molekul

Ulasan

Tinjauan tentang Penerapan Metode Komputasi dalam

Penapisan dan Desain Narkoba
Xiaoqian Lin 1,2,, Xiu Li 3,† dan Xubo Lin 1,2,*
1
Institut Teknik Sel Tunggal, Pusat Inovasi Lanjut Beijing untuk Teknik Biomedis,
Universitas Beihang, Beijing 100191, Cina; parkie@buaa.edu.cn
2
Sekolah Ilmu Biologi dan Teknik Medis, Universitas Beihang, Beijing 100191, Sekolah Kimia dan Ilmu
3
Material Cina, Universitas Normal Shanxi, Linfen 041004, Cina; zsypumc2008@163.com

* Korespondensi: linxbseu@buaa.edu.cn Para penulis

† ini memberikan kontribusi yang sama.

Editor Akademik: Alejandro Speck-Planche

Diterima: 30 Januari 2020; Diterima: 16 Maret 2020; Diterbitkan: 18 Maret 2020

Abstrak: Pengembangan obat adalah salah satu proses yang paling signifikan di bidang farmasi industri.
Berbagai metode komputasi telah secara dramatis mengurangi waktu dan biaya penemuan obat. Dalam ulasan ini,
kami pertama-tama membahas peran simulasi biomolekuler multiskala dalam mengidentifikasi situs pengikatan
obat pada makromolekul target dan menjelaskan mekanisme aksi obat. Kemudian, metode penyaringan virtual
(misalnya, docking molekuler, pemodelan farmakofor, dan QSAR) serta desain obat klasik/de novo berbasis struktur
dan ligan diperkenalkan dan didiskusikan. Terakhir, kami mengeksplorasi pengembangan metode pembelajaran
mesin dan aplikasinya dalam metode komputasi yang disebutkan di atas untuk mempercepat proses penemuan
obat. Juga, beberapa contoh aplikasi menggabungkan berbagai metode telah dibahas. Kombinasi diffmetode baru
untuk bersama-sama memecahkan masalah sulit di berbagaiffskala dan dimensi yang berbeda akan menjadi tren
yang tak terelakkan dalam penyaringan dan desain obat.

Kata kunci: model multiskala; penyaringan virtual; desain de novo; pembelajaran mesin

1. Perkenalan

Dengan perkembangan pesat dari perangkat keras komputer, perangkat lunak, dan algoritma, penyaringan
dan desain obat telah banyak diuntungkan dari berbagai metode komputasi yang sangat mengurangi waktu dan
biaya pengembangan obat. Secara umum, bioinformatika dapat membantu mengungkapkan gen kunci dari sejumlah
besar data genom [1,2] dan dengan demikian memberikan kemungkinan protein target untuk skrining dan desain
obat. Sebagai suplemen untuk eksperimen, metode prediksi struktur protein dapat memberikan struktur protein
dengan presisi yang masuk akal [3]. Simulasi biomolekuler dengan model multiskala memungkinkan penyelidikan
fitur struktural dan termodinamika protein target pada difflevel saat ini [4], yang berguna untuk mengidentifikasi
situs pengikatan obat dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Skrining virtual kemudian mencari perpustakaan kimia
untuk menyediakan kandidat obat yang mungkin berdasarkan situs pengikatan obat pada protein target [5-7].
Dengan jumlah kandidat obat yang sangat berkurang, eksperimen sel in-vitro dapat mengevaluasi lebih lanjut eFFI
keteraturan molekul-molekul ini. Selain skrining virtual, metode desain obat de novo [8], yang menghasilkan molekul
kecil yang dapat disintesis dengan ikatan tinggi aFFInity, berikan jenis lain dari arahan desain obat berbantuan
komputer. Kecerdasan buatan, misalnya, pembelajaran mesin dan pembelajaran mendalam, memainkan peran yang
semakin penting dalam metode komputasi yang disebutkan di atas dan dengan demikian pengembangan obat [9-11].
Dalam ulasan ini, kami akan fokus pada pengembangan empat metode komputasi terakhir serta aplikasinya dalam
penyaringan dan desain obat.

Molekul 2020, 25, 1375; doi:10.3390/molekul25061375 www.mdpi.com/journal/molecules

Molekul 2020, 25, 1375 2 dari 17

2. Simulasi Biomolekuler dalam Penyaringan dan Desain Obat Drug

Penghargaan Nobel dalam Kimia 2013 dianugerahkan bersama kepada Martin Karplus, Michael Levitt,
dan Arieh Warshel atas kontribusi perintis mereka dalam pengembangan model multiskala untuk sistem
biokimia yang kompleks, mengakui peran penting yang dimainkan oleh teori dan metode komputasi sebagai
pelengkap langsung dan perlu. untuk percobaan [12]. Selanjutnya, aplikasi simulasi biomolekuler dalam
mengidentifikasi situs pengikatan obat dan menjelaskan mekanisme molekuler penyakit telah mengalami
perkembangan pesat.13-15].
Tergantung pada masalah biologis yang akan dipelajari, model multiskala akan digunakan simulasi
inbiomolekuler. Kombinasi mekanika kuantum (QM) dan mekanika molekuler (MM) (QM/MM) dapat digunakan
untuk mempelajari sifat-sifat elektronik [16], mensimulasikan reaksi kimia (misalnya, mekanisme katalisis
enzim [17]), dan menghitung spektrum [18] dalam satu simulasi, yang dapat digunakan untuk menjelaskan
mekanisme kerja obat tertentu. Metode biomolekuler lain yang banyak digunakan adalah simulasi dinamika
molekul (MD) [19-24], yang menerapkan medan gaya mekanika molekul empiris (MM) dan didasarkan pada
mekanika Newton klasik. Menurut diffpersyaratan akurasi tertentu, simulasi MD all-atom (AA), united-atom
(UA), dan rough-grained (CG) serta model pelarut eksplisit/implisit, yang memungkinkan simulasi skala
temporal dan spasial, dapat digunakan untuk memfasilitasi penemuan obat [25,26]. Umumnya, simulasi MD
telah digunakan untuk mengidentifikasi situs pengikatan obat potensial pada protein target, perhitungan
energi bebas pengikatan antara protein target dan molekul obat, mekanisme aksi molekul obat, dll. [27,28].
Namun, perlu disebutkan bahwa simulasi MD juga terbatas pada skala waktu dan panjang. Saat ini, simulasi
AAMD dapat mengeksplorasi fenomena yang bergantung pada waktu dari sistem besar seperti kapsid virus
dalam detail atom selama mikrodetik atau bahkan milidetik [21,29,30]. Oleh karena itu, diffBeberapa jenis
metode simulasi diperlukan untuk berbagaiffjenis masalah yang ada. Masing-masing diffMetode simulasi yang
ada memiliki kelebihan, kekurangan, dan keterbatasan praktis dalam hal ukuran sistem yang dapat
disimulasikan, lama simulasi yang dapat dicapai, dan jenis fenomena yang dapat dimodelkan. Di sisi lain,
algoritme yang ditingkatkan, kumpulan data yang tumbuh cepat, dan kemampuan komputasi mendorong
kemajuan pesat dalam metode pemodelan multiskala yang memberikan paradigma baru yang kuat untuk
penemuan obat.
Seperti disebutkan di atas, simulasi biomolekuler multiskala berguna dalam desain obat. Misalnya, simulasi MD
dapat digunakan untuk mengidentifikasi situs pengikatan obat pada protein target sebagai beberapa alat sederhana
(misalnya, fpocket [31]). Selain itu, simulasi biomolekuler multiskala dapat digunakan untuk mengungkapkan
mekanisme kerja obat, yang terjadi terutama pada tingkat molekuler, tetapi jelas memiliki elektabilitas makroskopik.ff
dll [32-34]. Dari tingkat struktur molekul hingga jaringan seluler, dinamika target obat dan kompleksitas sistem
biologis yang mengejutkan menantang pemahaman ilmiah kita. Untuk mengungkapkan bagaimana perubahan pada
difftingkat tertentu terhubung dan jaringan interaksi, tidak ada metode simulasi tunggal yang dapat menyelesaikan
semua masalah yang terlibat. Metode simulasi multiskala dirancang untuk mensimulasikan dan menganalisis koneksi
lintas skala, misalnya, bagaimana satu perubahan skala mengarah ke perubahan skala lainnya. Tantangan yang jelas
adalah integrasi data dan simulasi lintas skala panjang dan skala waktu. Pendekatan multiskala saat ini memiliki
potensi untuk mengatasi keterbatasan ini dengan langsung menggabungkan difftingkat deskripsi yang berbeda,
sehingga membawa prospek baru untuk penemuan obat.
Simulasi multiskala memainkan peran penting dalam mempelajari proses biologis. Di sini, kami menunjukkan
aplikasi dari kombinasi diffmetode baru untuk menangani proses biologis yang rumit di bidang ini. Dalam beberapa
tahun terakhir, meskipun simulasi MD banyak digunakan, mereka masih tidak dapat mempertimbangkan perubahan
keadaan ionisasi dalam proses simulasi. Misalnya, simulasi MD tidak dapat membahas ketergantungan waktu dalam
skala waktu yang lama dari proses transpor proton biologis, sehingga ketergantungan waktu perubahan protein
dengan pH juga tidak dapat diungkapkan.35]. Oleh karena itu, dalam proses perhitungan dan simulasi perlu
dilakukan penggabungan pendekatan Monte Carlo (MC) (performed time-dependent simulations) pada proses
transpor proton dengan pendekatan MD (performed pH dependent) dalam model protein.35]. Menurut energi
elektrostatik model CG, yang dapat memperoleh energi bebas dari keadaan protonasi. Selain itu, pergerakan
pendekatan MC didasarkan pada energi elektrostatik model CG, dan kemudian waktu transpor proton digunakan
untuk membuat skala, sehingga sesuai dengan konstanta laju
Molekul 2020, 25, 1375 3 dari 17

diprediksi oleh teori keadaan transisi. Oleh karena itu, mereka menggunakan isomorfisme antara probabilitas yang
diperoleh dari proses MC dan faktor probabilitas yang diperoleh dari teori keadaan transisi [36], dan mengubah
proses MC menjadi simulasi yang bergantung waktu dengan modifikasi tambahan yang disederhanakan [37].

3. Desain Obat dan Penyaringan Virtual

Desain, penemuan, dan pengembangan obat adalah proses kompleks yang melibatkan banyak halffbidang
pengetahuan yang berbeda dan dianggap sebagai pekerjaan antar disiplin yang memakan waktu dan melelahkan.38-41]. Diff
Metode desain obat yang baru dan penyaringan virtual akan sangat berguna untuk merancang dan menemukan molekul
obat rasional berdasarkan makromolekul target yang berinteraksi dengan obat dan dengan demikian mempercepat proses
penemuan obat secara keseluruhan. Di sini, kita akan membahas desain obat berbasis struktur, desain obat berbasis ligan,
dan skrining virtual.

