KIMIA MEDISINAL

PERANCANGAN OBAT BERBANTUAN KOMPUTASI

(COMPUTER AIDED DRUG DESIGN-CADD)

Dosen Pengampu :
Rahmawati Raising, M.Farm-Klin., Apt

Oleh :
Dian Yuliana (201708038)
S1 FARMASI 5B

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

STIKES BHAKTI HUSADA MULIA MADIUN
2019

1
 PERANCANGAN OBAT BERBANTUAN KOMPUTASI

(COMPUTER AIDED DRUG DESIGN-CADD)

A. PENDAHULUAN
Proses penemuan dan mendesain obat baru merupakan proses panjang dan
kompleksyang dapat memakanwaktu bertahun – tahun, secara rata – rata 10-15
tahun dan biaya yang tinggi sebelum mencapai ke konsumen. Hal ini menjadi
tantangan bagi peneliti dalam strategi dan upaya efektif dan ekonomisdalam
penemuan obat. Akhir – akhir ini penemuan dan pengembangan obat
menggunakan teknik komputasi telah meningkat kegunaanya untuk meningkatkan
efisiensi obat.

Metode in vitro dan in vivo lazin digunakan dalam proses penemuan obat.
Metode terbantukan computer (Computer-Assisted Drug Design, CADD) atau
desain molekuler terbantukan (Computer –Assisted Molecular Design, CAMD)
sudah tidak langka lagi bagi para peneliti dalam riset industry farmasi. Computer
menawarkan metode in silico suatu metode yang menggunakan kemampuan
computer dalam perancangan obat sebagai komplemen dari in vitro dan in vivo.
Kemampuan komputasi yang meningkat secara eksponensial merupakan peluang
mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat baru. IUPAC
memberikan pengertian kimia komputasi sebagai disiplin ilmu yang menggunakan
metode matematika untuk menghitung sifat molekuler atau untuk menstimulasi
kelakuan system molekuler.
Perancangan CAMD atau CADD atau in silico digunakan untuk
mempercepat da mempermudah identifikasi hit, seleksi hit-to-lead,

2
mengoptimalkan absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, profil toksisitas, dan
menghindari masalah keamanan efek samping obat. Tujuan dari CADD adalah
untuk mengidentifikasi dan merancang molekul kecil yang memiliki efek terapi
klinik dan efisien dan efektif. Berbagai metode komputasi telah dievaluasi sebagai
strategi yanag menjajikan tergantung kegunaan dan system yang diinginkan
sehingga pendekatan CADD digunakan secara luas dalam mengakselerasi proses
penemuan dan pengembangan yang murah dan cepat. CADD merupakan metode
terbaru yang merupakan kombinasi terbaru model matematika dan simulasi
menggunakan perangkat lunak simulasi sebagai kesatuan dalam system. Molekul
mekanik (MM) dan mekanika kuantum (QM) merupaka metode popular yang
digunakan dalam CADD. QM dan MM digunakan untuk menghitung interaksi
antara ligan protein dalam CADD. Aplikasi dari kombinasi QM-MM merupaka
perangkat lunak yang sangat berguna untuk menguraikan fenomena antar muka
antara disiplin kimia dan biologis dalam komputasi.

Akhir-akhir ini penambahan molekuler sangat dominan penggunaanya

dalam CADD untuk mengidentifikasi dan merancang molekul kecil dan
memprediksi interaksi pada sisi aktif selama proses penemuan obat menggunakan
QM/MM.

Stimulasi dinamika molekuler (MD) merupakan perangkat yang paling

sering untuk mensimulasi proses dinamika suatu molekul kompleks yang terjadi
pada system biologi seperti rekognisi molekul dalam kompleks obat-reseptor dan
memprediksi energy bebas ikatan obat-reseptor.

Ada 4 metode yang sering digunakan untuk menemukan senyawa

pemandu dalam CADD, yaitu penapisan acak, ligan-based drug design (LBDD),
structur-based drug design, de novo design (SBDD) dan blind design.

Jika struktur protein tidak diketahui namun ligan diketahui, maka metode
yang digunakan adalah LBDD, seperti Hubungan Kuantitatif Structur dan
aktivitas (HKSA) dan pemodelan farmakofor.

3
 Metode de novo digunakan secara praktis ketika ligan tidak diketahui
namun target diketahui strukturnya. Perancanan ligan de novoakan dapat diuji
untuk berbagai struktur dalam waktu cepat dan me-rangking energibebas dari
yang terkecil hingga yang terbesar secara akurat, hingga didapatkan metode ikatan
yang actual seperti halnya eksperimen.

