Molekuler dynamic sintesis andstruktur activity relationshif of new cencer

multisubstituted benzazolederivatives dengan protein 3p9j

Reni nurawaliyah , farmasi C 2016 Nim : 1604010102
Universitas perjuangan kota tasikmalaya
2019

Abstrak

Kanker adalah pembentukan jaringan baru yang abnormal dan bersifat ganas, yaitu suatu
kelompok sel dengan mendadak menjadi liar dan memperbanyak diri secara pesat dan terus
menerus. Efek toksisitas yang ditimbulkan pada setiap senyawa obat antikanker selalu menjadi
problem dalam pengobatan kanker dengan cara kemoterapi, maka dari itu perlu dicari alternatife
lain untuk mengatasi kanker. Umumny akangker dapat meluas atau merusak jaringan di
sekitarnya, penderita tidak merasakan keluhan atau gejala, bila sudah ada keluhan atau gejala,
biasanya peyakitnya sudah lanjut. perkembangan agen terapi antikanker baru adalah satu dari
tujuan mendasar dalam kimia obat. Sitotoksisitas dan genotoksisitas obat antikanker pada sel
normal masalah utama dalam terapi kanker menimbulkan risiko dan mendorong keganasan
sekunder. Dalam simulasi molekuler dynamic dilakukan dengan tujuan untuk mendapatkan
informasi mengenai interaksi komplek protein-ligand yang lebih jelas dalam keadaan fleksibel,
selanjutnya digunakan untuk analisis hasil simulasi dinamika molecular.analisa yang dilakukan
yaitu analisa terhadap RMSD (Root Mean Square Deviation), dan RMSF (Root mMean Squae
Fluktuatif ,) Adapun aplikasi yang di gunakan yaitu ChemDraw, marfin sketch, mmv, dan juga
gromacs.

Pendahuluan pesat dan terus menerus. Efek toksisitas

yang ditimbulkan pada setiap senyawa obat
Kanker adalah pembentukan jaringan baru
antikanker selalu menjadi problem dalam
yang abnormal dan bersifat ganas, yaitu
pengobatan kanker dengan cara kemoterapi,
suatu kelompok sel dengan mendadak
maka dari itu perlu dicari alternatife lain
menjadi liar dan memperbanyak diri secara
untuk mengatasi kanker. perkembangan
agen terapi antikanker baru adalah satu dari baru yang diharapkan lebih poten dari
tujuan mendasar dalam kimia obat. senyawa-senyawa yang ada. Hal ini juga
Sitotoksisitas dan genotoksisitas obat digunakan untuk studi interaksi ligand
antikanker pada sel normal masalah utama dengan protein targetnya. Salah satu
dalam terapi kanker menimbulkan risiko dan kelemahan docking studies dalam untuk
mendorong keganasan sekunder. Dosis obat studi interaksi adalah asumsi struktur protein
antikanker cukup untuk membunuh sel yang kaku, yang tidak memfasilitasi efek
tumor, tetapi sering beracun bagi jaringan induced-fit dari interaksi protein dengan
normal dan menyebabkan banyak efek ligand-nya. Fleksibilitas protein dan
samping. efect, yang pada gilirannya, interaksinya dengan suatu senyawa dapat
membatasi kemanjuran dalam dianalisis dengan mengaplikasikan
pengobatannya. Tawaran yang menarik Molecular Dynamics (MD), simulasi yang
akhir-akhir ini adalah pemanfaatan melihat perubahan struktur suatu senyawa
komputer sebagai alat bantu dalam terhadap waktu berdasarkan parameter-
penemuan obat Kemampuan komputasi parameter tertentu
yang meningkat eksponensial merupakan
Kimia komputasi sebagai salah satu cabang
peluang untuk mengembangkan simulasi
ilmu kimia berkembang dengan pesat seiring
dan kalkulasi dalam merancang obat.
dengan perkembangan ilmu komputasi
Komputer menawarkan metode in silico
khususnya untuk pemecahan masalah
sebagai komplemen metode in vitro dan in
perhitungan molekular yang berbasis kimia
vivo yang lazim digunakan dalam proses
kuantum. Salah satu kajian dalam kimia
penemuan obat. Terminologi in silico,
komputasi yang berkembang belakangan
analog dengan in vitro dan in vivo, merujuk
adalah metoda docking. Docking merupakan
pada pemanfaatan komputer dalam studi
suatu teknik penelitian secara komputasi
penemuan obat.
atau in silico yang dapat digunakan untuk
Dengan memanfaatan informasi dari struktur memprediksi apakah suatu molekul dapat
target maupun sifat fisikokimia ligand dapat berikatan atau berinteraksi secara kimia
dilakukan skrining uji interaksi senyawa- dengan reseptor. Protein, dan ligan docking
senyawa yang diketahui aktif (ligand) pada diprediksikan dengan teknik penempatan
prediksi sisi aktif protein. Berdasarkan pada area tertentu sehingga memberikan
informasi yang diperoleh dirancang senyawa interaksi yang optimal. Protein ligan dibuat
secara modeling yang melibatkan interaksi
biokimia antara protein dan ligan. Kelebihan
dengan metoda docking fokus riset dapat
dipersempit, biaya dan waktu dapat lebih
efisien. Adapun tujuan dari penelitian ini
yaitu dapat mengetahui pengertian tentang
molecular dynamic menggunakan gromax
dan juga dapat mengetahui bagaimana
analisis kurva RMSD dan RMSF molecular
dynamic.
berupa perangkat keras dan lunak. Perangkat
keras yang digunakan berupa personal
computer dengan spesifikasi Intel® Core™
i5-8400 CPU @ 2.80GHz, 8.00 GB of RAM
64-bit Operating System serta perangkat
lunak yang digunakan seperti GROMACS,
MarvinSketch, MMV, VMD, Grace..
Bahan

