RATIONAL DRUG DESIGN

(RANCANGAN OBAT RASIONAL)

Dang Soni, S.Si., M.Farm.
 Penemuan Obat
Penemuan obat adalah sebuah usaha yang
diarahkan pada suatu target biologis, yang
telah diketahui berperan penting dalam
perkembangan penyakit atau dimulai dari
suatu molekul dengan aktivitas biologi yang
menarik.
 Hit and Lead
“Hit" adalah senyawa kimia yang menghasilkan tes
biokimia awal menunjukkan bahwa senyawa
tersebut perlu dipelajari lebih lanjut sebagai bagian
dari proyek penemuan obat.

“Lead" adalah senyawa yang telah dipilih dari

sekelompok senyawa hit berdasarkan kualitas seperti
intensitas efek biokimia itu terjadi ketika ditemukan),
atau tidak adanya efek kebetulan(kekhususan).
• Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa
yang mempunyai aktivitas biologis spesifik.

• Lead optimization : Aktivitas dan sifat suatu

senyawa diuji, kemudian molekul baru
dirancang dan disintesis untuk mendapatkan
aktivitas atau sifat yang diinginkan
 Bagaimana cara mendesain obat?
Pada permulaan, penting untuk mengetahui fitur apa dari obat "ideal"
harus punya. Obat:
saya.

a. harus aman dan efektif

b. harus diserap dengan baik secara oral dan ketersediaan hayati
c. stabil secara metabolik dan dengan waktu paruh yang panjang
d. tidak beracun dengan efek samping minimal atau tanpa efek samping
e. harus memiliki distribusi selektif ke jaringan target

Setelah mengetahui informasi detail dari target dan

Lead molekul (senyawa pemandu), obat ini dirancang dengan bantuan alat komputer.
 
 Faktor-faktor yang mempengaruhi
penemuan obat
Faktor yang mempengaruhi penemuan obat dan proses
pengembangannya adalah sebagai berikut:

1. Obat Objektif : Secara umum obat memiliki sifat yang objektif, yaitu
semakin kecil kemungkinannya untuk mengembangkan obat baru;
Misalnya, mudah untuk mengembangkan antasid tetapi lebih dari itu
sulit untuk mengembangkan inhibitor pompa proton spesifik. Sehingga
kebutuhan obat mempengaruhi kemungkinan berhasil atau gagal
dalam penemuan obat baru.

2. Kemampuan ahli kimia Obat: Atribut ahli kimia akan mempengaruhi

hasil pengembangan obat baru berdasarkan pengetahuan kimia
molekul lead dan penyakit.
3. Screening Fasilitas : Penyaringan massal yang berhasil dan cepat
terutama tergantung pada kapasitas untuk mengevaluasi sejumlah besar
senyawa dan mendeteksi obat yang berpotensi secara klinis berguna
dalam rentang waktu yang sangat singkat.

4. Fasilitas pengembangan obat: Fasilitas yang baik dengan upaya

interdisipliner seperti bidang kimia, biologi, farmasi dan medis dengan
tujuan untuk pengembangan obat.

5. Biaya obat baru: Tiga faktor berikut mempengaruhi biaya

pengembangan obat.
a. Jumlah senyawa yang disintesis: Dari sekitar 5000-10.000 dari
senyawa yang diteliti, hanya satu obat mencapai pasar.
b. Sifat molekul pemandu (lead coumpound): Biaya produksi akan tinggi
jika molekul pemandu disiapkan dengan rute yang mahal.
c. Standar yang diperlukan untuk obat baru: Standar yang disyaratkan
oleh otoritas pengatur sebelum merilis obat ke pasar meningkat secara
dramatis.
Cara tradisional / klasik :
• Ketidaksengajaan
• Skrining acak
• Ekstraksi senyawa aktif dari bahan alam
• Modifikasi molekuler obat
• Seleksi atau sintesis obat lunak

Cara modern :
1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug
design)
2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif
(pharmacophore-baseddrug design)
 1. Serendipity / ketidaksengajaan

1928 Fleming mempelajari Staphylococcus, tapi terjadi

kontaminasi di plate oleh jamur. Diamati bahwa di area yang
terkontaminasi jamur mengalami lisis. Jamur memproduksi
senyawa yang menghambat pertumbuhan bakteri : penicillin
• Asetanilid (antipiretik) karena kesalahan pemberian
resep untuk pasien infeksi parasit intestinal  suhu
tubuh turun.

• Fenilbutazon (antiinflamasi, analgetik, antipiretik)

ditemukan saat digunakan untuk menambah kelarutan
aminopilin.

• Disulfiram (terapi alkoholisme) ditemukan saat

pencarian antelmintik, sebaliknya

• piperazin (antelmintik) justru ditemukan saat digunakan

untuk terapi gout.