Pendekatan SBDD diaplikasikanjika stuktur target diketahui dan ligan

diketahui. SBDD diaplikasikan dalam metode penambahan molekuler dan
simulasi molekuler dinamik yang menggunakan struktur 3D untuk merancang
senyawa aktif baru yang menjawab untuk mengevaluasi kompleks secara lengkap
dan memprediksi kemungknan modus katan dan afinitas ikatan antara molekul
kecil dan reseptor makromolekul.

Dalam SBDD, struktur 3D yang diketahui mengandung kompleks ligan-

protein (Kristal atau data NMR) yang membantu merancang obat baru dengan
memfokuskan berdasarkan struktur protein atau target melalui optimasi interaksi
ligan-reseptor, dalam upaya untuk meningkatkan potensi dan spesifitas.

Serangkaian ligan yang diketahui memiliki aktifitas farmakologi atau

bioaktivitas menjadi kunci penting dalam metode LBDD, karena ligan-ligan ini
akan menghasilkan suatu model melalui bantuan teknik komputasi termasuk
QSAR, pemodelan farmakofor, dan koleksi database. Pengambilan struktur ligan
3D dari database harus memiliki kemiripan struktur secara 2D dan aktivitas pada
target dan metode assay yanag sama untuk dapat menghasilkan model valid dan
baik. Namun pencarian fleksibilitas konformasi dari struktur 3D yang terbaik
hingga mendekati struktur nyata menjadi masalah utama dalam metode LBDD.
Oleh karena itu perlu perangkat lunak terbaik dan sesuai dalam mengoptimalkan
energy struktur 3D untuk mencari konformasi terbaik.

Satu dari perangkat metod LBDD yang angat popular 15tahun terkhir
adalah penapian maya atau dikenal dengan virtual screening(VS). kedua metode
yakni LBDD dan SBDD merupakan teknologi yang powerfull yang dapat
diaplikasikan pada VS untuk mengidentivikasi dan mengoptimalkan senyawa

4
pemandu. VS merupakan perangkat baru dalam penemuan obat yang memiliki
kecepatan akselerasi dan mereduksi biaya proses penemuan dan pengembangan
obat baru di industry farmasi.

Dua metode yang salaing melengkapi dalam penggunaan koputer sebagai

alat bantu penemuan obat, adalah Liggan-Based drug design (LBDD) yaitu
merancang obat berdasarkan ligan yang sudah diketahui, dan SBDD yaitu
rancangan obta berdasarkan struktur target yang didasarkan pada struktur target
reseptor yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas satu senyawa di
dalam tubuh. Rangkuman beberapa metode komputasi

B. PENGGOLONGAN
1. Ligan Based Drug Design (LBDD)
2. Structure Based Drug Design (SBDD)
3. Fragmen Based Drug Design (FBDD)/de Novo Drug Design
4. Dasar-dasar Pemodelan Farmakofor
5. Simulasi Penambatan Molekuler
6. Simulasi Dinamika Molekuler
7. Perancangan obat metode de novo

5
C. DASAR-DASAR PEMODELAN FARMAKOFOR

IUPAC mendefinisikan bahwa farmakofor adalah gabungan kerangka fitur

sterik dan elektronik yang diperlukan untuk memastikan interaksi supramolekul
optimal dengan struktu target biologis yang spesifik dan memicu respons biologis.
Fitur farmakofor adalah topografi dari gugus-gugus fungsi atau atom-atom yang
memberikan respons kepada aktivitas biologis. Fitur farmakofor menggambarkan
tata ulang dari atom-atom atau gugus-gugus fungsi yang penting untuk
menghasilkan aktivitas biologis. Farmakofor ditampilkan dalam bentuk 3D dari
fitur-fitur kimia dalam suatu molekul yang bertanggung jawab dalam aktivitas
biologi. Dengan kata lain farmakofor dielaborasi antara topologi dan topografik.
Pola topografik dihubungkan dengan konformasi dan kemiripan suatu molekul,
bahkan juga berhubungan dengan jarak interatom yang spesifik. Adapun topologi
digambarkan sebagai konektivitas berdasarkan fragmen struktur.

Definisi farmakofor secara modern dikenlkan oleh Peter Gund yang

mendefinisikan sebagai fitur-fitur kimia sejumah seri molekul yang berhubungan
dengan sisi kantong aktif reseptor dan bertanggung jawab terhadap aktivitas
biologi.fitur-fitur kimia dalam farmakofor dapat diuraikan oleh beberapa
descriptor sebagaimana halnya dalam HKSA seperti sterik, elektronik, dan
hidriphobic effect dari pengaruh substituent dalam senyawa yang bertanggung
jawab pada aktivitas biologis. Pola farmakofor dalam suatu molekul dipengaruhi
oleh stereokimia sterik (atom-atom yang diakses ke reseptor), dan elektrostatik.