3.1. Desain Obat Berbasis Struktur

Desain obat berbasis struktur harus dilakukan dengan model struktural yang tersedia dari protein target,
yang disediakan oleh sinar-X diffaksi, resonansi magnetik nuklir (NMR) atau simulasi molekuler (pemodelan
protein homolog, dll.) [42-46]. Mengingat kompleksitas kanker yang menunjukkan beragam fenotipe dan
berbagai etiologi, strategi desain obat satu ukuran untuk semua untuk pengembangan kemoterapi kanker
tidak memberikan hasil yang sukses. Akhir-akhir ini, Arjmand dkk. [47] mengadopsi serangkaian metode,
seperti kombinasi struktur kristal sinar-X dan docking molekuler, untuk merancang, mensintesis, dan
mengkarakterisasi inhibitor antitumor tembaga(II) berbasis kromon baru. Secara umum, setelah mendapatkan
struktur makromolekul reseptor dengan x-crystal single-crystal diffteknik raction atau NMR multi-dimensi,
perangkat lunak pemodelan molekul dapat digunakan untuk menganalisis sifat fisikokimia dari situs
pengikatan obat pada reseptor, terutama termasuk medan elektrostatik, medan hidrofobik, ikatan hidrogen,
dan residu kunci. Kemudian, database molekul kecil dicari, atau teknik desain obat digunakan untuk
mengidentifikasi molekul yang sesuai yang bentuk molekulnya sesuai dengan tempat pengikatan reseptor dan
pengikatan suatuFFInitnya tinggi. Kemudian, molekul-molekul ini disintesis dan aktivitas biologisnya akan diuji
untuk pengembangan obat lebih lanjut. Singkatnya, desain obat berbasis struktur memainkan peran yang
sangat penting dalam desain obat.

3.2. Desain Obat Berbasis Ligan

Tidak seperti desain obat berbasis struktur, desain obat berbasis ligan tidak mencari perpustakaan
molekul kecil. Sebaliknya, itu bergantung pada pengetahuan tentang molekul yang diketahui mengikat
makromolekul target yang diinginkan. Dengan menggunakan molekul yang diketahui ini, model farmakofor
yang mendefinisikan karakteristik struktural minimum yang harus dimiliki molekul untuk mengikat target
dapat diturunkan [48,49]. Kemudian, model ini dapat digunakan lebih lanjut untuk merancang entitas molekul
baru yang berinteraksi dengan target. Di sisi lain, desain obat berbasis ligan juga dapat menggunakan
hubungan struktur-aktivitas kuantitatif (QSAR).50,51] di mana korelasi antara sifat-sifat molekul yang dihitung
dan aktivitas biologisnya yang ditentukan secara eksperimental diturunkan, untuk memprediksi aktivitas
analog baru. Baik model farmakofor maupun model QSAR akan dibahas secara rinci pada sesi berikut.

3.3. Pemutaran Virtual

Dalam beberapa tahun terakhir, perkembangan pesat sumber daya komputasi dan database molekul
kecil telah menyebabkan terobosan besar dalam pengembangan senyawa timbal. Karena jumlah target obat
baru meningkat secara eksponensial, metode komputasi semakin banyak digunakan untuk mempercepat
proses penemuan obat. Hal ini telah menyebabkan peningkatan penggunaan desain obat berbantuan
komputer dan teknik bioinformatika kimia seperti docking throughput tinggi, pencarian homologi dan
pencarian farmakofor dalam database untuk teknologi skrining virtual (VS).51]. Skrining virtual adalah bagian
penting dari metode desain obat berbantuan komputer. Ini mungkin cara termurah untuk mengidentifikasi
senyawa timbal potensial, dan banyak kasus yang berhasil telah terbukti berhasil menggunakan teknologi ini.
Molekul 2020, 25, 1375 4 dari 17

Teknik utama untuk mengidentifikasi senyawa timbal baru dalam penemuan obat adalah secara fisik
menyaring perpustakaan kimia besar untuk target biologis. Dalam percobaan, penyaringan throughput tinggi
mengidentifikasi molekul aktif dengan melakukan analisis biokimia terpisah lebih dari satu juta senyawa.
Namun, teknologi ini melibatkan biaya dan waktu yang signifikan. Oleh karena itu, lebih murah dan lebih eFFI
metode perhitungan yang efisien muncul, yaitu, penyaringan throughput tinggi virtual. Metode ini telah
banyak digunakan dalam pengembangan awal obat baru. Tujuan utamanya adalah untuk menentukan
struktur molekul kecil aktif baru dari perpustakaan senyawa besar. Ini konsisten dengan tujuan penyaringan
throughput tinggi. diffOleh karena itu, skrining virtual dapat menghemat banyak biaya eksperimen dengan
secara signifikan mengurangi jumlah senyawa untuk pengukuran aktivitas farmakologis, sementara skrining
throughput tinggi perlu melakukan eksperimen dengan semua senyawa dalam database. Di sini, kita akan
membahas metode umum penyaringan virtual.

3.3.1. Docking Molekul

Docking molekuler, yang memprediksi pola interaksi antara protein dan molekul kecil serta protein dan
protein, untuk mengevaluasi ikatan antara dua molekul [52], secara luas digunakan di bidang skrining dan
desain obat. Dasar teorinya adalah bahwa proses pengenalan ligan dan reseptor bergantung pada
pencocokan bentuk spasial dan pencocokan energi, yang merupakan teori "inducing fit". Menentukan
konformasi pengikatan yang benar dari ligan molekul kecil dan reseptor protein dalam pembentukan struktur
kompleks adalah dasar untuk desain obat dan mempelajari mekanisme kerjanya. Docking molekuler secara
kasar dapat dibagi menjadi docking kaku, docking semi-fleksibel dan docking fleksibel. Pada rigid docking,
struktur molekul tidak berubah. Metode perhitungannya relatif sederhana, dan terutama mempelajari tingkat
kesesuaian konformasi, sehingga lebih cocok untuk mempelajari sistem makromolekul, seperti sistem protein-
protein, protein-asam nukleat. Dalam docking semi-fleksibel,53]. Secara umum, struktur molekul kecil dapat
diubah secara bebas, sementara makromolekul tetap kaku atau mempertahankan beberapa residu asam
amino yang dapat diputar untuk memastikan komputasi e.FFIkota. Dalam docking yang fleksibel, konformasi
sistem yang disimulasikan bebas berubah, sehingga menghabiskan lebih banyak sumber daya komputasi
sekaligus meningkatkan akurasi. Terlebih lagi, pembentukan situs pengikatan dalam metode docking
molekuler sangat penting. Untuk pertama kalinya, Collins [54] berhasil menentukan situs pengikatan pada
permukaan protein menggunakan algoritme multi-skala dan melakukan docking molekul yang fleksibel, yang
sangat mendorong pengembangan docking molekuler.

3.3.2. Pemodelan Farmakofor

Farmakofor adalah deskripsi abstrak fitur molekul yang diperlukan untuk pengenalan molekul ligan oleh
makromolekul biologis, yang menjelaskan bagaimana ligan yang beragam secara struktural dapat mengikat ke situs
reseptor yang sama. Ketika molekul obat berinteraksi dengan makromolekul target, itu menghasilkan konformasi
aktif yang cocok secara geometris dan energetik dengan target. Ahli kimia obat menemukan bahwa diffGugus kimia
tertentu dalam molekul obat memiliki perbedaanfferent effefek pada aktivitas, dan perubahan pada beberapa
kelompok memiliki pengaruh besar pada interaksi antara obat dan target, sementara yang lain memiliki sedikit efekff
dll [55]. Selain itu, ditemukan bahwa molekul dengan aktivitas yang sama cenderung memiliki beberapa karakteristik
yang sama. Oleh karena itu, pada tahun 1909, Ehrlich mengusulkan konsep farmakofor, yang mengacu pada
kerangka molekul atom dengan karakteristik esensial aktif.56]. Pada tahun 1977, Gund lebih lanjut mengklarifikasi
konsep farmakofor sebagai sekelompok molekul yang mengenali reseptor dan membentuk fitur struktural aktivitas
biologis molekuler.57].
Ada dua metode utama untuk mengidentifikasi farmakofor. Di satu sisi, jika struktur target tersedia,
kemungkinan struktur farmakofor dapat disimpulkan dengan menganalisis mode aksi reseptor dan molekul
obat. Di sisi lain, ketika struktur target tidak diketahui atau mekanisme aksinya masih belum jelas, serangkaian
senyawa akan dipelajari untuk farmakofor, dan informasi tentang beberapa kelompok yang memainkan peran
kunci dalam aktivitas senyawa akan diringkas.
Molekul 2020, 25, 1375 5 dari 17

dengan cara analisis konformasi dan pelipatan molekul [58]. Senyawa aktif yang sesuai untuk membangun
model akan dipilih dalam proses pengenalan farmakofor. Kemudian, analisis konformasi digunakan untuk
menemukan konformasi pengikatan molekul, dan untuk menentukan farmakofor [59]. Dalam beberapa tahun
terakhir, dengan perkembangan database senyawa dan teknologi komputer, penyaringan virtual database
menggunakan model farmakofor telah banyak digunakan, dan telah menjadi salah satu sarana penting untuk
menemukan senyawa timbal.

3.3.3. Struktur Kuantitatif – Hubungan Aktivitas (QSAR)

QSAR adalah studi kuantitatif tentang interaksi antara molekul organik kecil dan makromolekul biologis.
Ini berisi korelasi antara sifat-sifat molekul yang dihitung (misalnya, penyerapan, distribusi, metabolisme
molekul organik kecil dalam organisme hidup) dan aktivitas biologis yang ditentukan secara eksperimental [51
]. Dalam kasus struktur reseptor yang tidak diketahui, metode QSAR adalah yang paling akurat dan efektifff
metode yang efektif untuk desain obat. Penemuan obat sering melibatkan penggunaan QSAR untuk
mengidentifikasi struktur kimia yang dapat memiliki efek penghambatan yang baikffefek pada target tertentu
dan memiliki toksisitas rendah (aktivitas non-spesifik). Dengan semakin berkembangnya teori hubungan
struktur-aktivitas dan metode statistik, pada tahun 1980-an, informasi struktural 3D diperkenalkan ke dalam
metode QSAR, yaitu 3D-QSAR. Sejak 1990-an, dengan peningkatan daya komputasi dan penentuan akurat
struktur 3D dari banyak biomakromolekul, desain obat berbasis struktur secara bertahap menggantikan posisi
dominan hubungan struktur-aktivitas kuantitatif di bidang desain obat, tetapi QSAR dengan keunggulan
sedikit perhitungan dan kemampuan prediksi yang baik [60] masih memainkan peran penting dalam
penelitian farmasi.
Berdasarkan karakteristik struktural 3D ligan dan target, 3D-QSAR mengeksplorasi konsepsi 3D molekul
bioaktif, secara akurat mencerminkan perubahan energi dan pola interaksi antara molekul bioaktif dan
reseptor, dan mengungkapkan mekanisme penerimaan obat dari interaksi tubuh. Parameter fisikokimia dan
parameter struktural 3D dari serangkaian obat disesuaikan dengan hubungan kuantitatif. Kemudian, struktur
senyawa baru diprediksi dan dioptimalkan. Singkatnya, 3D-QSAR sebenarnya adalah metode penelitian yang
menggabungkan QSAR dengan kimia komputasi dan grafik molekuler. Ini adalah alat yang ampuh untuk
mempelajari interaksi antara obat dan makromolekul target, berspekulasi gambar target simulasi,
membangun hubungan aktivitas struktur obat, dan merancang obat.

