Banyak upaya dalam mendesain obat berdasarkan prinsip yang menyatakan bahwa

senyawa yang mirip secara struktural lebih mungkin menunjukkan sifat serupa. Berdasarkan data
dan pengamatan bahwa fragmen substruktural umum mengarah pada aktivitas biologis yang sama
dapat dikuantifikasi dari analisis basis data. Dengan ekstensi dari grafik molekuler ke sifat
molekuler, ini mengarah pada konsep; kesamaan molekul, Industri kimia farmasi sangat
bergantung pada konsep bioisosterisme dimana substruktur yang sama dapat disubsitusi dengan
mempertahankan aktivitas senyawa. Kesamaan molekuler adalah hubungan berpasangan yang
menginduksi struktur menjadi set molekul, sehingga menimbulkan konsep ruang kimia.

Principle of Molecular Similarity atau "Prinsip Kesamaan Molekul" menyatakan bahwa

molekul yang secara struktural mirip cenderung memiliki sifat yang sama (fisikokimia maupun
biologis) daripada molekul yang secara struktural berbeda. Pertanyaan kemudian muncul tentang
bagaimana mendefinisikan 'kesamaan molekuler/struktural' secara algoritmik dan bagaimana
memvalidasi kegunaannya. Salah satu cara untuk mendefinisikan kesamaan molekuler/structural
adalah dengan menggunakan parameter Similiarity Coefficient.        
Similiarity Coefficient atau koefisien kemiripan (kesamaan) merupakan descriptor
similarity hasil perhitungan dari perbandingan pasangan molekul, yang menetapkan nomor
tunggal untuk kemiripan string bit yang terkait. Seringkali normalisasi ke nilai kesamaan dalam
kisaran (0;1) yang diberikan. Koefisien kesamaan memiliki sifat bawaan, seperti apakah
perbandingan yang sama di paid ke fitur yang ada dan yang tidak ada. Karakteristik juga
digunakan sebagai nilai kesamaan yang diberikan, sehubungan dengan pertukaran dari dua
struktur yang akan dibandingkan. Sementara koefisien kesamaan simetris menetapkan nilai
kesamaan yang sama dengan perbandingan molekul A ke molekul B, koefisien kesamaan
asimetris memberikan nilai yang berbeda untuk setiap molekul.
Koefisien kesamaan dalam bentuk binernya biasanya menggambarkan koefisien asosiatif
yang menetapkan nilai 1 untuk molekul identik dan nilai 0 untuk (dalam representasi khusus)
sebagian besar struktur yang berbeda. Versi nyata dari koefisien kesamaan juga sering
memberikan nilai di luar kisaran ini; misalnya Koefisien Tanimoto untuk vektor bernilai riil
memberikan nilai kesamaan dalam kisaran [-1/3; 1]. Koefisien korelasi menghitung korelasi
antara vektor deskriptor (yang juga memberikan nilai hasil 1 untuk identik, tetapi mereka -1
untuk struktur yang paling berbeda) sementara koefisien jarak memberikan nilai dalam kisaran
[0;  ], di mana jarak yang lebih kecil setuju dengan molekul lebih mirip (dan nilai nilai dari 0
bersesuaian untuk 'nol jarak' antara sidik jari, atau representasi identic). Beberapa koefisien
kemiripan asosiatif yang sering digunakan, korelasi serta koefisien jarak diberikan pada Tabel 1.
Tabel 1. Ikhtisar (hanya versi biner) dari beberapa koefisien kesamaan (asosiatif) yang sering digunakan,
koefisien korelasi dan koefisien jarak. Singkatan standar adalah: jumlah bit hanya diatur dalam sidik jari
A, B: jumlah bit hanya diatur dalam sidik jari B; c: jumlah bit yang sama antara sidik jari A dan B.
 Kesamaan molekul adalah konsep kunci dalam penemuan obat. Hal ini didasarkan pada
asumsi bahwa molekul yang secara struktural mirip sering memiliki sifat yang serupa. Penilaian
kesamaan antara molekul kecil telah sangat efektif dalam penemuan dan pengembangan berbagai
obat. Terutama, pendekatan kesamaan dua dimensi (2D) telah cukup populer karena
kesederhanaan, keakuratan, dan efisiensinya. Baru-baru ini, fokus telah bergeser ke arah
pengembangan metode yang melibatkan representasi dan perbandingan konformasi tiga dimensi
(3D) molekul kecil. Di antara metode kemiripan 3D, evaluasi kemiripan bentuk sekarang
mendapatkan perhatian untuk penerapannya tidak hanya dalam skrining virtual tetapi juga dalam
prediksi target molekuler, penggunaan kembali obat dan perancah melompat. Berbagai metode
telah dikembangkan untuk menggambarkan bentuk molekul dan untuk menentukan kesamaan
bentuk antara molekul kecil. Metode yang paling banyak digunakan termasuk metode berbasis
jarak atom, pendekatan berbasis permukaan seperti harmonik bola dan deskriptor 3D Zernike,
representasi berbasis Gaussian overlay yang berpusat pada atom. Beberapa metode ini
menunjukkan kinerja skrining virtual yang sangat baik tidak hanya secara retrospektif tetapi juga
prospektif. Selain metode menilai kesamaan antara molekul kecil, pendekatan bentuk kesamaan
telah dikembangkan untuk membandingkan bentuk struktur protein dan kantong yang mengikat.
Selain itu, perbandingan bentuk antara model atom dan peta kerapatan 3D memungkinkan
pemasangan model atom ke dalam peta mikroskop elektron cryo.