Teknik dari pembuatan farmakofor didasarkan oleh pencarian konformasi

terbaik yang kemudian gugus-gugus fungsi dipetakan menjadi fitur-fitur kimia
dan diturunkan dalam bentuk fitur-fitur farmakoforseperti Donor Ikatan
Hidrogen(HBD). Akseptor Ikatan Hydrogen (HBA), Hidrofibik, Muatan Ion
Positif, Muatan Ion Negatif dan cincin aromatic setelah itu molekul-molekul yang
mirip.

Setelah itu satu seri mlekul diselaraskan dan ditumpangkan pada titik-titik
tertentu kemudian farmakofor dibuat dengan dihubungkan dengan sisi aktif target

6
yang sama dan selanjudnya jarak rata-rata dengan superposisi antarfitur
diturunkan dalam scoring Fit Value atau nilai kesesuaian antarfitur. Hubungan
spesian antar fitur farmakofor dapat dinyatakan sebagai jarak, sudut, dan torsi.
Tiga dimensi (jarak, sudut, dan torsi) fitur farmakofor dapat menggambarkan sifat
dari titik geometris untuk jenis interaksi dengan reseptor. Jenis farmakofor terdiri
dari hidrofobik,aromatic, akseptor ikatan hydrogen, donor ikatan hydrogen, ion
positif, dan ion negative. Kualitas pemetaan antara ligan terhadap farmakofor
ditunjukan oleh nilai fit value. Semakin tinggi fit value mempresentasikan
semakin cocok ligan pada posisi fitur-fitur farmakofor.

1. Perangkat lunak farmakofor

Gund et al. telah mulai mengembangkan perangkat lunak farmakofor

menggunakan pangkalan 3D, tetapi saat itu sangat sedikit pangkalan data 3D
tersedia, sedangkan pangkalan data 3D sangat signifikan memberikan keuntungan
untuk mencapai model farmakofor yang dapat memprediksi bioaktivitas.
Mengelola untuk mengkreasi system pencarian konformasi 3D pertama yang
mempunyai kemampuan dalam menangani data yang spesifik untuk atom-atom
atau pasangan atom, bahkan MACCS-3D dapat mensinergikan berbagai aktivitas
biologi, data komputasi, dan data spektrokopi. Penemuan perangkat lunak dalam
pencarian konformasi 3D telah tercapai saat itu dalam mengembangkan perangkat
lunak farmakofor. DISCO merupakan perangkat lunak farmakofor pertama sejak
perangkat pencarian konformasi ditemukan. GASP dibuatkan untuk identifikasi
farmakofor oleh Jones et al . DISCO dan GASP telah dikembangkan oleh
TRIPOS untuk melengkapi metode 3D-QSAR yang disatukan dalam perangkat
lunak SYBYL. Perangkat ini telah berhasil mengembangkan CoMFA
(Comparative Molecular Field Analysis) dan CoMSIA (Comparative Molecular
Similarity Index Analysis) dari 3D-QSAR (HKSA), bahkan TRIPOS
mengaplikasikan genetic algoritma (GA) untuk superposisi dari satu set molekul
yang fleksibel sehingga SYBYL benar-benar perangkat lunak dalam perancangan
obat.

7
 Teknik ini merupakan metode penemuan obat untuk menemukan fitur-fitur
penting yang muncul dalam mengikat reseptor target.

Barnum et al. telah membut hiphop untuk mengidentifikasi konfigurasi

tiga dimensi dari fitur-fitur kimia yang muncul dari suatu molekul dengan
mengaplikasikan algoritme pada molekul dengan model konformasi yang besar
dan sekarang telah dimasukan sebagai program dari Catalys. Ada tiga tahap dalam
proses menghasilkan fitur farmakofor-3D yang selaras dengan ligannya, yaitu:

 Mencari model konformasi untuk setiap molekul-molekulnya dalam suatu

set modelkul (training set).
 Setiap conformer yang dihasilkan dieevaluasi untuk menghasilkan fitur
kimia
 Konfigurasi-3D dari fitur-fitur kimia dari suatu molekul ditentukan .

Catalyst juga telah memasukan program farmakofor hypogen dengan aplikasi

algoritme yang merupakan perpaduan perangkat HKSA-3D dan farmakofor untuk
memprediksi aktivitas.