• dsb
 2. Skrining Acak

• Semua senyawa yang mungkin diuji

aktivitasnya  dengan harapan ada aktivitas
• Metode ini tidak menguntungkan  penemuan
1 senyawa antikonvulsan baru setelah
pengujian 500.000 senyawa kimia.
 3. Ekstraksi senyawa aktif dari bahan alam

• Beberapa obat yang digunakan saat ini, terutama

antibiotik, vitamin dan hormon, dihasilkan dari
pemurnian ekstrak, isolasi dan identifikasi berdasarkan
aktivitas utama.
• Bumi mempunyai ± 600.000 spesies tanaman, baru
<10% telah dipelajari aspek kimia & farmakologi.
• Keberhasilan penemuan obat baru dari bahan alam
didukung oleh : isolasi, rekayasa genetika, manipulasi
biokimia jalur biosintesis tertentu, metode deteksi &
skrining bioaktivitas.
 4.Modifikasi molekuler

• Metode yang paling banyak digunakan untuk

penemuan obat baru.
• Dasar modifikasi molekuler : pemilihan senyawa
pemandu/lead compound (senyawa dengan
aktivitas biologis sudah diketahui)  diuji
senyawa lain yang mirip, homolog atau analog.
• Contoh : sulfonamida (antibakteri) 
menghasilkan antimalaria, antilepra, diuretik,
antidiabetes, antitiroid dan urikosurik.
 Keuntungan metode ini :

• Kemungkinan lebih besar senyawa homolog

atau analog mempunyai aktivitas seperti
senyawa induk, dibanding yang dipilih atau
disintesa secara acak.
• Didapatkan senyawa dengan aktivitas
farmakologi tertinggi.
• Lebih ekonomis dan singkat.
• Dapat dirumuskan hubungan struktur-
aktivitas.
 5. Seleksi atau sintesis obat lunak (softdrug)

• Banyak obat berkhasiat tapi terlalu toksik bila

digunakan secara klinis  dasar pemilihan
obat bukan hanya berdasarkan aktivitas tapi
keamanan.
• Obat lunak (soft drug): bahan kimia yang mempunyai
aktivitas biologis dan manfaat terapeutik, mampu
diubah secara in vivo (dimetabolisme) secara
terkontrol dan terprediksi menjadi senyawa tidak
toksis, setelah memberikan efek dalam tubuh.
 Contoh softdrug :

• Sintesis analog setilpiridinium klorida (I, toksik)

menjadi II yang tidak toksik

H2
H2 H2
Cl -
C C Cl-
C C
H3 C(H2 C) 12 C N H3 C(H2 C) 12 O N
H2

(I) (II)
 6. Rancangan Obat Rasional
• Rancangan obat terdiri dari serangkaian
program dgn tujuan penemuan senyawa kimia
baru yg berguna sbg obat, baik utk pencegahan
penyakit atau pemulihan kesehatan fisik atau
mental.
• Rancangan obat rasional berarti pencarian
obat baru secara logis dan teoretis  obat
dgn efek farmakologi sangat spesifik.
• Memerlukan kerja sama berbagai bidang ilmu :
kimia, biokimia, biologi, fisiologi, mikrobiologi,
parasitologi, imunologi & farmakologi.
• Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik.
• Senyawa kemudian disintesis dan diuji. Selanjutnya molekul dirancang
• kembali, disintesis & diuji

Dari mana persyaratan spesifik diperoleh? Dua sumber:

1. Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design)
2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-
based drug design)
1. Rational Drug Design; Ex. - Cimetidine
(Tagamet)
Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat yang
secara optimal berinteraksi dengan target dan memicu aktivitas biologis
yang diinginkan.
Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu
antagonis histamin untuk mencegah sekresi asam lambung.

Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan diuji.
N-guanyl-histamine menunjukkan aktivitas antagonis = LEAD compound.
 2. Pharmacophore-based Drug Design

• Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2 kecil yang aktif.
• Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk
aktivitas biologis, dan gugus fungsi apa yang menekan aktivitas biologis.
• Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil
3D/lokasi yang sama dengan ligan aktif. (“Mimic” the active groups)

Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis

Rational Drug Design –Typical Pharmacophore-based
Project
• Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah
diketahui. Kemudiandirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas
biologis yang lebih tinggi.
• Struktur umum dan khas dari semuasenyawa aktif dikumpulkan sebagai
gugus“pharmacophophore.”
• Sebuah molekul dirancang untuk menyerupai / mimic pharmacophore.
Rational Drug Design - Receptor-based Drug Design
• Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-
ray); kalau bisa target yang sudah membentuk kompleks dengan molekul
kecil (ligan) aktif.
• Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara protein
target dan obat.
• Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang sama
terhadap target biologis.

Keuntungan: Visualisasi memungkinkan

rancangan langsung molekul
Rational Drug Design –Typical Receptor-based Project
• Struktur protein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks dengan
ligan inhibitor non selektif telah diketahui Ini merupakan langkah awal
untuk merancang inhibitor yang lebih selektif.
• Suatu molekul dapat dirancang mempunyai interaksi yang lebih optimal
terhadap protein target dibanding inhibitor asli.
Rational Drug Design Typical projects tidak hanya receptor-based saja atau
pharmacophore-based saja; tapi menggunakan kombinasi informasi dari
keduanya, yang diharapkan sinergis.
Terimakasih