4. Desain Obat De Novo Multiskala menuju Pengobatan yang Dipersonalisasi

Metode desain de novo berbasis komputer dari molekul mirip obat terutama untuk menghasilkan senyawa
molekul kecil dengan sifat fisikokimia dan farmakologis yang ideal. Dalam dekade terakhir, penemuan obat berbasis
fragmen telah muncul sebagai konsep baru yang telah membuktikan prospek yang baik untuk meningkatkan
optimasi timbal, untuk mengurangi tingkat gesekan klinis dalam desain obat. Ini adalah pendekatan yang
menggunakan fragmen molekul kecil untuk menyimpulkan target biomolekuler [61]. Desain de novo berbasis
fragmen telah memperoleh keberhasilan klinis jangka panjang [62].
Terlepas dari kenyataan bahwa penemuan obat modern telah membuat beberapa keberhasilan dalamffering eff
obat efektif, desain obat telah menjadiffdipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti ruang kimia yang luar biasa untuk
menjelajahi molekul obat [63]. Lebih lanjut, karena sejumlah besar data meningkat dalam biologi, kimia, dan
kedokteran klinis, jelas bahwa desain obat harus diselesaikan dengan metode optimasi multiskala, dan
berkonsentrasi pada data di luar tingkat molekuler [64]. Oleh karena itu, penting untuk mendiskusikan fungsi model
multiskala dalam penemuan obat, dan bagaimana model tersebut memprediksi banyak sifat biologis dalam berbagai
jenis obatfftarget biologis yang tepat. Oleh karena itu, kami membahas aplikasi gabungan dari kedua konsep
berbasis fragmen pada desain de novo dan pemodelan multiskala.

4.1. Metode Desain Obat De Novo

Metode desain de novo berbasis fragmen dimulai dengan blok bangunan kecil. Blok pembangun molekul
awal dengan sifat yang diinginkan baik diuraikan (tumbuh), secara langsung
Molekul 2020, 25, 1375 6 dari 17

terhubung (joining), atau dihubungkan oleh penghubung (linking). Proses ini dapat diulang sampai satu atau
lebih molekul dengan sifat yang diinginkan diperoleh. Ada dua metode, yaitu metode berbasis struktur dan
metode berbasis ligan.65]. Metode desain de novo berbasis struktur mencari ligan baru dengan menggunakan
informasi struktural 3D protein target, yang biasanya dibangun langsung di situs pengikatan protein target
dan dievaluasi dengan menghitung energi interaksi protein target dengan ligan. Namun demikian, dalam
metode desain ligan de novo, struktur molekul target protein tidak diketahui, dan molekul baru disarankan
berdasarkan struktur yang analog dengan molekul ligan yang diketahui.

4.2. Desain Obat De Novo Multiskala: Pendekatan Kimia Kuantum untuk Model QSAR Berbasis Struktur dan
Berbasis Ligan

Saat ini, proteochemometrics telah muncul sebagai disiplin yang relatif baru untuk penemuan obat.
Dalam file ini, analisis QSAR adalah alat yang ampuh untukFFIskrining virtual ilmiah, yang menunjukkan sifat
fisikokimia dari berbagai senyawa. Dibandingkan dengan QSAR klasik, perhitungan QM menggunakan
deskriptor reaktivitas dalam QSAR berbasis ligan, yang menyediakan model implisit dan menghitung
kontribusi entalpi yang tepat dari interaksi protein-ligan. Namun, untuk fragmen ab initio, perhitungan orbital
molekul dalam QSAR berbasis struktur, yang memperoleh model eksplisit dan entalpi yang jelas, mengubah
energi ikat diffkondisi tambahan erent. Selain itu, juga menghitung kontribusi energi bebas pembentukan
kompleks target ligan dalam model QSAR berbasis struktur dan berbasis ligan. Menggunakan sejumlah besar
kompleks target ligan untuk membahas perubahan ikatan aFFInity, langkah optimasi yang lebih akurat dapat
dilakukan berdasarkan model prediksi dan interpretasi yang baik [66]. Kunci dari setiap model QSAR adalah
bagaimana menggambarkan molekul secara akurat, dan pendekatan QM memberikan pemahaman yang lebih
baik tentang karakteristik molekuler dan struktural ligan dan obat-obatan, sehingga dapat memecahkan
masalah yang ada dalam penemuan obat.
Model QSAR dari difftimbangan yang lain dibangun sesuai dengan perbedaanffpresisi komputasi, objek
penelitian multiskala-QSAR terutama mengacu pada deskripsi struktur set pelatihan, dan melibatkan molekul
kecil dan makromolekul [67,68]. Skala mikro, meso, dan makroskopik, diffpendekatan molekuler yang berbeda
akan digunakan. Pendekatan QM sering digunakan untuk melakukan perhitungan yang tepat pada skala
mikro, seperti QSAR berbasis atom. Medan gaya molekuler berfokus pada simulasi skala mesoscopic, seperti
QSAR berbasis fragmen. Dan studi kasar terutama dilakukan dalam skala makroskopik, seperti QSAR berbasis
makromolekul dan QSAR berbasis sel. Selain itu, multi-skala juga dapat dicerminkan oleh berbagaiffdimensi
yang digunakan dalam diffmodel QSAR yang ada. CoMFA adalah teknik QSAR berbasis fragmen 3D, yang dapat
menyelesaikan transisi kerangka dan substitusi gugus R, memberikanffstruktur baru untuk desain obat baru.
Selain itu, berasal dari proteochemometrics (PCM) [69], itu
Pendekatan 2.5D kinochemometrics (KCM) menggunakan deskriptor 3D untuk protein kinase dan sidik jari 2D
untuk ligan dapat sangat meningkatkan eFFIciency serta presisi dibandingkan metode QSAR 3D tradisional [70
]. QSAR multiskala menyediakan effprediksi efektif untuk desain obat, yang mengintegrasikan QSAR secara
lebih sistematis dan menerapkan semua metode QSAR yang ada effsecara efektif.
Desain obat de novo multiskala adalah konsep baru yang menggabungkan model QSAR, perhitungan QM
[71] dan penemuan obat berbasis fragmen (FBDD) [72]. Di sini, pentingnya deskriptor molekuler eksplisit
ditunjukkan dalam model dari sudut pandang struktural molekul melalui perhitungan QM. Dengan perakitan
fragmen molekul yang masuk akal, tujuan metode desain obat adalah untuk menghasilkan molekul baru
tertentu yang menampilkan aktivitas biologis tertinggi, penyerapan, metabolisme, eliminasi (ADME) dan sifat
toksisitas terendah difflingkungan tertentu, yang termasuk dalam rangkaian aplikasi model QSAR. Metode
desain obat de novo multiskala dapat membantuFFImenangani sejumlah besar data biokimia/klinis dan
memperoleh karakteristik kimia untuk meningkatkan sifat molekul obat. Ini dianggap lebih effmetode yang
efektif dan lebih aman untuk menemukan agen terapeutik baru.
Molekul 2020, 25, 1375 7 dari 17

5. Metode Pembelajaran Mesin Mempercepat Pengembangan Obat

Dalam proses penemuan obat, metode kecerdasan mesin sebagian besar telah digunakan dalam
metode komputasi yang disebutkan di atas selama beberapa dekade terakhir [73]. Dengan era booming data
"besar", metode pembelajaran mesin telah berkembang menjadi pendekatan pembelajaran mendalam, yang
lebih efektifFFIcara yang efisien bagi perancang obat untuk menangani sifat biologis penting dari sejumlah
besar basis data senyawa. Di sini, kami memperkenalkan aplikasi metode pembelajaran mesin dalam analisis
QSAR serta kemajuan terbaru dalam metode pembelajaran mendalam.

5.1. Metode QSAR klasik

Pohon keputusan (DTs) adalah metode pembelajaran mesin yang sederhana, dapat ditafsirkan dan diprediksi.
Biasanya, ada dua langkah mendasar, yaitu, memilih properti dan memangkas untuk membangun pohon keputusan.
Properti yang dipilih dianggap sebagai simpul internal, cabang yang mewakili hasil pengujian pada molekul, dan
simpul daun sebagai label klasifikasi. Untuk menghindari kompleksitas pohon keputusan, program pemangkasan
digunakan untuk memangkas pohon yang sudah terbentuk. DT adalah algoritma klasifikasi khas, yang banyak
digunakan dalam prediksi dan diagnosis tambahan penyakit, seperti pengambilan keputusan manajemen, mode
klasifikasi untuk menciptakan gangguan metabolisme, dan penggalian data diabetes dll. [74]. Abdul dkk. [75]
mengembangkan kerangka kerja prediksi toksisitas kimia berbasis tugas, dan menggunakan pohon keputusan untuk
mendapatkan jumlah fitur optimal dari ribuan koleksi, yang effsecara efektif membantu ahli kimia melakukan
penyaringan awal senyawa beracun effsecara efektif.
Jaringan saraf tiruan (JST) mencapai pemecahan masalah dengan meniru fungsi otak. Sama seperti otak
menerapkan informasi yang diperoleh dari pengalaman masa lalu untuk memecahkan masalah baru, jaringan
saraf dapat membangun sistem "neuron" yang mencapai keputusan, klasifikasi, dan prediksi baru berdasarkan
pengalaman sebelumnya. Elemen pemrosesan mirip dengan neuron, dan elemen pemrosesan masif diatur
oleh lapisan. Mereka mencakup tiga jenis: lapisan input, tersembunyi, dan output. JST mendapat manfaat dari
pengorganisasian diri yang tinggi, ketahanan, dan toleransi kesalahan, dan telah diterapkan secara luas dalam
evaluasi prognosis dan pencegahan dini penyakit. Lorenzo dkk. [76] menggunakan JST yang dapat
diinterpretasikan untuk memprediksi sifat biofisik antibodi monoklonal terapeutik, termasuk suhu leleh, suhu
onset agregasi dan parameter interaksi sebagai fungsi pH dan konsentrasi garam dari komposisi asam amino.
Jaringan saraf tiruan memiliki masa kejayaan pertama mereka dalam informatika molekuler dan penemuan
obat sekitar dua dekade lalu. Saat ini, kami menyaksikan minat baru dalam mengadaptasi arsitektur jaringan
saraf canggih untuk penelitian farmasi dengan meminjam ide dari bidang pembelajaran mendalam.
Dibandingkan dengan beberapa bidang lain dalam ilmu kehidupan, aplikasinya dalam penemuan obat masih
terbatas.
Support vector machine (SVM) adalah salah satu metode pembelajaran mesin yang paling menjanjikan yang
dapat menggunakan deskriptor molekuler untuk membangun model QSAR prediktif dan menangani set data dimensi
tinggi. ANN dan analisis regresi linier berganda digunakan untuk membangun model linier dan nonlinier, yang
kemudian dibandingkan dengan hasil yang diperoleh SVM. Untuk model linier, pendekatan SVM menggunakan titik
pemetaan ruang untuk memisahkan diffklasifikasi yang tepat untuk memaksimalkan rentang antara diffkategori poin
yang masuk [77]. Selanjutnya, untuk model nonlinier, SVM menggunakan pemetaan nukleus untuk berubah menjadi
ruang berdimensi tinggi untuk klasifikasi linier. Saat ini, pendekatan SVM telah banyak digunakan dalam pemodelan
di berbagaiffskala erent untuk penemuan obat [78].
K tetangga terdekat (kNN) adalah salah satu algoritma paling sederhana dan paling intuitif di antara
semua metode pembelajaran mesin, dan biasanya digunakan bersama dengan algoritma seleksi lainnya di
ruang fitur. Selanjutnya digunakan untuk klasifikasi dan regresi berdasarkan contoh pembelajaran. Biasanya,
molekul diklasifikasikan berdasarkan suara tetangga terdekatnya, menghasilkan kelas yang paling umum di
mana molekul didistribusikan ke tetangga terdekatnya. Di sini, nilai k adalah jumlah tetangga terdekat.
Berdasarkan skrining virtual berbasis ligan, kNN dapat dilihat sebagai perpanjangan bentuk pencarian
kesamaan kimia untuk pembelajaran terawasi, dan hasil pencarian teratas memprediksi bioaktivitas terbaik.
Weber dkk. [79] mencoba dua algoritma klasifikasi pembelajaran mesin (KNN dan RF) untuk
Molekul 2020, 25, 1375 8 dari 17