2. Prinsip Dasar HipHop

HipHop didasarkan pada penyelarasan fitur-fitur kimia dari suatu kumpulan
molekul dan menghasilkan model-model farmakofor tanpa mempertimbangkan
aktivitas sebagai anput. HipHop digunakan melalui penyelarasan (aligment) dari
molekul-molekul untuk menghasilkan fitur-fitur seperti surface-accessible
hidrofobik, surface-accessible donor/akseptor ikatan hydrogen, dan gugus ionic,
terdapat satu seri senyawa yang aktif terhadap suatu target. HipHop
mengidentifikasi fitur-fitur yang umum dari penyelarasan dari senyawa-senyawa
melalui pencairan konformasi secara cepat, dengan memulai melalui
kemungkinanan penataulangan sederhana hingga didapatkan konformasi yang
paling mungkin.
Fitur-fitur kimia dari farmakofor mengevaluasi sejumlah kumpulan
molekul terpilih atau disebut training set, selama konformasi mampu
menumpangtindihkan (sumperipose) fitur-fitur tersebut dengan molekul delam

8
kumpulan molekul terpilih pada konfigurasi tertentu, sehingga kita akan tahu
berapa banyak molekul dapat dipetakan sepenuhnya atau sebagian dalam
farmakofor.
Resultan jarak antarfitur merupakan skor yang didasarkan bagaimana
molekul tersebut terpetakan dengan baik pada model farmakofor. Senyawa paling
aktif akan dipetakan pada semua fitur-fitur dnegan skorn tertinggi. Fit value
direpresentasikan sebagai skor kualitas dari pemetaan molekul terhadap fiturnya
dalam suatu model farmakofor. Skor tertinggi fit akan dimiliki oleh suatu molekul
yang gugus fungsinya memiliki superimposition (tumpang tindih) terbaik
terhadap fitur-fitur kimia dari suatu model farmakofor. Fungsi scoring fit
diperoleh dari persamaan :

9
 Saat ini, Accelrys telah mengintegrasikan Catalyst dalam perangkat lunak
Discovery Studio,HipHop dijalankan menggunakan kolom MaxOmitFeat dan
Principal,. Nilai konversi penetapan suatu senyawa aktif atau nonaktif diletakkan
pada kolom Principal dan nilai berapa banyak fitur kimia yang tidak terselaraskan

10
oleh molekul aktif ditulis dalam kolom MaxOmitFeat. Nilai MaxOmitFeat
merepresentasikan jumlahfitur-fitur farmakofor yang terpetakan atau terselaraskan
oleh setiap molekul. Nilao “0” artinya bahwa semua gugus atau bagian molekul
diasumsikan terpetakan oleh semuafitur-fitur farmakofor. Nilai “1” menyatakan
mengizinkan 1 fitur tidak terpetakan dan “2” mengizinkan 2 fitur tidak terpetakan
oleh molekul. Nilai “2” pada kolom Principal memastikan bahwa senyaa tersebut
aktif dengan memetakan semua fitur oleh gugus-gugus fungsi molekul tersebut.
Nilai “1” mengatur bahwa fitur-fitur ini akan mempertimbangkan tidak terpetakan
sedikitnya satu fitur. Nilai “0” artinya mengizinkan senyawa tersebut diabaikan
untuk masuk pada fitur-fitur kimia. Senyawa dengan nilai 2 pada kolom Principal
dapat dinyatakan sebagai senyawa yang paling aktif, nilai 1 aktif menengah, dan 0
tidak aktif,

3. Prinsip Dasar Algoritme Hypogen

HipHop sebagianmana disebutka diatas merupakan model kualitatif dalam
farmakofor sehingga tidak dapat memprediksi aktivitas. Metode kedua dalam
pemodelan farmakofor merupakan model kuantitatif yang didasarkan pada
training set yang memiliki data aktivitas secara kuantitatif dengan rentang
aktivitas biologis kelipatan 3-4xnya sehingga metode ini dapat digunakan untuk
memprediksi aktivitas dan metode ini disebut sebagai Hypogen. Hypogen
menghubungkan antara struktur dan aktivitas hingga model yang dibuat dapat
memprediksi aktivitas. Informasi kuantitatif seperti IC50 atau K1 dari molekul
terhadap target tertentu digunakanuntuk merangkai model hipotesis yang
berkolerasi antara data eksperimen dan data perkiraan.
Ada tiga fase dalam membangun model farmakofor metode Hypogen,
yaitu konstruksi, subtraktif, dan optimasi. Fase pertama (konstruktif) hamper sama
dengan proses algoritme HipHop yang menggunakan pencarian konformasi
terbaik.

Pada fase ini pencarian konformasi sangat penting dalam memiliki dan
membagi training set. Training set dibagi menjadi 3 kategori, yaitu : sangat aktif,

11
moderat aktif, dan tidak aktif. Kategori sangat aktif dihitung berdasarkan
persamaan

Keterangan :

MA : senyawa sangat aktif

UncMA : nilai ketidakpastian dari MA dalam aktivitas

A : aktivitas senyawa aktif

Unc : nilai ketidakpastian dari senyawa-senyawa dan nilainya diberikat

3 berdasarkan data daya hambat suatu inhibitor.

Senyawa dipertimbangkan tidak aktif jika berada pada diatas nilai MA.

Pada fase konstruktif, modl farmakofor yang dibangun dibatasi maksimum 8.

