Celecoxib®

Pereda nyeri haid/disminorrhea

Oleh : Basuki Rahmat

 Nyeri Haid/ dismonerrhea
Dismenore (dysmenorrhoea) berasal dari bahasa“Greek”
- dys berbarti gangguan/nyeri hebat/abnormalitas
- meno berarti bulan
- Rrhea berarti “flow” atau aliran
Kesimpualan : “ gangguan aliran darah haid atau nyeri haid “
 Disminorrhea

 Definisi dismenore adalah keluhan ginekologis akibat

ketidakseimbangan hormon progesteron dalam darah sehingga
mengakibatkan timbul rasa nyeri
 Produksi prostaglandin 10 kali > wanita yang tidak dismenore.
 Penyebab lain dismenore pada wanita
• Endometriosis
• infeksi pelvis (daerah panggul),
• tumor rahim,
• apendisitis,
• kelainan organ pencernaan, dll.
Karakteristik nyeri
rasa tidak enak di perut bagian bawah sebelum
dan selama haid disertai mual disebabkan
meningkatnya kontraksi uterus
Klasifikasi Dismenorea berdasarkan :
1. Jenis nyeri
• dismenore spasmodik
• dismenore kongestif
2. Ada tidaknya kelainan yang dapat diamati
• Disminore primer
• Disminore sekunder
 PROSES NYERI HAID ATAU DISMINOERHEA

TERJADINYA MENSTRUASI
LANJUTAN………..
 CYCLOOKSIGENASE ( COX )

 cyclooksigenase (COX)-1 pertama kali dipurifikasi pada tahun 1976

 Penemuan gen pengkode COX-2 yang terjadi pada tahun 1991
 COX-1 dan COX-2 memiliki struktur yang sangat mirip meskipun susunan
asam amino mereka hanya memiliki 61% kemiripan
 COX memiliki tiga domain, yakni domain faktor pertumbuhan
epidermal, domain penempelan membran, dan domain terbesar yakni
domain katalitik
 Struktur Molekuler COX

COX (Prostaglandin G/H sintase; Prostaglandin endoperoksida H

sintase; EC 1.14.99.1) adalah enzim homodimer yang
mengkatalis dua langkah pertama dalam biosintesis
prostaglandin.
Cox 1 Cox 2
Memiliki 576 asam amino Memiliki 581 asam amino.

memiliki 3 oligosakarida, salah satu memiliki 4 oligosakarida, satu

oligosakarida berperan dalam oligosakarida berperan dalam
pelipatan protein. pelipatan protein dan oligosakarida
keempat berperan dalam degradasi
protein ini.
COX memiliki 2 tempat aktif
1. Tempat aktif siklooksigenase ada di dalam area hidrofobik,
tepatnya di puncak kanal berbentuk L. dimana Substrat
(penghambat) harus memasuki kanal ini untuk mencapai
tempat aktif siklooksigenase.
2. tempat aktif peroksidase berlawanan dengan area hidrofobik
ini, terdapat Struktur tempat aktif ini menyerupai lembah
dengan gugus heme di dasarnya dan bukit asam amino
hidrofobik di sekitar lembah tersebut.11,12
Enzim COX memiliki dua isoform, yakni isoenzim COX-1 dan COX-2.
Cox 1 dan cox 2 di dalam tubuh
Jalur siklooksigenase dalam pembentukan prostaglandin sebagai penyebeb nyeri
 Mekanisme kerja obat NSAID

Asam
arakidonat

Cox 1 Cox 2

NSAID non Celecoxib

Prostaglandin selektif
Tromboxan Prostaglandin
prostaclyn

sitoprotektif memelihara fungsi homeostasis

pada mukosa tubular ginjal dan endotel pembuluh
lambung platelet darah
Jenis jenis obat NSAID
MOLECULAR DOCKING SENYAWA COXIB TERHADAP RESEPTOR
SIKLOOKSIGENASE-2 (COX-2) SEBAGAI ANTIINFLAMASI

