KIMIA MEDISINAL
RANCANGAN OBAT RASIONAL
TAUFIK MUHAMMAD FAKIH, S.FARM., APT., M.S.FARM
PENEMUAN OBAT
Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting
dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik.
1
08/03/2020
1. Lead discovery : Identifikasi suatu senyawa yang mempunyai aktivitas biologis spesifik.
2. Lead optimization : Aktivitas dan sifat suatu senyawa diuji, kemudian molekul baru dirancang dan disintesis untuk
mendapatkan aktivitas atau sifat yang diinginkan
2
08/03/2020
1. Serendipity (luck)
2. Screening
3. Chemical Modification
4. Rational :
Struktur 3Dimensi target biologis (receptor-based drug design)
Struktur molekul kecil yang sudah terbukti aktif (pharmacophore-based drug design)
1. SERENDIPITY (KETIDAKSENGAJAAN)
1928 Fleming mempelajari Staphylococcus, tapi terjadi kontaminasi di plate oleh jamur. Diamati bahwa di area yang
terkontaminasi jamur mengalami lisis. Jamur memproduksi senyawa yang menghambat pertumbuhan bakteri : penicillin
3
08/03/2020
2. SCREENING
Pengujian acak aktivitas biologi sejumlah besar senyawa menghasilkan lead. Saat ini sudah berkembang inovasi
untuk sintesis banyak senyawa sekaligus (combinatorial synthesis) dan pengujian terhadap banyak target (high-
throughput screening).
Contoh : Prontosil berasal dari zat warna yang menunjukkan aktivitas antibakteri.
3. CHEMICAL MODIFICATION
Metode tradisional. Suatu senyawa analog dari senyawa aktif yang sudah diketahui, disintesis dengan modifikasi
minor, menghasilkan peningkatan aktivitas biologi.
Keuntungan dan keterbatasan : Mendapatkan senyawa yang sangat mirip dengan senyawa asal.
4
08/03/2020
Dimulai dari target biologis yang sudah valid, dan berakhir dengan obat yang secara optimal berinteraksi dengan
target dan memicu aktivitas biologis yang diinginkan.
Masalah: histamin memicu sekresi asam lambung. Diinginkan suatu antagonis histamin untuk mencegah sekresi
asam lambung.
Analog Histamin disintesis dengan variasi struktur (modifikasi kimiawi) dan diuji. N-guanyl-histamine menunjukkan
aktivitas antagonis = LEAD compound.
5
08/03/2020
6
08/03/2020
7
08/03/2020
Dimulai dengan merancang senyawa yang memenuhi persyaratan spesifik. Senyawa kemudian disintesis dan diuji.
Selanjutnya molekul dirancang kembali, disintesis, dan diuji.
Pengujian sifat/fitur molekul2 (ligan) kecil inaktif dan fitur molekul2 kecil yang aktif.
Menyusun hipotesis tentang gugus fungsi apa pada ligan yang dibutuhkan untuk aktivitas biologis, dan gugus fungsi
apa yang menekan aktivitas biologis.
Menyusun ligan baru dengan gugus fungsi/kimiawi yang diperlukan dengan profil 3D/lokasi yang sama dengan ligan
aktif. (“Mimic” the active groups).
Keuntungan: Tidak perlu mengetahui struktur target biologis.
8
08/03/2020
Struktur satu seri senyawa dengan aktivitas biologi tertentu sudah diketahui. Kemudian dirancang struktur senyawa
baru dengan aktivitas biologis yang lebih tinggi.
Struktur umum dan khas dari semua senyawa aktif dikumpulkan sebagai gugus “pharmacophophore.”
Sebuah molekul dirancang untuk menyerupai / mimic pharmacophore.
9
08/03/2020
Diuji struktur 3D dari target biologis (biasanya berupa struktur kristal sinar-ray); kalau bisa target yang sudah
membentuk kompleks dengan molekul kecil (ligan) aktif.
Dicari gugus kimia spesifik yang berperan dalam interaksi antara protein target dan obat.
Merancang kandidat obat baru yang mempunyai pola interaksi yang sama terhadap target biologis.
Keuntungan : Visualisasi memungkinkan rancangan langsung molekul.
Struktur protein yang berhubungan dengan kanker dalam kompleks dengan ligan inhibitor non selektif telah
diketahui. Ini merupakan langkah awal untuk merancang inhibitor yang lebih selektif.
Suatu molekul dapat dirancang mempunyai interaksi yang lebih optimal terhadap protein target dibanding
inhibitor asli.
10
08/03/2020
Typical projects tidak hanya receptor-based saja atau pharmacophore-based saja; tapi menggunakan kombinasi informasi
dari keduanya, yang diharapkan sinergis.
11
08/03/2020
• 1970an: Belum diketahui struktur 3D target biologis, sehingga semuanya pharmacophore-based approaches.
• 1990an: Recombinant DNA, cloning, dll membantu ditemukannya struktur 3D target biologis.
• Saat ini: Banyak data struktur 3D target, tapi juga berkembang teknologi untuk peningkatan pharmacophore-based
projects.
TERIMA KASIH
12