Hypogon membuat semua farmakofor yang diterima mengandung maksimum 5
senyawa paling aktif dan minimum 2. Dua senyawa teraktif dalam daftar diperiksa
untuk mengidentifikasi fitur-fitur yang lengkap oleh penumpang tindihan secara
sistematis antara molekul yang konformasinya yang paling baik, dan hanya
hipotesis yang memiliki fit minimum terhadap fitur-fitur farmakofor yang tidaka
akan disebut bukan senyawa aktif.

Fase substraktif merupakan proses untuk menguji hipotesis pada fase

konstruktif. Pada proses ini, model farmakofor yang tidak berguna atau tidak
memenuhi syarat akan dihapus berdasarkan nilai fit yang buruk.

Bagian senyawa ini dari training set dipertimbangkan sebagai senyawa

yang tidak aktif jika nilainya 103.5xMA lebih rendah dari MA mengikuti
persamaan :

Log (A) – log (MA) >3.5

Keterangan : A (aktivitas senyawa ), MA (senyawa yang aktivitasnya paling aktif)

12
 Dalam fase optimasi, alogaritme simulasi annealing digunakan untuk
menerapkan kekuatan prediksi dari hipotesis. Meningkatkan skor dapat dicoba
dengan menerapkan small perturbartion dalam algoritme ke farmakofor yang
dibuat. Dalam tahap akhir dari fase optimasi, uji tambahan kuantitatif Occam’s
razor dipilih untuk menyederhanakan model yang lebih akurat dalam
mengestimasi aktivitas dengan benar dan akurat.

 Fungsi Cost dalam Hypogen

Hypogen memproduksi hipotesis terbaik menggunakan fungsi cost. Fungsi
cost dalam hypogen degunakan sebagai tahap pertama dalam kegunaan validasi.
Fungsi cost digunakan untuk mengevaluasi kekuatan model dalam memprediksi
data aktivitas dari senyawa yang digunakan untuk input parameterdan dataset.
Catalyst akan menghasilkan 2 fungsi cost dari hypotheses (blanko tanpa data
aktivitas dan dataset dengan aktivitas) untuk menunjukan hasil yang sigifikan.
Fungsi cost dibangun oleh perhitungan kontribusi berat dari 3 aspek : kualitas dari
penyelarasan, kemiripan, dan selectivitas. Nilai cost berat diturunkan dari
Gaussian. Perbedaan kuadrat rata-rata Rences-RMSD) merupakan kuadrat rata-
rata dari perbedaan antara aktivitas perkiraan dan eksperimen untuk data dari
training set dihitung sebagai nilai komponen error. Persamaan distribusi
probabilitas mempresentasikan persamaan weight dan komponen error yang
ditunjukkan pada persamaan:

Dan saat persamaain ini digunakan untuk prediksi, nilai P diambil dari –lnP
seperti yang ditunjukkan pada persamaan 7,8:

13
Dimana π dan σ adalah parameter konstanta yang dihasilan dari nilai weight dan
error. X adalah deviasi nilai perkiraan dari weight dan error. Konfigurasi
komponen disebut sebagai konstanta cost. Nilai ini tergantung pada kompleksitas
hipotesis yang setara dengan entropi dari hipotesis. Konfigurasi dalam Hypogen
seharusnya tidak lebih dari 17.0.

 Hypothesis Cost
Nilai cost hipotesis diukur dari total tiga faktor yaitu : cost weight, cost error,
dan cost konfigurasi (diset dengan nilai koefisien 1.0 untuk setiap cost) yang
ditujukan pada persamaan 7.9:
Cost = eE + eW + eC...................... (7.9)
Dimana nilai e, w dan c adalah koefisien yang berhubungan dengan
komponen error (E), weight (W) dan konfigurasi (C) yang diset sama dengan 1.0.

 Null and fixed cost

Dalam hypogen, ada tiga nilai cost, cost hipotesis, fixed cost dan null cost.
Fixed cost dan null cost adalah nilai teoretik dimana nilai hipotesis dekat denfan
nilai fixed dan jauh dari nilai null cost. Signifikansi hipotesis yang didapatkan dari
besarnya perbedaan antara cost hipotesis dan null cost sangat penting. Akan
terlihat sangat baik dan mempresentasikan kolerasi yang benar jika nilai
perbedaan tersebut diatas 60 (Ac-celry, 2005; Li et al, 2000). Perbedaan fixed cost
dan the null cost harus 70 atau lebih (Ac-celry, 2005; Li et al, 2000; Sakkiah et al,
2010). Fixed cost diukur sebagai kombinasi dari persamaan 7.8 (Accelry’s, 2005);
Fixed cost = eE (x=0) + wW (x=0) + cC............... (7.8)
Cost farmakofor yang dipresentasikan oleh null cost, weight cost dan cost
konfigurasi tidak dipengaruhi oleh farmakofor yang dibangun. Persamaan null
cost diberikan oleh 7.9
Null cost = eE(Xest = x) .........................(7.9)
Dimana nilai Xest adalah skala rata-rata aktivitas dari setiap molekul dalam
training set.