A. Molecular docking
 molecular docking Salah satu contoh metode yang digunakan dalam
penambatan molekul obat dengan reseptor
 Bertujuan mempercepat proses penemuan obat tetapi juga mengubah
cara penemuan dan perancangan obat.
 Cara kerja Penambatan (Docking) yaitu mencocokan dua molekul yaitu
obat (ligan) dengan reseptor melalui penambatan dalam ruang 3D.
B. Pemilihan Reseptor COX-2 Sebagai Anti Inflamasi
 Berdasarkan bank data protein (PDB) (www.pdb.org), Struktur 3D dari reseptor
siklooksigenase-2 (COX-2) sebanyak 19, dengan PDB ID : 1PXX, 3HS5, 3HS6, 3HS7,
3KRK, 3LN0, 3LN1, 3MDL, 3MQE, 3NTI, 3NTB, 3NTG, 3OLT, 3OLU, 3QH0, 3RR3, 3TZI
dan 4E1G
 Dilakukan isolasi ligan celecoxib
 Analisa binding site dengan tujuan melihat interaksi celoxotib dengna enzim COX 2
 Re docking ligan celexotib pada cox 2
 Analisa hasil docking :Dari 19 reseptor, diseleksi dengan protokol validasi docking
hingga didapat 1 reseptor dengan dengan RMSD (root mean squared deviation)
terendah yang memenuhi persyaratan < 2,00 Å. Suatu protokol dikatakan valid bila
RMSD dari proses docking dengan ligan asli menghasilkan nilai < 2,00 Å (Purnomo,
2011).
 RMSD merupakan paramater yang digunakan untuk megevaluasi kemiripan dua
buah struktur
Dari 19 reseptor, didapatkan hasil yang terbaik adalah 3LN1 (tabel ). Hal ini
dilihat dari nilai RMSD yang valid dan memiliki nilai yang paling kecil diantara
reseptor yang lain yaitu 0,644.
C. IKATAN RESEPTOR COX DENGAN CELECOXIB
Reseptor yang terpilih yaitu Reseptor 3LN1 akan berikatan dengan celecoxib yang
merupakan senyawa penghambat COX-2.
Setelah dianalisis sisi aktif residu dari COX-2 melalui visualisasi molekul, maka
didapatkan celecoxib ditopang interaksi berupa tujuh ikatan hidrogen

Ikatan hidrogen Panjang ikatan Energi HBond

Ser 339 3,17 Å -2,154
Leu 338 3,26 Å -1,704
Ile 503 3,58 Å -0,051
Gln 178 3,08 Å 3,076
Arg 499 3,50 Å -0,510
Phe 504 3,17 Å -2.075
His 75 3,55 A -0,242
Tujuh ikatan hidrogen dengan ditunjukkan dengan garis putus warna biru

Gambar reseptor dari COX 2 Yang berikatan dengan celecoxib

Selain itu, didapatkan pula bahwa pada celecoxib juga terjadi interaksi sterik dengan
Leu 517, Leu 338, Gln 178, Ser 339, Arg 499 dan His 75

Gambar interaksi sterik

C. celecoxib
 Penemuan celecoxib merupakan terobosan baru dalam terapi nyeri.
 Coxib merupakan obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS) yang bekerja
selektif dengan efek semping yang lebih kecil dbanding NSAI non selektif
 Mekanisme kerja utama dari coxib (selektif COX-2 inhibitor) adalah
menghambat biosintesis prostaglandin yang merupakan mediator inflamasi

Berat molekul : 381.372

Rumus kimia : C17H14F3N3O2S

Gambar struktur kimia celecoxib

 CELECOXIB

 Keunggulan coxib dalam

• mengurangi terjadinya perdarahan dan perforasi ulkus
peptikum
• Sebagai alternatife pada pengganti NSAID yang non
selektif terdapat kontra indikasi seperti pada nyeri akibat
trauma dan prosedur pembedahan.
Farmakologi…..
Celocoxib obat golongan NSAID selektif berkhasiat
1. Mengatasi gejala radang misal nyeri pada
persendiaan seperti rheumatoid arthritis
2. Osteoarthitis
3. Ankylosing spomdilytris
4. Nyeri pada saat menstruasi
Farmakokinetik

