Penemuan obat baru

Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target
biologis, yang diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau
dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik
Tahapan dalam penemuan obat baru
• Lead discovery
Identifikasi suatu senyawa yang mempunyai
akitivitas biologis spesifik
• Lead optimization
Aktivitas dan sifat suatu senyawa diuji,
kemudian molekul baru dirancang dan
disintesis untuk mendpatkan aktivitas atau
sifat yang diinginkan
 Pendekatan untuk lead discovery
• Serendipity (luck)
• Screening
• Chemical modification
• Rational
 Serendipity (luck)/ ketidak sengajaan
• Tahun 1928 fleming mempelajari staphylococcus, tapi terjadi
kontaminasi di plate oleh jamur mengalami lisis.
• Pada saat diamati bahwa di area terkontaminasi jamur mengalami
lisis.
• Jamur memproduksi senyawa yang dapat menghambat pertumbuhan
bakteri
• Senyawa tersebut diberi nama penicillin
Screening
• Pengujian acak aktivitas biologis sejumlah besar senyawa
menghasilkan lead
• Saat ini sudah berkembang inovasi untuk sintesis banyak senyawa
dan pengujian terhadap banyak target
• Contoh protosil berasal dari
zat warna yang menunjukan
aktivitas antibakteri
Chemical modification
• Metode tradisional
• Suatu senyawa analog dari
senyawa aktif yang sudah
diketahui, disintesis dengan
modifikasi minor, menghasilkan
aktivitas biologis
Keuntungan : mendapatkan
senyawa yang mirip dengan
senyawa asal
Rational drug design
• Contoh : cimetidine (Tagamet )
• Diawali dari target biologis yang sudah valid dan berakhir
dengan obat secara optimal berinteraksi dengan target dan
memicu aktivitas biologis yang diinginkan
• Masalah : histamine dapat memicu sekresi lambung
sehingga dibutuhkan suatu antagonis histamine untuk
mencegah sekresi asam lambung Analog histamine
• Analog histamine disintesis dengan variasi struktur
(modifikasi senyawa kimia) dan di uji
• N guanyl-histamine menunjukan aktivitas antagonis = lead
compound
Modfikasi kimia dilakukan terhadap lead =
lead optimazation
Metiamide

• Lebih poten dan aktif oral, namun thiourea ditemukan toksik pada uji
klinik
Cimetidine

• Penggantian gugus menghasilkan produk yang efektif dan ditoleransi

baik
Ranitidine

• Dimodikasi lagi oleh zantac menghasilkan senyawa yang lebih aman

Rational drug design
• Memamstikan hubungan structural antara aktivitas biologis dengan
struktur kimia
• Dasar interaksi obat dan target adalah molecular recognition : Tarik
menarik spesifik antara gugus kimia dalam target biologis ( biasanya
protein makro) dengan obat ( biasanya mikro molekul)
• Suatu molekul yang dapat berinteraksi secara optimal dengan target
biologis dapat dirancang untuk menghambat atau memicu aktivitas
biologis spesifik
Rational drug design
• Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik
• Senyawa kemudian disintesisi dan diuji, selamjutnya molekul dirancang kembali
dan disintesis dan diuji

• Dari mana persyaratan spesidfik diperoleh?

1. Struktur 3 dimensi target biologis (receptor-based drug design)
2. Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacopore-based drug
design)
Rational drug reaction (pharmacopore-based drug design)

• Pengujian sifat/fitur molekul molekul (ligan )kecil in aktif dan fitur mollekul
molekul kecil yang aktif
• Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk
aktivitas biologis dan gugus fungsi apa yang menkan aktivitas biologis
• Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil
3 dimensi/lokasi yang sama dengan ligan aktif (“mimic”the active groups)
• Keuntungan : tidak perlu mengetahu struktur target biologis
Rational drug reaction : thypical pharmacopore-based project)

• Strukut satu seri senyawa dengan aktivitas biologis tertentu sudah diketahui
kemudian dirancang struktur senyawa baru dengan aktivitas biologi yang tinggi
• Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus
pharmacophore
• Sebuah molekul dirancang menyerupai/ mimic pharmacophore
Rational drug reaction : receptor-based drug
design)
• Diuji srruktur 3 D dari target biologis ( biasanya berupa struktur Kristal
sinar-ray) kalua bias target yang sudah membentuk kompleks dengan
molekul kecil (ligan) aktif
• Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara
protein target dan obat
• Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang
sama terhadap target biologis
• Keuntungan : visualisasi memungkinkan rancangan langsung molekul
Rational drug reaction : typhical receptor-
based project)
• Struktur potein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks
dengan ligan inhibitor non selektif telah diketahui. Ini merupakan
langkah awal untuk merancang inhibitor yang lebih selektif
• Suatu molekul dapat dirancang mempunyai interaksi yang lebih
optimal terhadap protein target disbanding inhibitor asli.