14
4. Training set
Turunan dalam suatu molekul yang aktivitas biologis dikenal dikumpulkan
dari berbagai refernsi sebagai training set. Informasi dari treaining set harus jelas
dan ringkas mengacu pada validitas literatur, karena jika training set berisi
informasi yang cukup, model yang dihasilkan mungkin tidak valid. Beragam data
aktivitas (4-5 urutan besarnya) diminta oleh alogaritme untuk mengkategorikan
senywa aktif dan tidak aktif (li et al, 2000). Konformasi dari anggota training set
penting dalam pengembangan model farmakofor, oleh karena itu setiap molekul
dalam training set akan diwakili oleh sekumpulan konformasi dengan energi yang
rasional (maksimal 256). Ini berarti bahwa diatas 256 dari konformasinta secara
kaurat merupakan konformasu yang kurang baik (li et al, 2000).
Tahap awal dalam membuat traonig set, setiap anggota training set dibuat
berdasarkan struktur yang benar dari komponen yang berbeda seperti kovalen
atom, ikatan yang benar dan aromatusitas yang hartus dipertimbangkan secara
hati-hati dan juga stereokimia benarpelu ditambahkan perlakuan pada stereokimia
yang tepat. Beberape perangkat lunak seperti hyperchem 7.0 (hypercube, 2002)
insigh ii (accelrys insigh ii san diego, ca) atau chem3d (sepaket dalam chemoffice
, chambridgesoft, chambridge, uk) dapat digunakan untuk hal ini. Setelah itu
senyawa yang telah dibuat dan disimpan menggunkan formar yang ada seperti
smiles, mol, sd atau mol2. Format ini dapat digunakan dalam produksi farmakofor
(poptodorov et al 2005).
Tahap kedua, anggota training set diseleksi dengan kuat berdasrkan fitur
kimia yang dihasilkan daro hiphop atau fase konstruktif. Training set dibagi tiga
kriteria yaitu paling aktif, moderat aktif, dan tidak active yang pemilihannya
berdasarkan persamaan 7.8 dan 7.9 dan juga berdasarkan berapa banyak fitur
kimia yang tidak ada seperti halnya fitur-fitur yang muncul pada senyawa paling
aktif (hiphop).

Tahap akhir adalah mempersiapkan molekuler alignment daei subtraining set.

Masing-masing senyawaditumpangtindihkan hingga posisi gugus-gugus yang
penting berimpit. Beberapa perangkat lunak dapat melakukan ini secara otomatis
dengan batntuan alogaritma (chan and labute; mestres et al., 1997). Labute

15
menyatakan bahwa pengukuran kuantitatif 3d (hypogen) yang molekulnya telah
dihimpitkan dilakukan hasil pengukuran kualitatif (hiphop) jika (a) energi
regangan dari setiap molekul kecil; (b) memiliki bentuk yang mirip; (c) atom atom
aromatiknya saling tumpang tindik; (d) atom-atom yang donornya tumpang tindih
; dan (e) atom-atom akseptornya tumpang tindih.

D. SIMULASI DINAMIKA MOLEKULER

Dinamika molekul adalah salah satu teknik simulasi komputer
yangmengamati pergerakan molekul-molekul yang saling berinteraksi. teknik ini
menstimulasikan molekul yang dapat saling tarik menarik atau saling mendorong
dan menabrak satu sama lain. Stimulasi dinamika molekul memberikan informasi
statik dan dinamika skala atomik seperti posisi dan kecepatan dari pergerakan
atom-atom. Informasi ini lalu dapat diolah menjadi informasi pada skala
makroskopis seperti tekanan dan temperatur. Jika suatu keadaan sutu materi
diketahui di waktu tertentu, maka keadaan materi tersebut pada waktu berbeda
dapat ditentukan secara sempurna.
Dinamika molekuler merupakan suatu metode komputasi yang
memungkinkan untuk menggambarkan moleku-molekul atom dalam jangka
waktu tertentu. Dinamika molekuler adalah metode untuk menyelidiki struktur
dari zat padat, cair dan gas. Metode ini didasarkan dengan hukun Newton dan
hukum mekanika klasik. Keunggulan dari simulasi dinamika molekul ini adalah
sifatnya yang determinastik, artinya jika keadaan suatu materi pada waktu tertentu
yang telah diketahui maka keadaan materi tersebut pada waktu berbeda dapaat
ditentukan dengan tepat.
Hal yang paling penting dalam melakukan simulasi dinamika molekul ini
adalah melakukan pemodelan sistem, yang terdiri dari model interaksi
antarmolekul dan model interaksi antarmolekul dengan lingkunganya. Pemodelan
sistem ini akan menentukan kebenaran simulasi dari segi fisis.
Dinamika moleul pertama kali dikenlkan oleh Alder dan Wainwriht dan
telah digunakan secara luas oleh berbagai cabang ilmu (Schann et al., 2001).
Simulasi dinamaika moleul merupakan sebuah metode yang dapat digunakan