1. Adsorbsi celocoxib
 Setelah pemberian oral celecoxib dengan cepat diadsorbi melalui saluaran
GI dan mencapai puncaknya dalam waktu 3 jam
 Cmaks adalah 750 ng/ml, kondisi maksimal dapat tercapai pada atau
sebelum 5 hari
 Konsumsi berbarengan dengan lemak tinggi dapat menghambat level
puncak pada plasma sekitar 1 sp 2 jam dengan penyeratan total (AUC) 10 %
-20 %
 Pada pasien gangguan ginjal kronis, AUC celocoxib lebih rendah
2. Distribusi
 Celecoxib didistribusi secara luas, menembus plasenta
dan memasuki asi Dipengaruhi oleh plasma protein
binding
 Celeocxib secara khusus tidak terikat pada sel darah
merah
 Ikeatan protein dengan celecoxib adalah 97 % dan
trutama terikat pada albumin
3. Metabolisme Celecoxib

Gambar metabolisme celecoxib di hati

 Metabolisme celecoxib di hati

ADH
CYP2C9

carboxylasi
hidroksilasi

Celecoxib
hydroxycelecoxib carboxycelecoxib

• Metabolisme celecotib melalui hidroksilasi UGTS

metil menjadi hidroxy celecoxib, reaksi ini
dikatalisis sebagaian besar oleh CYP2C9
sedangakan CYP3A4 kecil < 25 %, Glukoronidasi
• Selanjutnya dioksidasi membentuk
carboxycelecocib oleh alkohol sistolsolik
dehidrogenase ADH1 dan ADH2 kemudian
terkonjugasi dengan asam glukoronat oleh
UDP glucoronosyltransferases untuk
membentuk O-glukoronide
Celecoxib glukoronida
4. Ekskresi celocotib

 sangat sedikit (<3 %) daalam bentuk utuh, dan di eksrei melalui urin dan tinja
 Metabolit utama dalam urin dan feses adalah metabolit asam karboksilat (73 %
dosis)dengan jumlah glukoronida yang rendah pada urin
Efek samping
Celexocib mempunyaim efek samping, seperti sakit kepala,
pusing, tekanan darah tinggi, sakit maag, mual muntah, diare
demam, infeksi saluran pernapasan, batuk nyeri sendi, sakit
punggung insomnia

Interkasi obat
a. Dapat meningkatkan kadar litium dalam darah
b. Dapat menurunkan efek obat anti hipertensi dan diueretik
c. Dapat meningkatkan efek obat warfarin

Toksisitas
Peningkatan resiko serangan jantung dan stoke
 Kesimpulan

 Nyeri haid yang dirasakan menjelang atau saat menstruasi disebabkan oleh Produksi
prostaglandin oleh sel sel dalam rahim menjelang kematian nya
 prostaglandin media penyebab timbulnya rasa nyeri, semakin banyak prostagladin
dihasilkan akan semakin kuat rasa nyeri yang dirasakan
 Mekanisme kerja dari obat NSAID ialah menghambat kerja atau aktivitas cox 1
dan/atau cox 2 dalam menghasilkan prostaglandin, namun pengunnaaan yang secara
trus menrus dan dosis yang tdk sesuai dapat menimbulkan pendarahan pada dinding
lambung Dikembangkan obat nsiad yang selektif u mendapatkan hasil uyang
meksimal dengan efek samping yang lebh kcil
 Berdasarkan bank data protein (PDB) (www.pdb.org), Struktur 3D dari reseptor
siklooksigenase-2 (COX-2) sebanyak 19, dengan PDB ID : 1PXX, 3HS5, 3HS6, 3HS7,
3KRK, 3LN0, 3LN1, 3MDL, 3MQE, 3NTI, 3NTB, 3NTG, 3OLT, 3OLU, 3QH0, 3RR3, 3TZI
dan 4E1G ,
 Dari 19 reseptor, didapatkan hasil yang terbaik adalah 3LN1 karena nilai yang paling
kecil diantara reseptor yang lain.
 Ikatan antara ligan (obat ) dan reseptor akan mempengaruhi efek farmkalogis suatu
obat
 Dalam hal ini reseptor 3 LN1 mampu berikatan dengan celocoxib sehinggga dspat
digunakan sebagai obat nyeri haid
Terima kasih