menganalisis dataset genotipe-fenotipe dari protease HIV dan reverse transcriptase (RT). Akibatnya, kedua
algoritma memiliki akurasi tinggi untuk memprediksi resistensi obat untuk protease dan inhibitor RT.
Hutan acak (RF) adalah pendekatan pembelajaran ensemble yang melibatkan pembangunan beberapa
DT berdasarkan contoh pelatihan. Mirip dengan algoritma kNN, juga digunakan untuk klasifikasi dan untuk
memprediksi regresi [80]. Dibandingkan dengan DT, tidak mungkin RF melebihi data, dan RF telah digunakan
untuk klasifikasi data bioaktivitas [81], pemodelan toksisitas [82], dan prediksi target obat [83], dll. Wang dkk. [
84] menggunakan pendekatan RF untuk memodelkan pengikatan aFFInity ligan protein pada 170 kompleks
protease HIV-1, 110 kompleks tripsin, dan 126 kompleks karbonat anhidrase, yang menunjukkan bahwa
representasi individu dan konstruksi model untuk setiap keluarga protein adalah cara yang lebih masuk akal
dalam memprediksi aFFIsatu keluarga protein tertentu.
Saat ini, model multiskala dapat memprediksi toksisitas, aktivitas, dan sifat ADME dari diffprotein baru
dan target mikroba dengan mengintegrasikan diffgenom dan proteomik. Cheminformatics telah memainkan
peran penting dalam merasionalisasi penemuan obat. Model QSAR telah menjadi alat bantu utama yang dapat
mencapai penyaringan virtual berbagai karakteristik farmakologis. Meskipun model QSAR telah banyak
digunakan dalam pencarian dan desain obat baru, model QSAR klasik hanya dapat memprediksi aktivitas dan
toksisitas satu biomolekul terhadap satu target tertentu. Namun, QSAR multi-target (mt-QSAR) dapat
digunakan untuk melakukan desain obat rasional pada beberapa target, yang memberikan cara yang lebih
baik untuk memahami berbagai molekul karakteristik farmakologis termasuk aktivitas antibakteri dan
toksisitas. Selanjutnya, model uniformmultitasking berdasarkan struktur kuantitatif biologis effect relationship
(mtk-QSBER) telah digunakan dalam banyak penelitian. Model-model ini dibangun oleh ANN dan indeks
topologi, yang dapat memprediksi aktivitas biologis dan toksisitas dengan benar dan mengklasifikasikan
senyawa dalam kondisi eksperimental. Sementara itu, model ini menggunakan model gangguan untuk
membentuk hubungan aktivitas struktural antara tempat infeksi dan obat, seperti model PTML [85] dan model
ChEMBL [86], yang telah diterapkan pada penyakit menular [71], imunologi [85], dan kanker [87] secara luas.
Saat ini, model mtk-QSBER telah mampu melakukan desain in-silico dan skrining virtual obat antibakteri eFFI
dan obat antibakteri ini memiliki biosafety yang baik. Metode ini telah menyediakan alat yang ampuh untuk
skrining in silico obat-obatan yang masuk akal.

5.2. Kemajuan dalam Pendekatan Pembelajaran Mendalam

Deep learning network merupakan konsep yang erat kaitannya dengan JST, yaitu mempelajari konsep
layering. Dengan kata lain, itu adalah beberapa pendekatan pembelajaran mulai dari tingkat rendah hingga
tinggi. Tepat ketika deskriptor molekuler tidak dipilih, metode deep learning akan secara otomatis memilih
representasi dari data asli dan data berdimensi tinggi [88]. Oleh karena itu, memungkinkan pembelajaran
yang mendalam untuk diterapkan pada pembangunan model penemuan obat [89]. Jaringan saraf
convolutional (CNN) paling umum digunakan, yang telah membuat kemajuan besar dalam komunitas visi
komputer [90], dan telah diterapkan di bidang desain obat termasuk identifikasi molekul obat de novo,
rekayasa protein dan analisis ekspresi gen. Dengan perkembangan pesat konsep pembelajaran mendalam
seperti CNN, kotak peralatan model molekuler telah dilengkapi dengan metode yang berpotensi mengubah
permainan. Dilihat dari keberhasilan studi perintis baru-baru ini, kami yakin bahwa arsitektur pembelajaran
mendalam modern akan berguna untuk masa depan analisis data besar dalam penelitian farmasi, prediksi
toksisitas, penambangan genom dan aplikasi kemogenomik, untuk menyebutkan hanya beberapa area
langsung dari aplikasi. Kiminori dkk. [91] mengembangkan teknologi dasar yang dapat memprediksi resistensi
sel kanker bebas terhadap obat antikanker pirimidin terfluorinasi dengan mempelajari secara mendalam dari
data citra morfologis yang diambil dari citra. Cai dkk. [92] mengembangkan pendekatan pembelajaran
mendalam, yang disebut gen terkait eter-a-go-go manusia dalam (hERG), untuk prediksi penghambat hERG
molekul kecil dalam penemuan obat dan pengawasan pasca-pemasaran. Kelompok tersebut menemukan
bahwa model deephERG yang dibangun oleh algoritma jaringan saraf dalam (DNN) multitugas mengungguli
yang dibangun oleh DNN, SVM, dan RF tugas tunggal.
Molekul 2020, 25, 1375 9 dari 17

Sekarang, teknologi pengembangan obat biasanya mencakup teknik berbasis kecerdasan buatan
(berbasis AI). Sebagian besar aplikasi AI hanya berkonsentrasi pada tugas terbatas. Selain itu, AI saat ini hanya
dapat mengarahkan masalah spesifik pasien, tidak dapat membuat kesimpulan subjektif seperti dokter
dengan keseluruhan konteks fisik pasien. Sebagai subbidang AI, ML dapat berhasil digunakan untuk pelatihan
kualitas contoh. Namun, proses ini sangat memakan waktu dan biaya. Perkembangan teknik ML dan
penerapan algoritma yang ada untuk memproses sejumlah besar data digital menghasilkan persyaratan yang
lebih tinggi untuk perangkat keras komputer, yang juga meningkatkan biaya klinis.
DL, yang juga merupakan subset dari ML, dan dapat memproses data besar dan membuat pola berdasarkan lapisan
neuron. Namun, itu sulitFFIkultus untuk memahami bagaimana setiap keputusan diperoleh dengan algoritma.
Metode ML telah mencapai sukses besar di bidang kemoinformatika untuk merancang dan menemukan obat baru.
Inovasi penting adalah kombinasi metode ML dan analisis data besar untuk memprediksi fitur biologis yang lebih
luas. Sangat penting untuk menemukan lebih aman dan eFFIobat-obatan dengan mengintegrasikan struktural,
informasi genetik dan data farmakologis dari skala molekuler ke organisme [93]. Selain itu, pendekatan DL telah
terbukti menjadi cara yang menjanjikan untuk eFFIbelajar dari berbagai macam kumpulan data untuk penemuan
obat baru yang modern.

6. Penerapan Metode Multiskala dalam Penemuan Obat

6.1. Dinamika Molekuler Pemodelan Jantung

Pemodelan multiskala obat dalam sistem yang dapat dirangsang sangat penting karena eksperimen pada skala
sistem tunggal tidak dapat mengungkapkan efek yang mendasarinyaffefek dari beberapa interaksi obat. Pendekatan
berbasis komputasi untuk memprediksi e daruratffEfek obat pada ritme rangsang dapat membentuk proses berbasis
teknologi interaktif untuk industri skrining obat dan penyakit, akademisi penelitian dan pengembangan, dan klinik
medis yang berorientasi pada pasien. Ada implikasi yang berpotensi luas karena jutaan orangffdipengaruhi oleh
aritmia setiap tahun akan mendapat manfaat dari peningkatan stratifikasi risiko intervensi berbasis obat.

Banyak kemajuan telah dibuat dalam mengembangkan pemodelan komputasi multiskala dan
pendekatan simulasi untuk memprediksi effefek obat penghambat saluran ion jantung. Pemodelan struktural
interaksi saluran ion dengan obat adalah pendekatan penting untuk penemuan obat saat ini dan masa depanff
ort. Pemodelan situs reseptor obat dalam struktur saluran ion dapat berguna untuk mengidentifikasi situs
kunci interaksi saluran obat. Interaksi obat dengan saluran ion jantung telah dimodelkan pada skala atom
dalam simulasi docking dan MD simulasi, serta pada tingkat fungsi saluran untuk mensimulasikan e obat.ff
mempengaruhi perilaku saluran [32,94-100]. Pemodelan struktural interaksi saluran obat pada skala atom
pada akhirnya memungkinkan untuk desain novel high-aFFIobat selektif nity dan subtipe untuk penargetan
spesifik reseptor untuk gangguan jantung dan neurologis.

6.2. Pemodelan Kanker dan Biologi Jaringan

Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) menyatakan bahwa kanker masih menjadi salah satu penyakit paling
berbahaya saat ini. Mengingat bahwa kanker adalah penyakit multifaktorial, ada peningkatan minat pada senyawa
multi-target yang dapat menargetkan beberapa jalur intraseluler. Namun, studi kumpulan data besar untuk analisis
senyawa antikanker berbeda-bedaFFIkultus, dengan jumlah data yang besar dan kompleksitas data yang tinggi.
Misalnya, database ChEMBL [101] mengkompilasi kumpulan data besar dari uji praklinis yang sangat heterogen.
Bedaga dkk. [87] telah melaporkan model PTML-LDA dari dataset ChEMBL untuk penentuan praklinis senyawa
antikanker. PTML adalah model yang menggabungkan ide teori gangguan (PT) dan metode ML untuk menyelesaikan
masalah serupa. Mereka membandingkan model ini dengan model PTML lain yang dilaporkan oleh Speck-Planche et
al. [72,102-104] dan kemudian menyimpulkan bahwa ini adalah satu-satunya yang dapat memprediksi aktivitas
melawan beberapa kanker. Speck-Planche dkk. juga menurunkan model informasi kimia multi-tugas (mtk) yang
menggabungkan autokorelasi BrotoMoreau dengan ANN dari kumpulan data yang berisi 1933 kasus peptida. Model
ini digunakan untuk secara virtual merancang dan menyaring peptida dengan aktivitas anti-kanker potensial
terhadap diffgaris sel kanker baru dan sitotoksisitas rendah untuk berbagai
Molekul 2020, 25, 1375 10 dari 17

sel mamalia sehat, dan model menunjukkan lebih dari 92% dalam akurasi pelatihan dan prediksi (pengujian).