16
untuk memprediksi sifat-sifat statik maupun dinamika yang diturunkan secara
langsung dari interaksi di tingkat atom atau molekul. (Hospital et al. 2015).
Tujuan utama dari simulasi dinamika molekuler, yaitu :
a. Menghasilkan trejektori molekul dalam jangka waktu terhingga
b. Menjadi jembatan antara teori dan hasil eksperimen
c. Memungkinkan para ahli kimia untuk melakukan simulasi yang tidakbisa
dilakukan dalam laboratorium.

Dinamika molekul memberikan solusi untuk meproduksi tingkah laku

mikroskopis suatu makromolekul dengan sistem-sistem model yang sesuai dengan
keadaan aslinya. Hal ini sangat diperlukan terutama pada penelitian yang
mengusung adakah kolerasi antara sifat-sifat makroskopis materi dan interaksi
yang ada di tingkat atom atau molekul penyusun materi tersebut. Saat ini, dengan
hadirnya teknologi komputerisasi yang kian berkembang, maka kemungkinan
dalam menemukan jawaban atas pertanyaan tersebut. Saat ini, dengan hadirnya
teknologi komputerisasi yang kian berkembang, maka kemungkinan dalam
menemukanjawaban atas pertanyaan tersebut menjadi semakin besar dan lebih
realistis (McCurdy et al. 200).

Dinamika molekuler mengamati moleul-molekul dalam suatu sistem penutup,

di mana jumlah materi (molekul) dalam sistem tidak berubah. Energi dapat keluar
atau masuk sistem tergantung dari jenis simulasi yang dilakukan. Suatu sistem
adalah suatu kuantitas materi atau volume yang dipilih untuk diamati, sedangkan
materi dan volume di luar sistem disebut lingkungan (cangel, 1994). Pemisah
Antara sistem dan lingkungan disebut batas yang secara teoretis tidak memiliki
masa atau volume tersendiri. Sistem terbagi atas sistem tertutup dan terbuka.
Sistem dikatakan tertutup jika materi tidak dapat menembus batas, sedangkan
disebut terbuka jika materi dapatmenembus batas.

Materi pada skala makroskopis terdiri dari molekul-molekul berjumlah sangat

besar (bilangan Avogadro berorde 1023). Karena keterbatasan komputerisasi,
maka simulasi dinamika molekul hanya dapat melakukan perhitungan untuk
ratusan atau ribuan molekul. Semakin banyak molekulyang dilibatkan dalam

17
simulasi, maka semakin realistis hasil yang diperoleh tetapi biaya komputerisasi
akan semakin mahal.

Secara garis besar, sorotan studi dinamika molekul ada dua yaitu model
energi potensial dan mode algoritme dan metode numerik. Penentuan model
energi potensial bertujuan untuk mengatur hubungan antar-atom atau molekul
yang saling berinteraksi dalam sistem. Berdasarkan model inilah, maka gaya-gaya
yang memengaruhi dinamika sistem dapat ditentukam. Adapun sorotan yang ke
dua adalah menentukan alogoritme dan metode numberik yang paling tepat dan
efisien dalam pemecahan persoalan dinamika yang kompleks (Rochevlave al.,
2002)

1. Konsep Dinamika Molekuler

Dalam dinamika molekuler, besar gaya antar-molekul dihitung secara
eksplisit (Schann et al,. 2001) dan pergerakan molekul dikomputasi
denganmetode integrasi. Metode inidigunkan untuk menyelesaikan persamaan
Newton pada atom yang konstituen (Rocheblave et al,. 2022). di mana kondisi
awal digambarkan dengan posisi dan kecepatan atom. Berdasarkan persepsi
Newton, di posisi awal, dpat dilakukan perhitungan posisi dan kecepatan
selanjutnya dalam interval waktu yang kecil serta perhitungan gaya pada posisi
yang baru. Hal ini berulang untuk beberapa saat, bahakan hingga ratusan kali.
 Mekanika klasik
Pada simulasi dinamika molekul diginakan ketiga Hukum Newaton:
1) Suatu partikel akan tetap diam atau bergerak dengan kecepatan tetap
kecualijika menerima gaya-gaya eksternal dengan resultan gay tidak sam
dengan nol.
2) Jika partikel dengan masa menerima gaya F, maka partikel akan
mengalami percepatan sebesar : a = F/m.
3) Jika partikel i memberikan gaya pada partikel j sebesar F, maka partikel j
memberikan gaya pada partikel isebesar – F.

