TUGAS KIMIA MEDISINAL

Peran Komputer dalam Penemuan Obat

Oleh :
1. Ebyt Moh Fajar F.
2. Faisal Agung Laksono
3. Hasan Alwan Budi Utomo
4. Mohamad Afif R.
5. Muhammad Bayu K.
6. Puguh Budi Santoso

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

STIKES BHAKTI HUSADA MULIA MADIUN

2019
Peran Komputer dalam Penemuan Obat
Enade Perdana Istyastono

Membawa senyawa kimia dari aras ide

menjadi obat yang beredar di pasar
merupakan proses yang membutuhkan
sekitar rata-rata 800 juta US dollar menurut
catatan yang disampaikan DiMasi dkk.
(2003). Biaya yang sangat besar tentunya,
apalagi dikaitkan dengan kemampuan
ekonomi negara-negara berkembang, seperti
Indonesia. Strategi dan upaya yang efektif
dan ekonomis diperlukan untuk membawa
Indonesia juga turut diperhitungkan dalam
penemuan obat.

Tawaran yang menarik akhir-akhir ini adalah pemanfaatan komputer

sebagai alat bantu dalam penemuan obat. Kemampuan komputasi
yang meningkat eksponensial merupakan peluang untuk
mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat.
Komputer menawarkan metode in silico sebagai komplemen metode
in vitro dan in vivo yang lazim digunakan dalam proses penemuan
obat. Terminologi in silico, analog dengan in vitro dan in vivo,
merujuk pada pemanfaatan komputer dalam studi penemuan obat.

Mengapa dikatakan menarik? Alasan utamanya adalah efisiensi

biaya. Sebagai ilustrasi akan disampaikan perbandingan penemuan
obat secara konvensional dan dengan bantuan komputer ketika
ditemukan suatu senyawa A dalam tanaman Z yang diduga aktif
sebagai senyawa antikanker dengan menghambat enzim X, suatu
enzim yang sudah diketahui strukturnya secara kristalografi:

Konvensional

Secara konvensional yang bisa dilakukan adalah mensintesis

turunan dan analog senyawa A dan diujikan dalam enzim X sampai
ditemukan benerapa senyawa yang sangat potensial untuk
dikembangkan. Pada senyawa-senyawa potensial tersebut
dilakukan uji lanjutan dan secara alami senyawa-senyawa tersebut
dapat berguguran dan tidak sampai ke pasar karena terbentur
beberapa masalah pada uji lanjutan, misal didapati toksis.
Kemudian dilakukan skrining lagi dari tanaman yang secara empiris
dilaporkan mengobati kanker.
 1. Dengan bantuan komputer (Computer-aided drug discovery; CADD)

Di lain pihak, keberadaan sebuah komputer pribadi dilengkapi

dengan aplikasi kimia komputasi yang memadai ditangan ahli
kimia komputasi medisinal yang berpengalaman dapat
menayangkan senyawa A secara tiga dimensi (3D) dan
melakukan komparasi dengan senyawa lain yang sudah
diketahui memiliki aktivitas tinggi, misal senyawa B.
Berdasarkan komparasi 3D dilengkapi dengan perhitungan
similaritas dan energi, memberikan gambaran bagian-bagian
dan gugus-gugus potensial yang dapat dikembangkan dari
senyawa A (pharmacophore query). Kemudian berbagai
senyawa turunan dan analog disintesis secara in silico alias
digambar sesuai persyaratan aplikasi komputer yang
digunakan (Untuk selanjutnya disebut senyawa hipotetik). Hal
ini jelas jauh lebih murah daripada sintesis yang sebenarnya.
Keberadaan data struktur 3D enzim X akan sangat membantu.
Aplikasi komputer dapat melakukan studi interaksi antara
senyawa-senyawa hipotetik dengan enzim X secara in silico
pula. Dari studi ini dapat diprediksi aktivitas senyawa-senyawa
hipotetik dan dapat dilakukan eliminasi senyawa-senyawa
yang memiliki aktivitas rendah. Sebelum diusulkan untuk
disintesis, senyawa-senyawa hipotetik tersebut dengan
diprediksi toksisitasnya secara in silico dengan cara melihat
interaksinya dengan enzim-enzim yang bertanggung jawab
pada metabolisme obat. Dari beberapa langkah in silico
tersebut, dapat diusulkan beberapa senyawa analog dan
turunan senyawa A yang memang potensial untuk disintesis
dan dikembangkan, atau mengusulkan untuk mengembangkan
seri baru. Jumlah senyawa yang diusulkan biasanya jauh lebih
sedikit dibandingkan penemuan obat secara konvensional.

Dalam hal ini komputer membantu untuk mereduksi jumlah senyawa

yang diusulkan secara rasional dan diharapkan lebih efektif serta ,
membantu mempelajari interaksi obat dengan targetnya bahkan
kemungkinan sifat toksis senyawa tersebut dan metabolitnya.
Berdasar pengalaman penulis, dalam waktu satu tahun di Indonesia
dikarenakan kurang pengalaman (dan starting material tidak dapat
ditemui di agen lokal, harus impor dan butuh waktu tiga bulan jika
ada stoknya; alat untuk elusidasi struktur sangat jarang dan
andaikan ada pun sering tidak dalam kondisi dapat digunakan,) rata-
rata hanya mampu melaporkan sintesis 3 senyawa sederhana.
Peran komputer dalam hal ini bagi negera berkembang dapat
dioptimalkan.
Berdasarkan ilustrasi di atas dapat disarikan dua metode yang
saling melengkapi dalam penggunaan komputer sebagai alat bantu
penemuan obat, yaitu: (i) berdasarkan senyawa yang diketahui
berikatan dengan target atau biasa disebut ligand, (rancangan obat
berdasarkan ligand; ligand-based drug designi(LBDD)) dan (ii)
berdasarkan struktur target baik berupa enzim maupun reseptor
yang bertanggung jawab atas toksisitas dan aktivitas suatu
senyawa di dalam tubuh (rancangan obat berdasarkan struktur
target; structure-based drug design(SBDD)).