Selain itu, karena kompleksitas yang melekat pada tumor, perlu untuk menganalisis pertumbuhannya di
lokasi yang berbedafftimbangan. Ini mencakup banyak fenomena yang terjadi pada berbagai skala spasial dari
jaringan hingga panjang molekul. Kompleksitas perkembangan kanker dimanifestasikan dalam setidaknya tiga
skala yang dapat dibedakan dan dijelaskan oleh model matematika, yaitu skala mikro, skala meso, dan skala
makro. Wang dkk. melakukan sejumlah penelitian tentang bagaimana menggunakan model multiskala untuk
identifikasi dan terapi kombinasi target obat [105-111]. Metode ini didasarkan pada kuantifikasi hubungan
antara kinetika sinyal reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR) intraseluler, stimulasi faktor
pertumbuhan epidermal ekstraseluler (EGF) kanker paru-paru dan pertumbuhan multiseluler. Pemodelan
tumor multiskala yang dikombinasikan dengan farmakologi sistemik akan berkontribusi pada pengembangan
obat pintar yang praktis. Ini akan menghasilkan pendekatan tingkat sistem yang komprehensif untuk
menentukan dinamika dan effefek obat yang ada dan baru dalam uji praklinis, organisme model dan pasien
individu. Selain itu, studi matematika dan komputasi akan memberikan cara yang lebih baik untuk memahami
banyak faktor yang mempengaruhi efisiensiffefek obat, sehingga membantu untuk mengungkap cara yang
lebih baik untuk terapeutik mengganggu penyakit.

6.3. Pemodelan Multiskala untuk Penemuan Obat pada Penyakit Otak

Model multiskala dapat juga digunakan untuk mengidentifikasi proses patofisiologi untuk memungkinkan
pementasan penyakit. Dalam banyak kasus, seperti kanker, perawatan bervariasi tergantung pada stadium penyakit.
Model tersebut dapat membantu menentukan prognosis, yang merupakan penentuan klinis penting yang dapat
membantu menentukan jenis obat yang tepat untuk diberikan atau ditemukan. Beberapa model fokus pada tingkat
jaringan saraf, termasuk Cutsuridis dan Moustafa untuk penyakit Alzheimer [112], dan Lytton untuk epilepsi [113].
ANN adalah kelas teknik ML yang dapat digunakan untuk analisis klinis data besar termasuk yang terkait dengan
pengujian obat, yang sangat penting untuk penemuan obat. Selain itu, Anastasio [114] memperkenalkan aljabar
proses, teknologi komputer yang banyak digunakan untuk menganalisis sistem komputasi kompleks, yang
digunakan di sini untuk menghitung neurologi. Sirci dkk. [115] menjelaskan bagaimana teori jaringan (peta)
digunakan untuk mengidentifikasi kesamaan dan perbedaanffperbedaan antara diffagen farmakologis yang ada.
Dalam jenis penelitian ini, setiap obat adalah simpul, dan tepi antara obat mewakili interaksi kimia dan berbasis
transkripsi yang menjadi ciri obat.
Selain itu, Ferreira da Costa dkk. [116] melaporkan studi PTML (PT + ML) pertama dari sejumlah besar kumpulan
data ChEMBL untuk penentuan praklinis senyawa untuk protein jalur dopamin. Model docking molekuler atau ML
dapat digunakan untuk memecahkan protein tertentu, tetapi model ini tidak dapat menjelaskan kumpulan data besar
dan kompleks dari pengujian praklinis yang dilaporkan dalam database publik. Model PT, di sisi lain, memungkinkan
kita untuk memprediksi sifat-sifat senyawa kueri atau sistem molekuler dalam analisis eksperimental dengan
beberapa kondisi batas berdasarkan kasus referensi yang diketahui sebelumnya. Dalam pekerjaan mereka, model
PTML terbaik yang ditemukan dalam seri pelatihan dan validasi eksternal memiliki akurasi 70-91%. Model Hansch
adalah metode klasik untuk memecahkan hubungan ikatan struktural kuantitatif (QSBR) dalam farmakologi dan kimia
obat. Abiyon dkk. [117] mengembangkan model PT-QSBRHansch baru berdasarkan metode PT dan QSBR untuk
sejumlah besar obat yang dilaporkan dalam ChEMBL, dengan fokus pada protein yang diekspresikan dalam
hipokampus otak pasien penyakit Alzheimer (AD). Sekarang, dengan menguraikan bagaimana risiko dan penyebab
digabungkan dalam sistem yang kompleks untuk menghasilkan penyakit, dan bagaimana mencegah atau
memperbaiki penyakit ini melalui teknik multi-tahap, multi-target, multi-obat, pemodelan multiskala secara bertahap
dipahami.

6.4. Penyakit menular

Dari AIDS, hepatitis C, influenza, dan virus terkait penyakit lainnya hingga 2019-nCoV saat ini, kami telah bekerja
keras untuk mengembangkan obat antivirus yang menargetkan mereka. Namun, struktur unik dan proliferasi virus
menimbulkan tantangan alami untuk pengembangan obat. Virus tidak memiliki struktur seluler dan sistem
metabolismenya sendiri, dan harus bereplikasi dan berkembang biak di dalam sel inang. Karena itu,
Molekul 2020, 25, 1375 11 dari 17

itu diFFIkultus untuk menemukan senyawa yang hanya menargetkan target virus tanpaffmempengaruhi fungsi
normal sel inang. Saat ini, cara utama kerja beberapa obat antivirus adalah dengan menghambat replikasi virus.
Namun, banyak alat yang digunakan untuk replikasi virus berasal dari sel manusia, seperti ribosom, dan obat
antivirus yang sesuai juga akan membawa dampak yang baik.ffdll ke tubuh manusia. Oleh karena itu, penemuan obat
memerlukan pengenalan model multi-skala untuk menyaring obat yang dapat menghambat replikasi virus sekaligus
mengurangi kerusakan pada tubuh manusia.
Sejauh ini, infeksi retroviral, seperti HIV, adalah penyakit yang tidak dapat disembuhkan. ChEMBL mengelola
kemampuan big data melalui kumpulan data yang kompleks, yang membuat informasi menjadi berbedaFFIkultus
untuk dianalisis karena kumpulan data ini menggambarkan banyak fitur untuk memprediksi obat baru untuk infeksi
retroviral. Tanpa model yang tepat, mustahil untuk memanfaatkan sepenuhnya fitur-fitur ini. Oleh karena itu, VSebuah
squez-Domsayanguez dkk. [118] mengusulkan model PTML untuk dataset ChEMBL, yang dapat berupa eFFI
digunakan untuk analisis eksperimental praklinis senyawa antiretroviral. Operator PT didasarkan pada rata-rata
pergerakan multi-kondisi, yang menggabungkan difffungsi yang berbeda dan menyederhanakan pengelolaan semua
data. Model PTML yang mereka usulkan adalah yang pertama mempertimbangkan beberapa fitur yang
dikombinasikan dengan tes antiretroviral eksperimental praklinis. Untuk secara simultan mengeksplorasi aktivitas
antibakteri terhadap patogen Gram-negatif dan keamanan in vitro terkait dengan penyerapan, distribusi,
metabolisme, eliminasi, dan toksisitas (ADMET), Speck-Planchee et al. [119] selanjutnya mengusulkan model mtk-
QSBER pertama. Keakuratan model ini dalam set pelatihan dan prediksi (pengujian) lebih tinggi dari 97%. Mereka juga
telah mengembangkan model kemoinformatika untuk prediksi simultan aktivitas anti-kokus dan keamanan in vitro [71
]. Model terbaik menampilkan akurasi sekitar 93% baik dalam set pelatihan maupun prediksi (pengujian). Selain itu,
dengan fokus pada eksplorasi virus anti-hepatitis C (HCV), akurasi yang ditunjukkan dalam set pelatihan dan prediksi
(pengujian) lebih tinggi dari 95% menggunakan model ini [120]. Sitotoksisitas merupakan salah satu perhatian utama
dalam pengembangan awal obat berbasis peptida. Klendrova dkk. [121] memperkenalkan model komputasi multi-
task processing (mtk) pertama yang berfokus pada prediksi aktivitas antibakteri dan sitotoksisitas peptida. Gonzalez-
Diaz dkk. [122] mengembangkan model yang disebut LNN-ALMA untuk menghasilkan jaringan kompleks dari
prevalensi AIDS sehubungan dengan aktivitas praklinis obat anti-HIV.

Model multiskala juga tidak sempurna dan memiliki keterbatasan. Model adalah ekspresi dan penyederhanaan dari
kehidupan nyata. Tidak ada model yang dapat mewakili segala sesuatu yang dapat terjadi dalam sistem. Semua model
mengandung asumsi khusus, dan model sangat bervariasi dalam kelengkapan, kualitas, dan kegunaannya. Dengan kata lain,
setiap model hanya dapat menyelesaikan masalah yang terbatas. Oleh karena itu, kita perlu mengintegrasikan diffmodel
komputasi dan data yang baru untuk memanfaatkan sepenuhnya model-model ini.

7. Kesimpulan

Metode komputasi telah memainkan peran penting dalam skrining dan desain obat. Simulasi
biomolekuler multiskala dapat membantu mengidentifikasi situs pengikatan obat pada makromolekul target
dan menjelaskan mekanisme aksi obat. Pemutaran virtual dapatFFImencari secara ilmiah database kimia besar-
besaran untuk senyawa timbal. Desain obat de novo memberikan cara alternatif yang ampuh untuk
merancang molekul obat dari awal menggunakan blok bangunan yang diringkas dan diabstraksikan dalam
penemuan obat sebelumnya yang berhasil. ML merevolusi sebagian besar metode komputasi dalam
penyaringan dan desain obat, yang mungkin sangat meningkatkan eFFIciency dan presisi untuk era data
besar. Seperti yang sering kami tekankan, diffmodel erent atau eFFIalgoritma kuno (misalnya, pengurangan
dimensi) perlu diintegrasikan dengan benar untuk mencapai studi komprehensif proses biologis pada
berbagai skala serta akurat dan effskrining dan desain obat yang efektif. Metode komputasi terintegrasi akan
mempercepat pengembangan obat dan membantu mengidentifikasi effterapi efektif dengan mekanisme aksi
baru yang pada akhirnya dapat diterapkan pada berbagai sistem biologis yang kompleks.

Pendanaan: Karya ini didukung oleh National Natural Science Foundation of China (Tidak. 21903002), Dana Penelitian
Fundamental untuk Universitas Pusat dan Dana Terbuka Laboratorium Kunci Negara Biologi Membran (Tidak. 2020KF09).