18
 Hukum Newton ini meberikan konsekuensi hukum kekekalan momentum.
Dalam sistem-sistem molekul dapat berubah-ubah akibat interaksi satu sam lain,
namun momentum total tidak akan berubah.

Generasi sekarang komputer mengambil manfaat dari paralelisme dan

akselerator kecepatan suatu proses. Aplikasi simulasi paling populer AMBER,
CHARMM, Gromacs atau NAMD telah lama dikembangkan melalui persan lewat
antarmukaatau MPI. Ketika sejumlah prosesor komputer dapat digunkan secara
bersamaan, MPI dapat mengurangiwaktu komputasi yang signifikan. Untuk
mendapatkan manfaat lokalitas interaksi, strategi umum adalah dengan
mendistribusikan sistem dan menstimulasikannya ke multiprosesor. Strategi ini
disebut dengan komposisi spasial. Hanya sebuah fragmen kecil sistem harus
distimulasikan dalam setiap prosesor.

GPU telah menjadi trobosan besar dalam stimulasi. Awalnya dirancang untuk
menangani grafis komputer, GPU telah berkembang menjadi tujuan umum,
sepenuhnya diprogram, prosesor berkinerja tinggi dan merupakan perbaikan
teknis uama untukmelakukan MD atomistik. Kebanyakan stimulasi MD disiapkan
menggunakan GPU, dan bahkan simulasi MD ditulis secara khusus menggunkan
GPU telah dikembangkan (ACMD61). Simulasi menggunakan multi GPU sendiri
dan kombinasidengan MPI, pada saat ini, digunakan High Perfformance
Computer(HPC) hingga kinerja simulasi semakin cepat (Hospital et al., 2015;
Schann et al,. 2001)

 Langkah-langkah Simulasi Dinamika Molekul

Skema tahapan simulasi dinamika molekuler dapat dilihat pada gambar 7.16

19
Simulasi dinamika dapat dilakukan dengan beberapa langkah berik. :
1. Pengembangan model
Pengembangan model harus dilakukan sebagai persiapan simulasi
dinamika molekul. Model dapat diperoleh dari teori atau ekperimen. Model
antara sistem dan lingkungan dibutuhkan jika sistem tidak terisolasi. Interaksi
antara sistem dan lingkungan digunakan untuk pengendalian temperatur sistem
dan oengendalian tekanan sistem.
2. Simulasi dinamika molekul
Tahap simulasi dilakukan dengan penghasilan trajektori molekul-molekul
dalam simulasilalu dilakukan analisis secara bersama atau setelah simulasi.

Simulasi dinamika molekul dilakukan dengan cara menghitung dengan

komputer fase trajectory dari suatu koleksi molekul yang secara individual
mengikuti hukuman klasik dari pergerakan atau motion. Simulasi awal dilakukan
sistem dengan energi yang konstan, titik awal adalah Hamilatonian yang
menjelaskan interaksi antara sejumlah N partikel. Secara analisis, solusi sistem
dari persamaan turunan orde kedua didapat dengan melakukan integrasi dua kali
dari waktu 0 ke waktu untuk mendapatkan velcoity ( kecepatan) dan posisi.

Simulasi dinamika molekuler pada PC dapat dibagi menjadi 3 tahapn, yaitu :

1. Tahap inisialisasi (initiation)
Pada tahap ini, kondisi awal ditetapkan terdiri dari penentuan sistem unit
dan parameter simulasi. Inisialisasi melibatkan penentuan posisi awal dan
kecepatan awal molekul-molekul. Pada alogaritma ini anggap posisi adalah
dan velocity diambil dari distribusi Boltzman.
2. Tahap ekuiliburin (equilibration)
Ekuilibrium dapat digunakan jika sistem sudah ditetapkan untuk energi
kinetik dan potensial tertentu.
3. Tahap produksi (production)
Tahap utamadalam simulasi dinamika molekul yaitu ketika hasil simulasi
telah diperoleh. Program diawali dengan pendeklarasian variabel dan

20
 parameter yang digunakan dalam program. Lalu dilanjutkan dengan
menyiapkan inisial konfigurasi agar diperoleh hasil.

Molekul-molekul yang berada dekat batas sistem atau permukaan memiliki

molekul tetangga yang lebih sedikit daripada yang berada ditengah sistem
sehingga mengakibatkan efek permukaan yang sangat kecil sedang simulasi
dinamika molekul ini juga sangat dipengaruhi oleh efek permukaan. hal ini
menyebabkan informasi yang akan diperoleh dominan merupakan sifat materi
yang berada dekat permukaan, pada hal yang paling penting untuk diamati adalah
sifat materi itu sendiri. Untuk menghindari hal ini, maka interaksi molekul dengan
batas dihilangkan dengan menggunakan syarat batas periodik.

DAFTAR PUSTAKA

21