Metode H3C Y

Dalam kimia komputasi ini mengguanakan 1 R

unit laptop dengan menggunakan aplikasi N

H3C
ChemDraw, marfin sketch, mmv (molegro
molecular viewer), dan juga di running
dengan 1 unit computer dengan Simulasi Dinamika Molekular
menggunakan aplikasi gromex, dimana
pertama yaitu penyiapan topologi
ChemDraw di gunakan untuk menggambar menggunakan pdb2gmx dan Gedit.
senyawa ligan dari induk dan juga Kemudian penyiapan box dan solvasi,
menggunakan editconf dan genbox.
turunannya, marfin sketch di gunakan untuk berikutnya yaitu, Minimasi Energi
protonasi ligan dan juga conpormers, menggunakan grompp dan mdrun.
Lalu running simulasi, menggunakan
sedangkn mmv (molegro molecular viewer) grompp dan mdrun. Dan terakhir, yaitu
di gunakan untuk memisahkan ligan dan analisis grafik menggunakan Grace.
Simulasi dilakukan selama 1 ns
juga protrinnya. Danuntuk mendokinnya
menggunakan medan gaya GROMOS96
menggunakan menggunakan aplikasi 43A1 dan tipe air SPC.
gromacs, adapun tahapan simulasi dinamika
molekuler yaitu Peralatan yang digunakan
 untuk merancang ligan yang lebih efektif.
Langkah pertama yang di lakukan yaitu
pencarian dan analisis reseptor dengan cara
Pembahasan membuka alamat web https://www.rcsb.org/

Docking adalah metode untuk memprediksi dan search ketik inhibitor anti cencer dan di

orientasi yang terbaik dari suatu molekul cari reseptor yang hampir irip dengan ligan

ketika terikat satu sama lain untuk uji atau senyawa induk dan di dapatkan kode

membentuk kompleks yang stabil. Informasi 5mar kemudian di donlowad dengan format

tentang oreintasi ini dapat digunakan untuk pdb (protein data bank), selanjutnya

memprediksi kekuatan hubungan atau gambarkan ligan 3-{4-(5-mercapto-1,3,4-

afinitas antara dua molekul yang digunakan. oxadiazol-2-yl)phenylimino}-indolin-2-one

Hubungan antara molekul biologis yang dengan menggunakan aplikasi chemdrau,

relevan seperti protein, asam nukleat, fungsi dari aplikasi chemdrau di sini yaitu

karbohidrat, dan lipid memiliki peran menggambar senyawa dari ligan 3-{4-(5-

penting dalam transduksi sinyal. mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-

Selanjutnya, orientasi relatif dari dua yl)phenylimino}-indolin-2-one kemdian di

pasangan yang berinteraksi dapat copy di marvin sketch kemudian di

mempengaruhi jenis sinyal yang dihasilkan. protonasi ligand selanjutnya di conformers