Konflik Kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Molekul 2020, 25, 1375 12 dari 17

Referensi

1. Yamanishi, Y.; Araki, M.; Gutterridge, A.; Honda, W.; Kanehisa, M. Prediksi jaringan interaksi obat-target dari integrasi
ruang kimia dan genomik.Bioinformatika 2008, 24, i232–i240. [CrossRef] [PubMed]

2. Bakheet, TM; Doig, AJ Properties dan identifikasi target obat protein manusia.Bioinformatika 2009, 25,
451–457. [CrossRef]
3. Meranggas, J.; Fidelis, K.; Kryshtafovych, A.; Schwede, T.; Tramontano, A. Penilaian kritis metode prediksi struktur
protein (CASP)—Putaran XII.Struktur Protein. Fungsi. Bioinf.2018, 86, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

4. Ayton, GS; Noid, WG; Voth, GA Pemodelan multiskala sistem biomolekuler: Secara serial dan paralel.
Curr. pendapat. Struktur. Biol.2007, 17, 192–198. [CrossRef] [PubMed] Shoichet, BK Penyaringan virtual perpustakaan
5. kimia. Alam 2004, 432, 862–865. [CrossRef] [PubMed] Forli, S.; Huey, R.; Pique, AKU; Sanner, MF; Jual Barang, DS; Olson,
6. AJ Computational protein-ligan docking dan skrining obat virtual dengan rangkaian AutoDock.Nat. Protoc.2016, 11, 905–
919. [CrossRef] Rosales, AR; Wahler, J.; Limé, E.; Padang rumput, RE; Leslie, KW; Savin, R.; Bel, F.; Hansen, E.; Helquist, P.;
7. Munday, RH Skrining virtual cepat katalis enantioselektif menggunakan CatVS.Nat. Katalis.2019, 2, 41. [CrossRef]

8. Schneider, G.; Clark, DE Desain obat de novo otomatis: Apakah kita hampir sampai?Angew. Kimia2019,
131, 10906–10917. [CrossRef]
9. Popova, M.; Isayev, O.; Tropsha, A. Pembelajaran penguatan mendalam untuk desain obat de novo.Sci. Adv.2018, 4,
eaap7885. [CrossRef]
10. Ballester, PJ Machine Learning untuk Pemodelan Molekuler dalam Desain Obat. Biomolekul 2019, 9, 216. [CrossRef]
11. Rydzewski, J.; Nowak, W. Pengurangan dimensi berbasis pembelajaran mesin memfasilitasi ligan diffpenilaian jalur
penggunaan: Kasus sitokrom P450cam. J. Kimia. Teori Komputer.2016, 12, 2110–2120. [CrossRef] [PubMed]

12. Karplus, M. Pengembangan model multiskala untuk sistem kimia kompleks: FromH+ H2 menjadi biomolekul (kuliah
Nobel). Angew. Kimia2014, 53, 9992–10005. [CrossRef] [PubMed] Jorgensen, WL Banyaknya peran komputasi dalam
13. penemuan obat. Ilmu 2004, 303, 1813–1818. [CrossRef] [PubMed]

14. De Vivo, M.; Masetti, M.; Bottegoni, G.; Cavalli, A. Peran dinamika molekul dan metode terkait dalam penemuan obat.J.
Med. Kimia2016, 59, 4035–4061. [CrossRef] [PubMed]
15. Habel, R.; Wang, L.; Lebih keras, ED; Bern, B.; Friesner, RA Memajukan penemuan obat melalui peningkatan
perhitungan energi bebas.acc. Kimia Res.2017, 50, 1625–1632. [CrossRef] [PubMed]
16. Kipas angin, J.; Lin, L.; Wang, C.K. Sifat keadaan tereksitasi dari emitor fluoresensi tertunda yang diaktifkan secara
termal non-doping dengan emisi yang diinduksi agregasi: Studi QM/MM.J.Materi. Kimia C2017, 5, 8390–8399. [CrossRef]

17. Jindal, G.; Warshel, A. Menjelajahi Ketergantungan Perhitungan QM/MM Katalisis Enzim pada Ukuran Wilayah QM.J.
Fisik. Kimia B2016, 120, 9913–9921. [CrossRef]
18. Morzan, PBB; Alonso de Armino, DJ; Foglia, TIDAK; Ramirez, F.; Gonzalez Lebrero, MC; Scherlis, DA; Estrin, Spektroskopi
DA di lingkungan yang kompleks dari simulasi QM-MM.Kimia Putaran.2018, 118,
4071–4113. [CrossRef]
19. Buchete, N.-V.; Hummer, kinetika lipat G. Peptida dari dinamika molekul pertukaran replika.fisik. Pendeta E2008, 77,
030902. [CrossRef]
20. Liu, Y.; Strümpfer, J.; Freddolino, PL; Gruebele, M.; Schulten, K. Karakterisasi struktural dari-pelipatan represor dari
simulasi dinamika semua atom. J. Fisik. Kimia Lett.2012, 3, 1117–1123. [CrossRef] Sothiselvam, S.; Liu, B.; Han, W.; Rama,
21. H.; Klepacki, D.; Atkinson, GC; Brauer, A.; Remm, M.; Tenson, T.; Schulten, antibiotik K. Macrolide secara alosterik
mempengaruhi ribosom untuk penghentian translasi.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2014, 111, 9804-9809. [
CrossRef] [PubMed] HernSebuahndez-Rodrsayaguez, M.; C Rosales-HernSebuahndez, M.; E Mendieta-Wejebe, J.; Pasar
22. sayanez-Arhundia, M.; Correa Basurto, J. Alat dan metode terkini dalam simulasi Dinamika Molekuler (MD) untuk desain
obat.
Curr. Med. Kimia2016, 23, 3909–3924. [CrossRef] [PubMed]
Molekul 2020, 25, 1375 13 dari 17

23. Takada, S.; Kanada, R.; Tan, C.; Terakawa, T.; Li, W.; Kenzaki, H.Modeling dinamika struktural kompleks biomolekuler
dengan simulasi molekul berbutir kasar.acc. Kimia Res.2015, 48, 3026–3035. [CrossRef] [PubMed]

24. Mortier, J.; Raker, C.; Bermudez, M.; Murgueitio, MS; Riniker, S.; Wolber, G. Dampak dinamika molekul pada desain obat:
Aplikasi untuk karakterisasi kompleks ligan-makromolekul.Penemuan Obat Hari ini Tekno.2015, 20, 686–702. [CrossRef]

25. Durrant, JD; McCammon, JA simulasi dinamika molekuler dan penemuan obat.BMC Bio. 2011, 9, 71. [CrossRef]

26. Borhani, DW; Shaw, DE Masa depan simulasi dinamika molekuler dalam penemuan obat.J. Hitung. Dibantu Mol. Des.2012,
26, 15–26. [CrossRef]
27. Wang, Y.; Lupa, CS; Liu, H.; Lin, X. Identifikasi Situs Pengikatan Obat dan Mekanisme Aksi dengan Simulasi Dinamika
Molekuler.Curr. Puncak. Med. Kimia2018, 18, 2268–2277. [CrossRef]
28. Hou, T.; Wang, J.; Li, Y.; Wang, W. Menilai kinerja metode MM/PBSA dan MM/GBSA. 1. Keakuratan perhitungan energi
bebas ikat berdasarkan simulasi dinamika molekul.J. Kimia. Inf. Model.2011, 51, 69–82. [CrossRef]

29. Perilla, JR; Schulten, K. Sifat fisik kapsid HIV-1 dari simulasi dinamika molekul semua-atom.Nat. komuni.2017, 8, 1–10. [
CrossRef]
30. Yu, saya.; Mori, T.; Ando, T.; Harada, R.; Jung, J.; Sugita, Y.; Feig, M. Interaksi biomolekuler memodulasi struktur dan
dinamika makromolekul dalam model atomistik dari sitoplasma bakteri.eLife 2016, 5, e19274. [CrossRef]

31. Schmidtke, P.; Le Guilloux, V.; Maupetit, J.; Tuffry, P. Fpocket: Alat online untuk deteksi dan pelacakan kantong protein.
Asam Nukleat Res. 2010, 38, W582–W589. [CrossRef] [PubMed]
32. Clancy, CE; Sebuah, G.; Meriam, WR; Liu, Y.; Mei, EE; Ortoleva, P.; Paus, AS; Sluka, JP; Su, J.; Vicini, P. Pemodelan multiskala
di klinik: Desain dan pengembangan obat.Ann. BioMed. Ind.2016, 44, 2591–2610. [CrossRef] [PubMed]

33. Amaro, RE; Mulholland, AJ Metode multiskala dalam desain obat menjembatani kompleksitas kimia dan biologi dalam
pencarian obat.Nat. Pdt.2018, 2, 0148. [CrossRef] [PubMed]
34. Speck-Planche, A. Kemajuan terbaru dalam desain obat komputasi berbasis fragmen: Mengatasi target simultan/biologisff
dll. Med masa depan Kimia2018, 10, 2021–2024. [CrossRef] [PubMed]
35. Olsson, MH; Warshel, A. Monte Carlo simulasi pompa proton: Pada prinsip kerja katup biologis yang mengontrol
pemompaan proton di sitokrom c oksidase.Prok. Natal akad. Sci. Amerika Serikat2006, 103,
6500–6505. [CrossRef]
36. Messer, BM; Roca, M.; Chu, ZT; Vicatos, S.; Kilshtain, AV; Warshel, A. Simulasi multiskala lanskap protein: Menggunakan
model berbutir kasar sebagai potensi referensi untuk model eksplisit penuh.Struktur Protein. Fungsi. Bioinf.2010, 78,
1212–1227. [CrossRef]
37. Braun-Pasir, S.; Burkin, A.; Chu, ZT; Warshel, A. Simulasi realistis transpor proton sepanjang saluran gramicidin:
Mendemonstrasikan pentingnya solvasi effdll. J. Fisik. Kimia B2005, 109, 583–592. [CrossRef]

38. Veerareddy, Humas Beragam Strategi dalam Penemuan dan Pengembangan Obat. Farmasi EC. racun.2018, 6, 601–603.
39. EFPIA, M.; Marshall, S.; Burghaus, R.; Cosson, V.; Cheung, S.; Chenel, M.; Dellapasqua, O.; Frey, N.; Hamroén, B.; Harnisch,
L. Good Practices dalam Model-Informed Drug Discovery and Development: Practice, Application, and Documentation.
Farmasi CPT. Sistem farmasi.2016, 5, 93-122. [CrossRef]
40. Wang, T.; Wu, M.-B.; Zhang, R.-H.; Chen, Z.-J.; Hua, C.; Lin, J.-P.; Yang, L.-R. Kemajuan dalam desain dan aplikasi obat
berbasis struktur komputasi dalam penemuan obat.Curr. Puncak. Med. Kimia2016, 16, 901–916. [CrossRef]

41. Basith, S.; Cui, M.; Macalino, SJ; Choi, S. Mempercepat desain, penemuan dan pengembangan obat antikanker
menggunakan pendekatan komputasi.Curr. Med. Kimia2017, 24, 4753–4778. [CrossRef] [PubMed]
42. Bhuvaneshwari, S.; Sankaranarayanan, K. Identifikasi potensi penghambat saluran CRAC: pemetaan Pharmacophore,
pemodelan 3D-QSAR, dan pendekatan molekuler docking.Lingkungan SAR QSAR. Res.
2019, 30, 81–108. [CrossRef] [PubMed]
43. Levoin, N.; Tenang, T.; Krief, S.; Danvy, D.; Berrebi-Bertrand, I.; Lecomte, J.-M.; Schwartz, J.-C.; Capet, model M. Homologi
versus struktur x-ray dalam desain obat berbasis reseptor: Sebuah analisis retrospektif dengan reseptor dopamin D3.
ACS Med. Kimia Lett.2011, 2, 293–297. [CrossRef]
Molekul 2020, 25, 1375 14 dari 17

44. Jacobson, KA; Costanzi, S. Wawasan baru untuk desain obat dari struktur kristalografi sinar-X reseptor berpasangan G-
protein.mol. farmasi.2012, 82, 361–371. [CrossRef] [PubMed]
45. Dia, G.; Gong, B.; Li, J.; Lagu, Y.; Li, S.; Lu, X. Algoritme pembangkitan farmakofor berbasis reseptor yang ditingkatkan yang
dipandu oleh karakteristik kimia atom dan tipe hibridisasi.Depan. farmasi.2018, 9, 1463. [CrossRef]

46. Yang, H.; Du Bois, DR; Ziller, JW; Nowick, JS struktur kristalografi sinar-X dari analog teixobactin mengungkapkan
interaksi kunci dari farmakofor teixobactin.Kimia komuni.2017, 53, 2772–2775. [CrossRef] [PubMed]

