R

 1.00 0,01 0,51 0,03  1.00 0,23 0,13 0,04

MR 1,00 0,05 0,02 MR 1,00 0,07 0,02

F 1,00 0,17 F 1,00 0,03

R 1,00 R 1,00

Masih ada korelasi yang Tidak ada korelasi yang

bermakna antara  dan F bermakna antar sifat KF
 5. Metode Kimia Kombinatorial
• Penggunaan pustaka kombinatorial dan model sintesis
“high throughput” memungkinkan diperolehnya jauh
lebih banyak senyawa modifikasi baru dibanding cara
konvensional.
• Untuk memprediksi aktivitas memerlukan program
dan peralatan komputer yang canggih, dan untuk
analisis memerlukan kombinasi peralatan analisis yang
modern.
• Sebagai perbandingan, sintesis kimia konvensional
hanya menghasilkan satu senyawa baru antara empat
bulan, sedang dengan cara kimia kombinatorial secara
teoritis diramalkan dapat diperoleh 40.000 senyawa
baru per bulan.
• Perlu teori-teori pemilihan senyawa  karena terlalu
banyak kemungkinan senyawa yang akan disintesis.