salah satu pemanfaatan metoda docking dan di save dengan format pdb kemudian

adalah untuk desain dan pengembangan save dengan format pdb, setelah selesai

aktivitas biologis dari senyawa baru kemudian buka aplikasi mmv di aplikasi
mmv ini di gunakan untuk memisahkan
Adapun tujuan dari docking adalah untuk
ligand dan juga proteinnya, yang pertma di
mencapai konformasi protein dan ligan yang
lakukan yaitu ligan alami di pisahkan
optimal sehingga energi bebas dari sistem
protein dari ligan nya dan di save dengan
secara keseluruhan diminimalkan. docking
format pdb (P). Selanjutnya senyawa induk
membantu dalam mempelajari ligan atau
yang sudah di conpormers tadi kemudian di
interaksi reseptor / protein dengan
buka lagidi mmv kemudian pisahkan ligan
mengidentifikasi situs aktif yang cocok pada
dan yang di pilih ligan 01 kemudian di save
protein, mendapatkan geometri terbaik dari
dengan format pdb, selanjutnya kemudian di
kompleks ligan – reseptor dan menghitung
analisis menggunkan aplikasi gromacs file
energi interaksi dari ligan yang berbeda
yang digunakan adalah file dalam format membuat protein cenderung
PDB file (.pdb) yang merupakan protein mempertahankan strukturnya.
target dan ligand 3-{4-(5-mercapto-1,3,4- adapun di awal awal pada simulasi
oxadiazol-2-yl)phenylimino}-indolin-2-one protein dan ligan, terjadi peningkatan
dari hasil docking dengan energi dan pose nilai RMSD Peningkatan nilai
terbaik. Penyiapan topologi dilakukan cara RMSD menunjukan bahwa struktur
memisahkan dari komplek suatu ligand dan protein mulai terbuka dan ligan
protein. dan di dapatkan hasil : mulai mencari sisi ikatan atau
kordinat yang sesuai pada protein.
1. RMSD (Root Mean Square
Berdasarkan hasi analisis RMSD
Deviation)
fluktuasi yang mengalami kenaikan
rmsd ini merupakan proses interaksi
menunjukkan struktur protein mulai
ligan dengan protein
terbuka dan kestabilan fluktuasi
menunjukkan bahwa ligand telah
mencapai kepada konformasi yang
stabil berikatan dengan protein
2. RMSF (Root mMean Squae
Fluktuatif ,)
RMSF berfungsi untuk mengevaluasi
fluktuasi nomor urutan residu asam
amino penyusun protein selama
dari hasil yang di peroleh di
simulasi / gerakan atom
dapatkan hasil yang stabil yaitu pada
Fluktuasi pada protein 5mar
range/ waktu 0,12ns sampai 0.95ns,
dan nilai rmsd 0.03sampai dengan
0,15 hal ini menunjukan nilai RMSD
yang stabil menandakan bahwa
konformasi maksimal protein terikat
dengan ligand mulai tercapai
sehingga protein mampu
mempertahankan posisinya. Selain
itu, adanya interaksi antar residu
 Dari data yang di peroleh di hasilkan marfin sketch kemdian di gunakan untuk
Fluktuasi pada protein 5mar terjadi protonasi ligand selanjutnya di conformers
paling di bawahyaitu 0,25nm dan dan di save dengan format pdb
pada nilai atom 1806,86, Penurunan
aplikasi mmv ini di gunakan untuk
terjadi karena terjadinya penysuaian
memisahkan ligand dan juga proteinnya,dan
diri dari kompleks protein-ligand. Di
bisa jugadi gunakan untuk visualisasi,
lihat dari ligan pada nilai atom
1806,86, membentuk interaksi Simulasi dinamika molekuler menggunakan

dengan dengan oksigen O dari asam program GROMACS, tahapan simulasi

alanin ( ala ) Berdasarkan hasil dinamika molekuler yaitu penyiapan

analisis Nilai RMSF ditentukan dari topologi, penyiapan box dan solvasi,

waktu ketika energy potensial penambahan ion, minimasi energi,

minimum mengalami fluktuasi ekualibrasi, simulasi produksi, dan analisis.

minimal dan nilai RMSF secara garis Berdasarkan hasil analisis Nilai RMSF

besar akan menggambarkan ditentukan dari waktu ketika energy

pergeseran konformasi setiap residu potensial minimum mengalami fluktuasi

asam amino yang memberikan minimal dan nilai RMSF secara garis besar

fleksibilitas protein akan menggambarkan pergeseran

konformasi setiap residu asam amino yang
memberikan fleksibilitas protein
Kesimpulan

Dari hasil yang sudah di lakukan dapat di

simpulkan bahwa dalam simulasi molekuler
dynamic dilakukan untuk mendapatkan
informasi mengenai interaksi komplek
protein-ligand yang lebih jelas dalam
keadaan fleksibel. Aplikasi chemdrau di sini
fungsinya yaitu menggambar senyawa dari
ligan atau senyawa induk dan juga
turunannya
 DAFTAR PUSTAKA

Siswandono dan Soekardjo, 1995, Kimia Medisinal. Surabaya: Airlangga University

Press, Surabaya.

Istyastono E,P, Martono., 2003, Hubungan Kuantitatif Struktur – Aktivitas Kurkumin dan
Turunannya sebagai Inhibitor GST berdasarkan perhitungan kimia komputasi”
,Universitas Gajah Mada, Yogyakarta.

Linn et all, 2005, Cassane and Norcassane Type DiTerpenes from Caesalpinia crista of
Indenesia and Their Antimalarial Activity against the Growth of Plasmodium falciparum.
Journal of Natural Product.

Franke, R., 1984, Theoretical Drug Design Methods, Elsevier, Amsterdam.