47. Arjmand, F.; Afsan, Z.; Roisnel, T. Desain, sintesis, dan karakterisasi tembaga berbasis kromon baru
(ii) agen antitumor dengan ligan N, N-donor: Perbandingan profil pengikatan DNA/RNA dan sitotoksisitas.
RSC Adv. 2018, 8, 37375–37390. [CrossRef]
48. Yang, S.-Y. Pemodelan dan aplikasi farmakofor dalam penemuan obat: Tantangan dan kemajuan terkini.
Penemuan Obat Hari ini2010, 15, 444–450. [CrossRef]
49. Kist, R.; Timmer, LFSM; Caceres, RA Mencari inhibitor mTOR potensial: Desain obat berbasis ligan, docking, dan studi
dinamika molekul situs pengikatan rapamycin.J. Mol. Grafik. Model.2018, 80,
251–263. [CrossRef]
50. Tropsha, A. Praktik terbaik untuk pengembangan, validasi, dan eksploitasi model QSAR. mol. Inf.2010, 29,
476–488. [CrossRef]
51. Vucicevic, J.; Nicolic, K.; Mitchell, JB Rasional desain obat agen antineoplastik menggunakan pendekatan 3D-QSAR,
cheminformatic, dan skrining virtual.Curr. Med. Kimia2019, 26, 3874–3889. [CrossRef] [PubMed]

52. Ferreira, LG; Dos Santos, RN; Oliva, G.; Andricopulo, AD Docking molekuler dan strategi desain obat berbasis struktur.
Molekul 2015, 20, 13384–13421. [CrossRef] [PubMed]
53. de Ruyck, J.; Brysbaert, G.; Bunga, R.; Lensink, MF Molecular docking sebagai alat populer dalam desain obat, perjalanan
in silico.Adv. aplikasi Bioinf. Kimia AABC2016, 9, 1–11. [CrossRef] [PubMed]
54. Collins, JG; Perisai, TP; Barton, JK 1H-NMR dari Rh (NH3) 4phi3+ terikat pada d (TGGCCA) 2: Interkalasi klasik oleh
metallointercalator oktahedral nonklasik.Selai. Kimia Soc.1994, 116, 9840–9846. [CrossRef]

55. Seidel, T.; Bryant, SD; Ibis, G.; Poli, G.; Langer, T. 3Dpharmacophoremodeling teknik dalam desain molekul berbantuan
komputer menggunakan LigandScout.Guru. Kimia2017, 281, 279–309.
56. Ehrlich, P. ber den jetzigen Stand der Chemotherapie. Bericht. d. Jerman Kimia Ges.1909, 42, 17–47. [CrossRef]

57. Gund, P. Pencarian pola farmakoforik tiga dimensi. DiKemajuan dalam Biologi Molekuler dan Subseluler; Springer: Berlin/
Heidelberg, Jerman, 1977; hal. 117–143.
58. Kaserer, T.; Beck, KR; Akram, M.; Odermatt, A.; Schuster, D. Model farmakofor dan skrining virtual berbasis farmakofor:
Konsep dan aplikasi yang dicontohkan pada hidroksisteroid dehidrogenase.Molekul 2015, 20, 22799–22832. [CrossRef]

59. Sun, skrining virtual berbasis H. Pharmacophore. Curr. Med. Kimia2008, 15, 1018–1024. [CrossRef]
60. Kumar, A.; Rathi, E.; Kini, SG Identifikasi potensi tumor terkait penghambat karbonat anhidrase isozim IX: pemodelan 3D-
QSAR berbasis atom, skrining virtual berbasis farmakofor dan studi docking molekuler.J. Biomol. Struktur. Din.2019. [
CrossRef]
61. Reker, D.; Perna, AM; Rodrigues, T.; Schneider, P.; Reutlinger, M.; Monch, B.; Koeberle, A.; Lamer, C.; Gabler, M.; Steinmetz,
H. Mengungkap target makromolekul produk alam yang kompleks.Nat. Kimia
2014, 6, 1072. [CrossRef]
62. Reutlinger, M.; Rodrigues, T.; Schneider, P.; Schneider, G. Desain molekuler de novo multi-tujuan dengan prioritas
fragmen adaptif.Angew. Kimia Int. Ed.2014, 53, 4244–4248. [CrossRef] [PubMed]
63. Röper, S.; Kolb, HC; Jahnke, W.; Erlanson, D. Klik kimia untuk penemuan obat.Rrag. Bas. kira-kira Penemuan Obat2006, 34,
313–339.
64. Sanz, F.; Pognan, F.; Steger-Hartmann, T.; Dsayaaz, C.; Kasus, M.; Pendeta, M.; Marc, P.; Wichard, J.; Briggs, K.; Watson, DK
Legacy berbagi data untuk meningkatkan penilaian keamanan obat: Proyek eTOX.Nat. Pdt. Drug Discov.2017, 16, 811. [
CrossRef] [PubMed]
65. Nicolaou, C.; Kannas, C.; Loizidou, E. Metode optimasi multi-tujuan dalam desain obat de novo.Mini Rev Med. Kimia2012,
12, 979–987. [CrossRef]
Molekul 2020, 25, 1375 15 dari 17

66. Buchwald, F.; Girschick, T.; Seeland, M.; Kramer, S. Menggunakan model lokal untuk meningkatkan (Q) prediktif SAR.mol.
Inf.2011, 30, 205–218. [CrossRef]
67. Obiol-Pardo, C.; Gomis-Tena, J.; Sanz, F.; Saiz, J.; Pastor, M. Sistem Simulasi Multiskala untuk Prediksi Kardiotoksisitas yang
Diinduksi Obat.J. Kimia. Inf. Model.2011, 51, 483–492. [CrossRef]
68. De Benedetti, PG; Fanelli, F. Pendekatan kimia kuantum multiskala untuk pemodelan QSAR dan desain obat.
Penemuan Obat Hari ini2014, 19, 1921–1927. [CrossRef]
69. Cortés-Criano, saya.; Ain, QU; Subramania, V.; Tautan Lensa, EB; sayaéndez-Lucio, O.; Ijzerman, AP; Wohlfahrt, G.; Prusis,
P.; Malliavin, TE; van Westen, GJP; dkk. Pemodelan polifarmakologi menggunakan proteochemometrics (PCM):
Perkembangan metodologi terkini, aplikasi untuk keluarga sasaran, dan prospek masa depan.Med. Kimia komuni.2015,
6, 24-50. [CrossRef]
70. Bosc, N.; Wroblowski, B.; Meyer, C.; Bonnet, P. Prediksi Interaksi Protein Kinase-Ligan melalui
2.5D Kinochemometrics. J. Kimia. Inf. Model.2017, 57, 93-101. [CrossRef]
71. Speck-Planche, A.; Cordeiro, MNDS Kemoinformatika untuk kimia obat: Model in silico untuk memungkinkan penemuan
agen anti-kokus yang kuat dan lebih aman.Med masa depan Kimia2014, 6, 2013–2028. [CrossRef]
72. Speck-Planche, A.; Cordeiro, MND Pemodelan in silico berbasis Fragmen dari inhibitor multi-target terhadap protein
terkait kanker payudara.mol. Penyelam.2017, 21, 511–523. [CrossRef] [PubMed]
73. Wang, T.; Wu, M.-B.; Lin, J.-P.; Yang, L.-R. Hubungan struktur-aktivitas kuantitatif: Kemajuan yang menjanjikan dalam
platform penemuan obat.Pendapat Ahli. Penemuan Obat2015, 10, 1283-1300. [CrossRef] [PubMed]
74. Varpa, K.; Iltanen, K.; Juhola, M. Metode pembelajaran mesin untuk penemuan pengetahuan bereksperimen dengan data
otoneurologis.Hitung. Sabu. Prog. BioMed.2008, 91, 154-164. [CrossRef] [PubMed]
75. Karim, A.; Misra, A.; Newton, MH; Sattar, A.EFFIprediksi toksisitas yang efisien melalui fitur sederhana menggunakan
jaringan saraf dangkal dan pohon keputusan. ACS Omega 2019, 4, 1874–1888. [CrossRef]
76. Gentiluomo, L.; Roessner, D.; Augustijn, D.; Svilenov, H.; Kulakova, A.; Mahapatra, S.; Musim Dingin, G.; Streicher, W.;
Rinnan, .; Peters, GH Penerapan jaringan saraf tiruan yang dapat diinterpretasikan untuk pengembangan antibodi
monoklonal awal.Eur. J. Farmasi. Biofarmasi.2019, 141, 81–89. [CrossRef]
77. Poorinmohammad, N.; Mohabatkar, H.; Behbahani, M.; Biria, D. Prediksi komputasi peptida anti HIV-1 dan evaluasi in vitro
aktivitas anti HIV-1 peptida turunan HIV-1 P24.J. Pept. Sci.2015, 21,
10–16. [CrossRef]
78. Jain, N.; Gupta, S.; Sapre, N.; Sapre, NS Desain in silico de novo dari NNRTI baru: Pendekatan pemodelan bio-molekul.RSC
Adv. 2015, 5, 14814–14827. [CrossRef]
79. Shen, C.; Yu, X.; Harrison, RW; Weber, IT Prediksi otomatis resistensi obat HIV dari data genotipe.BMC Bioinf. 2016, 17,
278. [CrossRef]
80. Walton, MI; Hawa, PD; Hayes, A.; Valenti, MR; Alexis, K.; Kotak, G.; Hallsworth, A.; Smith, EL; Boxall, KJ; Lainchbury, M.
CCT244747 adalah inhibitor CHK1 ampuh dan selektif baru dengan e . oralFFIcacy sendiri dan dalam kombinasi dengan
obat antikanker genotoksik. klinik Kanker Res.2012, 18, 5650–5661. [CrossRef]
81. Singh, H.; Singh, S.; Singla, D.; Agarwal, SM; Raghava, model berbasis GP QSAR untuk membedakan EGFR inhibitor dan
non-inhibitor menggunakan Random forest.Biol. Langsung2015, 10, 10. [CrossRef]
82. Mistry, P.; Neagu, D.; Trundle, PR; Vessey, JD Menggunakan model hutan dan pohon keputusan acak untuk pendekatan
prediksi kendaraan baru dalam toksikologi komputasi.Komputer Lunak. 2016, 20, 2967–2979. [CrossRef]
83. Kumari, P.; Nat, A.; Chaube, R. Identifikasi target obat manusia menggunakan algoritma pembelajaran mesin.
Hitung. Biol. Med.2015, 56, 175-181. [CrossRef] [PubMed]
84. Wang, Y.; Guo, Y.; Kuang, Q.; Pu, X.; Ji, Y.; Zhang, Z.; Li, M. Sebuah studi perbandingan kompleks protein-ligan keluarga-
spesifikFFIprediksi nity berdasarkan pendekatan hutan acak. J. Hitung. Membantu. mol. Des.2015,
29, 349–360. [CrossRef]
85. Martsayanez-Arzate, SG; Tenorio-Borroto, E.; Barbabosa Pliego, A.; Dsayaaz-Albiter, HM; VSebuahzquez-ChagoySebuahn,
JC; GonzoSebuahlez-Dsayaaz, Model H. PTML untuk Penambangan Proteome Epitop Sel-B dan Studi Teoritis-
Eksperimental Urutan Protein Bm86 dari Colima, Meksiko. J. Proteome Res. 2017, 16, 4093–4103. [CrossRef] [PubMed]