LBDD memanfaatkan informasi sifat fisikokimia senyawa-senyawa

aktif sebagai landasan mendesain senyawa baru. Tiga metode LBDD
yang lazim digunakan adalah pharmacophore discovery dan
hubungan kuantitatif struktur-aktivitas/quantative structure-activity
relationship (HKSA/QSAR), dan docking studies. Pharmacophore
discovery yaitu metode mencari kesamaan sifat fisikokimia antara
lain sifat elektronik, hidrofobik dan sterik dari senyawa-senyawa
yang dilaporkan aktif kemudian dibangun suatu bagian 3D yang
menggabungkan sifat gugus-gugus maupun bagian senyawa yang
diduga bertangung jawab terhadap aktivitasnya (pharmacophore).
Adapun QSAR memadukan statistika dengan sifat fisikokimia
senyawa yang dapat dikalkulasi dengan bantuan komputer guna
menurunkan suatu persamaan yang dapat digunakan memprediksi
aktivitas suatu senyawa

Struktur protein target dapat dimodelkan dari data yang diperoleh

struktur kristalnya maupun hasil analisis nuclear magnetic
resonance NMR) maupun data genomic (bioinformatics). Struktur
protein hasil kristalografi dapat diakses di www.rscb.org. SBDD
memanfaatkan informasi dari struktur protein target guna mencari
sisi aktif protein yang berikatan dengan senyawa. Berdasarkan
prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang diharapkan
berikatan dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas
biologis.

Dengan memanfaatan informasi dari struktur target maupun sifat

fisikokimia ligand dapat dilakukan skrining uji interaksi senyawa-
senyawa yang diketahui aktif (ligand) pada prediksi sisi aktif
protein. Berdasarkan informasi yang diperoleh dirancang senyawa
baru yang diharapkan lebih poten dari senyawa-senyawa yang ada.
Hal ini juga digunakan untuk studi interaksi ligand dengan protein
targetnya. Salah satu kelemahan docking studies dalam untuk studi
interaksi adalah asumsi struktur protein yang kaku, yang tidak
memfasilitasi efek induced-fit dari interaksi protein dengan ligand-
nya. Fleksibilitas protein dan interaksinya dengan suatu senyawa
dapat dianalisis dengan mengaplikasikan Molecular Dynamics (MD),
simulasi yang melihat perubahan struktur suatu senyawa terhadap
waktu berdasarkan parameter-parameter tertentu.

Permasalahan utama untuk pemanfaatan komputer ini adalah

keberadaan aplikasi kimia komputasi yang memadai dan lengkap.
Salah satu aplikasi kimia komputasi yang cukup memadai untuk
penemuan obat adalah Molecular Operating Environment (MOE)
yang dikembangkan Chemical Computing Group
(www.chemcomp.com). MOE selain menawarkan fasilitas yang
cukup lengkap juga user-friendly sehingga cocok digunakan dalam
pembelajaran. Hanya saja aplikasi kimia komputasi yang user-
friendly biasanya mahal sehingga alasan efisiensi biaya tidak lagi
relevan. Sebagai informasi, biaya lisensi untuk penggunaan
akademis (non komersial) sekitar 2000 US dollar pertahun. Namun
demikian di era open source ini semakin banyak aplikasi-aplikasi
kimia komputasi berbasis open source maupun yang menawarkan
free academic license (Geldenhuys dkk., 2006). Hanya saja aplikasi-
aplikasi tersebut seringkali tidak user-friendly dan untuk
memanfaatkannya membutuhkan kemampuan komputer yang lebih
dalam, seperti menguasai LINUX-based operating system dan
command line editor bawaan masing-masing aplikasi. Selain tidak
user-friendly, aplikasi-aplikasi tersebut seringkali fokus pada satu
topik sehingga tidak cukup lengkap digunakan secara
komprehensif. Beberapa contoh aplikasi-aplikasi yang tersedia
secara gratis untuk tujuan nonkomersial: NAMD
(http://www.ks.uiuc.edu/Research/namd/) , sebuah aplikasi untuk
Molecular Dynamics; Visual molecular dynamics (VMD;
http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/) untuk visualisasi molekul
baik tunggal maupun trajectory hasil studi Molecular Dynamics;
ArgusDock (www.arguslab.com) untuk docking analisis; GAMESS
(www.uiowa.edu/~ghemical/gtk-gamess.shtml) untuk minimisasi
energi; dan ACD/labs ChemSkecth (www.acdlabs.com) untuk
menggambar struktur kimia.

Dengan berbagai data sintesis dan uji aktivitas yang telah dilakukan
banyak peneliti yang telah dipublikasikan baik di Indonesia maupun
internasional serta data struktur protein yang dapat mudah diakses,
berpartisipasi dalam penemuan obat secara efektif dan efisien
dengan memanfaatkan CADD merupakan salah satu peluang yang
layak dipertimbangkan untuk ditekuni lebih lanjut.