86. Speck-Planche, A.; Klendrova, VV; Luan, F.; DS Cordeiro, MN Pemodelan komputasi dalam pengobatan nano: Prediksi
beberapa profil antibakteri nanopartikel menggunakan model gangguan hubungan struktur-aktivitas kuantitatif.
NanoMedia 2015, 10, 193-204. [CrossRef] [PubMed]
87. Bedaga, H.; Arrasat, S.; Gonzalez-Diaz, model kombinatorial H. PTML dari uji senyawa ChEMBL untuk berbagai jenis
kanker.Sisir ACS. Sci.2018, 20, 621–632. [CrossRef] [PubMed]
Molekul 2020, 25, 1375 16 dari 17

88. Chen, X.-W.; Lin, X. Pembelajaran mendalam data besar: Tantangan dan perspektif.IEEE Acc. 2014, 2, 514–525. [CrossRef]

89. Schmidhuber, J. Pembelajaran mendalam dalam jaringan saraf: Tinjauan. Jaringan saraf 2015, 61, 85–117. [CrossRef]
90. Krizhevsky, A.; Sutskever, saya.; Hinton, GE Dalam Klasifikasi Imagenet dengan Deep Convolutional Neural Networks.Adv.
saraf. Inf. Proses. Sistem2012, 1097–1105. Tersedia secara online:http://papers.nips.cc/paper/ 4824-imagenet-
classification-with-deep-convolutional-neural-networks.pdf (diakses pada 15 Maret 2020).
91. Yanagisawa, K.; Kono, M.; Toratani, M.; Nioka, H.; Asa, A.; Koseki, J.; Tsunekuni, K.; Satoh, T.; Ogawa, K.; Miyake, J. Pembelajaran
mendalam mengenali sel kanker terisolasi yang resisten terhadap FTD dari kanker usus besar.Kanker Res. 2018, 78,
2859.
92. Cai, C.; Guo, P.; Zhou, Y; Zhou, J.; Wang, T.; Zhang, F.; Fang, J.; Cheng, F. Prediksi Deep Learning Berbasis Cardiotoxicity
Obat-Induced.J. Kimia. Inf. Model.2019, 59, 1073–1084. [CrossRef]
93. Searls, DB Integrasi data: Tantangan untuk penemuan obat. Nat. Pdt. Drug Discov.2005, 4, 45. [CrossRef] [PubMed]

94. Kernik, DC; Moroti, S.; Wu, H.; Garg, P.; dua, HJ; Kurokawa, J.; Jalife, J.; Wu, JC; Grandi, E.; Clancy, CE Sebuah model
komputasi dari sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi kardiomiosit yang menggabungkan variabilitas
eksperimental dari berbagai sumber data.J.Fisol. 2019, 597, 4533–4564. [CrossRef] [PubMed]
95. Zhang, Y.; Barocas, VH; Berceli, SA; Clancy, CE; Eckmann, DM; Garbey, M.; Kassab, GS; Lochner, DR; McCulloch, AD; Tran-
Son-Tay, R. Pemodelan multi-skala dari sistem kardiovaskular: Perkembangan penyakit, perkembangan, dan intervensi
klinis.Ann. BioMed. Ind.2016, 44, 2642–2660. [CrossRef] [PubMed]
96. Malisi, C.; Schumann, M.; Toussaint, NC; Kageyama, J.; Kohlbacher, O.; Höcker, B. Binding optimasi saku dengan desain
protein komputasi.PLoS SATU 2012, 7, e52505. [CrossRef]
97. Clegg, LE; Mac Gabhann, F. Mekanisme molekuler penting: Manfaat model komputasi mekanistik untuk pengembangan
obat.farmasi. Res.2015, 99, 149-154. [CrossRef]
98. Moreno, JD; Lewis, TJ; Clancy, Parameterisasi CE untuk pemodelan in-silico interaksi saluran ion dengan obat.PLoS SATU
2016, 11, e0150761. [CrossRef] [PubMed]
99. Moreno, JD; Zhu, W.; Mangold, K.; Chung, W.; Silva, JR A Nav1 yang dirinci secara molekuler. Model 5 mengungkapkan
target antiaritmia kelas I baru.JACC Basic Trans. Sci.2019, 4, 736–751. [CrossRef]
100. Moreno, JD; Zhu, ZI; Yang, P.-C.; Bankston, JR; Jeng, M.-T.; Kang, C.; Wang, L.; Bayer, JD; Christini, DJ; Trayanova, NA Model
komputasi untuk memprediksi effEfek obat antiaritmia kelas I pada irama ventrikel. Sci. terjemahan Med.2011, 3,
98ra83. [CrossRef]
101. Gaulton, A.; Hersey, A.; Nowotka, M.; Bento, AP; Kamar, J.; Mendez, D.; Mutowo, P.; Atkinson, F.; Bellis, LJ; CibriSebuahn-
Uhalte, E. Basis data ChEMBL pada tahun 2017. Asam Nukleat Res. 2017, 45, D945–D954. [CrossRef]

102. Speck-Planche, A.; Klendrova, VV; Luan, F.; Cordeiro, MND Kemoinformatika dalam kemoterapi anti-kanker: Model QSAR
multi-target untuk penemuan in silico agen kanker anti-payudara.Eur.
J. Farmasi. Sci.2012, 47, 273–279. [CrossRef]
103. Speck-Planche, A.; Klendrova, VV; Luan, F.; Cordeiro, MND Desain obat rasional untuk kemoterapi anti-kanker: Model
QSAR multi-target untuk penemuan in silico agen kanker anti-kolorektal.Bioorg. Med. Kimia2012, 20, 4848–4855. [
CrossRef] [PubMed]
104. Planche, AS; Klendrova, VV; Luan, F.; Cordeiro, M. Pendekatan multi-target terpadu untuk desain rasional in silico dari
agen kanker anti-kandung kemih.Agen Anti Kanker. Med. Kimia2013, 13, 791–800. [CrossRef] [PubMed]
105. Butner, JD; Cristini, V.; Wang, Z. Pemodelan Multiskala Karsinoma Ductal In Situ.Biofis. J2019, 116,
322–323. [CrossRef]
106. Butner, JD; Fuentes, D.; Ozpolat, B.; Calin, GA; Zhou, X.; Lowengrub, J.; Cristini, V.; Wang, Z. Model berbasis agen
multiskala karsinoma duktal in situ.IEEE Trans. BioMed. Ind.2019. [CrossRef] [PubMed]
107. Dogra, P.; Butner, JD; Chuang, Y.-l.; Caserta, S.; Goel, S.; Brinker, CJ; Cristini, V.; Wang, Z. Pemodelan matematika dalam
pengobatan nano kanker: Sebuah tinjauan.BioMed. Perangkat mikro2019, 21, 40. [CrossRef] [PubMed]
108. Wang, Z.; Deisboeck, TS Pemodelan matematika dalam penemuan obat kanker.Penemuan Obat Hari ini2014, 19,
145–150. [CrossRef]
109. Karolak, A.; Rejniak, KA Pemodelan matematika organoid tumor: Menuju pengobatan yang dipersonalisasi. Di
Organoid Tumor; Springer: Berlin/Heidelberg, Jerman, 2018; hal. 193–213.
110. Karolak, A.; Rejniak, KA Mikrofarmakologi: Sebuah pendekatan in silico untuk menilai e obatFFIcacy dalam jaringan
tumor. Banteng. Matematika. Biol.2019, 81, 3623–3641. [CrossRef]
Molekul 2020, 25, 1375 17 dari 17

111. Kim, M.; Gillies, RJ; Rejniak, KA Kemajuan saat ini dalam pemodelan matematika penetrasi obat anti kanker ke dalam
jaringan tumor.Depan. Onkol.2013, 3, 278. [CrossRef]
112. Cutsuridis, V.; Moustafa, AA Model multiskala perawatan farmakologis, imunologis dan neurostimulasi pada penyakit
Alzheimer.Penemuan Obat Hari ini Dis. Model2016, 19, 85–91. [CrossRef]
113. Lytton, WW Komputer pemodelan epilepsi: Peluang untuk penemuan obat. Penemuan Obat Hari ini Dis. Model2016, 19,
27–30. [CrossRef]
114. Anastasio, TJ Pemodelan proses penyakit neurologis menggunakan aljabar proses. Penemuan Obat Hari ini Dis. Model
2016, 19, 43–49. [CrossRef]
115. Sirci, F.; Napolitano, F.; di Bernardo, D. Jaringan Obat Komputasi: Pendekatan komputasi untuk menjelaskan cara kerja
obat dan untuk memfasilitasi reposisi obat untuk penyakit neurodegeneratif.Penemuan Obat Hari ini Dis. Model2016,
19, 11–17. [CrossRef]
116. Ferreira da Costa, J.; Silva, D.; Caamaño, O.; Brea, JM; Loza, MI; Munteanu, CR; Pazos, A.; Garcsayaa-Mera, X.; Gonzo
Sebuahlez-Dsayaaz, H. Teori gangguan/model pembelajaran mesin data ChEMBL untuk target dopamin: Docking,
sintesis, dan pengujian peptidomimetik l-prolyl-l-leucyl-glycinamide baru. Kimia ACS. ilmu saraf.
2018, 9, 2572–2587. [CrossRef] [PubMed]
117. Abeijon, P.; Garcia-Mera, X.; Caamano, O.; Yanez, M.; Lopez-Castro, E.; J Romero-Duran, F.; Gonzales-Diaz, H.
Penambangan multi-target dari studi teori eksperimental dengan teori gangguan QSBR Hansch dan
proteome penyakit Alzheimer dari isoster tiofena baru [ dari rasagilin. Curr. Target Obat2017, 18, 511–521.
CrossRef] [PubMed]
118. VSebuahsquez-Domsayanguez, E.; Armijos-Jaramillo, VD; Model Tejera, E.; Gonzalez-Diaz, H. Multioutput
Pembelajaran Mesin Teori Gangguan (PTML) Data ChEMBL untuk Senyawa Antiretroviral.
mol. Farmasi.2019, 16, 4200–4212. [CrossRef] [PubMed]
119. Speck-Planche, A.; Cordeiro, MND Desain komputasi de novo senyawa secara virtual menampilkan aktivitas antibakteri
yang kuat dan profil ADMET in vitro yang diinginkan.Med. Kimia Res.2017, 26, 2345–2356. [CrossRef]

120. Speck-Planche, A.; Dias Soeiro Cordeiro, MN Mempercepat penemuan obat awal dalam penelitian antivirus: Pendekatan
in silico berbasis fragmen untuk desain sadapan anti-hepatitis C virtual.Sisir ACS. Sci.2017, 19,
501–512. [CrossRef]
121. Kleandrova, VV; Ruso, JM; Speck-Planche, A.; Dias Soeiro Cordeiro, MN Memungkinkan penemuan dan penyaringan
virtual peptida antimikroba yang kuat dan aman. prediksi simultan aktivitas antibakteri dan sitotoksisitas.Sisir ACS. Sci.
2016, 18, 490–498. [CrossRef]
122. GonzoSebuahlez-Dsayaaz, H.; Herrera-IbatSebuah, DM; Duardo-SSebuahnchez, A.; Munteanu, CR; Orbegozo-Madinah,
RA; Pazos, A. JST model multiskala aktivitas obat anti-HIV vs. prevalensi AIDS di AS di tingkat kabupaten berdasarkan
indeks informasi grafik molekuler dan jejaring sosial.J. Kimia. Inf. Model.2014, 54, 744–755. [CrossRef]

© 2020 oleh penulis. Penerima Lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses terbuka
yang didistribusikan di bawah syarat dan ketentuan lisensi Creative Commons Attribution (CC BY)
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).