Bioisosterisme adalah substituen suatu senyawa kimia dengan sifat fisik atau kimia yang
mirip, dan menghasilkan sifat biologis yang mirip dengan senyawa kimia lain. Dalam desain
obat, tujuan pertukaran satu bioisosterisme dengan yang lain adalah untuk meningkatkan sifat
biologis atau fisik senyawa tanpa membuat perubahan signifikan dalam struktur kimia.
Bioisosterisme digunakan untuk mengurangi toksisitas, mengubah bioavailabilitas, atau
memodifikasi aktivitas senyawa lead, dan dapat mengubah metabolisme lead compounds.

Bioisosterisme diklasifikasikan menjadi 2 class yaitu klasik dan non-klasik. Klasik terdiri
dari beberapa subkelas: monovalent, divalent, trivalent (atom atau grup); tetrasubsitued atom;
dan ring ekuivalen. Sedangkan non-klasik terdiri dari: Grup fungsional; siklik dan non-siklik;
serta retroisosterisme. Untuk lebih jelasnya akan direpresentasikan pada table berikut.
Di antara banyak contoh terbaru yang digunakan dalam strategi bioisosterisme untuk merancang
yang baru zat yang menarik secara farmakoterapi, di sana adalah dominasi signifikan pada
bioisosterisme non klasik, didistribusikan dalam kategori terapi yang berbeda, baik itu antagonis
reseptor selektif atau obat agonis, enzimatik inhibitor atau anti-metabolit. Penggunaan klasik
bioisosterisme untuk desain struktural obat baru, sementara kurang banyak, juga telah berhasil
dilakukan. Penggunaan bioisosterisme yang benar menuntut fisik, parameter kimia, elektronik,
dan konformasi yang terlibat dalam substitusi bioisosterik yang direncanakan, dianalisis dengan
cermat sehingga dapat memprediksi, meskipun secara teoritis, apapun akhirnya perubahan dalam
hal farmakodinamik dan sifat farmakokinetik yang bioisosterik baru substansi hadir. Dengan
demikian, setiap penggantian bioisosterik harus dilakukan diawali dengan teliti dengan analisis
yang cermat terhadap parameter berikut:
 a) ukuran, volume dan distribusi elektronik atom atau pertimbangan pada tingkat hibridisasi,
polarisasi, sudut ikatan dan induktif dan efek mesomerik saat pemasangan;
b) tingkat kelarutan lipid dan air, sehingga memungkinkan prediksi perubahan fisikokimia
properti seperti logP dan pKa;
c) reaktivitas kimia dari gugus fungsi atau subunit struktural bioisosterik, terutama untuk
memprediksi perubahan signifikan dalam proses biotransformasi, termasuk untuk
akhirnya perubahan profil toksisitas relatif terhadap yang utama metabolisme;
d) faktor konformasi, termasuk diferensial pembentukan kapasitas antar atau intramolekul
ikatan hidrogen.

Manfaat penerapan bioisosterisme diantara lain: untuk mendapatkan senyawa dengan

selektivitas yang lebih besar, minimalisasi efek samping senyawa, mengurangi toksisitas,
meningkatkan parameter farmakokinetik (kelarutan-hidrofobik), meningkatkan stabilitas,
mendapatkan jalur sintesis yang lebih sederhana, mendapatkan senyawa lead baru yang dapat
dipatenkan.

Berikut terlampir beberapa contoh bioisosterisme dalam penemuan obat baru:

metode in silico yang dikenal sebagai analisis kesamaan yang menentukan kesamaan antara
molekul independen dari data in vitro . 9 , 10 Misalnya, pada tingkat struktur, dua molekul
mungkin serupa jika mereka memiliki gugus fungsi yang sama, substruktur yang sama, atau
farmakofor. Analisis kesamaan telah digunakan secara luas dalam industri farmasi untuk
berbagai tujuan termasuk: menemukan molekul dengan kemiripan dengan senyawa timbal yang
menjanjikan, memperkirakan parameter fisikokimia dan farmakokinetik, dan mengidentifikasi
senyawa dengan kemungkinan besar menyebabkan positif palsu di layar aktivitas throughput
tinggi. 9 , 11 - 14 Algoritma kesamaan memiliki potensi keuntungan menjadi komputasi cepat
(cocok untuk menginterogasi database ribuan hingga jutaan molekul) dan tidak memerlukan
struktur protein yang sedang dipelajari. 9 , 10
Pencarian kesamaan dapat membandingkan seluruh molekul atau substruktur molekul pada level
satu dimensi, dua dimensi (2D), atau tiga dimensi (3D). 10 , 15 - 17 Pendekatan kesamaan 2D
yang umum menggunakan string bit fragmen 2D dibandingkan dengan menggunakan koefisien
Tanimoto (0 secara maksimal berbeda, 1 sama secara maksimal). Metode kesamaan 3D pada
dasarnya membutuhkan pengembangan farmakofor yang mewakili pengaturan fitur kimia dan
jarak di antara mereka yang penting untuk aktivitas biologis. Metode farmakofor 3D dapat
digunakan untuk mencari basis data struktur multikolektor 3D. Keuntungan potensial dari
pendekatan kesamaan 3D adalah kemampuan untuk menemukan kecocokan struktural yang
mungkin tidak terlihat serupa dalam 2D, tetapi memiliki fitur utama (atau farmakofor) untuk
pemetaan 3D. 18

Kerugian potensial dari metode berbasis kesamaan adalah tidak mengetahui apriori variabel
mana yang paling penting untuk sistem yang sedang dipelajari. Sepengetahuan kami, analisis
kesamaan belum pernah diterapkan sebelumnya pada prediksi reaktivitas silang untuk
immunoassay yang digunakan untuk TDM. Penelitian ini menerapkan analisis kesamaan pada
rangkaian luas immunoassay TDM yang dipasarkan secara komersial. Tujuan kami adalah untuk
mengembangkan metode komputasi yang dapat memprediksi senyawa yang kemungkinan
bereaksi silang dengan immunoassay, yang secara ideal mengidentifikasi senyawa yang bereaksi
silang (termasuk metabolit dan produk alami) yang seharusnya tidak disangka.

Pencarian kesamaan 2D menggunakan protokol 'temukan molekul yang mirip dengan sidik jari'
dalam modul analisis perpustakaan Discovery Studio 2.0 (Accelrys, San Diego, CA). Kunci
publik MDL dan kunci 6 deskripsi sidik jari kelas fungsional jangka panjang (disebut sebagai
'FCFP_6') 19 digunakan secara terpisah dengan koefisien kesamaan Tanimoto dan molekul kueri
input yang mewakili senyawa target pengujian. 10 Perlu dicatat bahwa kunci publik MDL dan
FCFP_6 tidak mengenali perbedaan antara campuran rasemat dan stereoisomer (misalnya,
omeprazole dan esomeprazole).

Sidik jari berbasis tiga-poin dan empat-poin dihitung dari konformasi 3D menggunakan
Lingkungan Operasi Molekul (MOE, Chemical Computing Group, Montreal, Kanada). Setiap
atom dalam molekul diberi satu dari delapan jenis atom yang dihitung dari tiga sifat atom
("dalam sistem π", "adalah donor", "adalah akseptor"). Semua quadruplet atom dikodekan
sebagai fitur menggunakan jarak antar-atom, tipe atom, dan kiralitas masing-masing quadruplet.
Koefisien Tanimoto digunakan sebagai metrik untuk membandingkan sidik jari molekuler.
Sejumlah besar deskriptor telah dikembangkan yang dapat digunakan dalam perhitungan
kesamaan. Mereka biasanya dirancang untuk memberikan deskripsi molekuler yang dapat
ditransfer, dalam representasi pelestarian informasi, ke ruang deskriptor abstrak.

Molekul dibandingkan dalam tiga langkah: representasi struktur molekul dalam ruang kimia,
pemilihan fitur (langkah ini opsional) dan perbandingan struktur. Bagian ini membahas
perkembangan terbaru dari langkah pertama, representasi molekul dalam ruang kimia, yang juga
dikenal sebagai generasi deskriptor molekuler. Tinjauan umum deskriptor molekuler diberikan
oleh Todeschini dan Consonni.

Deskriptor menempatkan dua molekul dalam ruang kimia pada jarak yang mencerminkan
kesamaan mereka dalam ruang deskriptor khusus ini. Deskriptor ideal menempatkan dua molekul
pada jarak yang proporsional dengan perbedaannya sehubungan dengan bioaktivitas, fisikokimia
atau sifat-sifat lainnya yang menarik. Karena dua molekul mungkin sangat mirip sehubungan
dengan satu sifat (misalnya berat molekul) tetapi sangat berbeda dengan sifat kedua (misalnya
lipofilisitas), menjadi jelas bahwa tidak mungkin ada satu ukuran kesamaan dan satu deskripsi
yang berkorelasi dengan setiap sifat molekul pada waktu bersamaan. Dalam “kesamaan” yang
berbeda, fitur yang berbeda muncul sebagai yang penting (dan dalam kasus kami, bioaktivitas yang
berbeda selalu membutuhkan deskriptor yang berbeda). Deskripsi properti satu dimensi hanya
menetapkan satu nomor untuk molekul. Sejumlah biasanya berasal dari sifat fisikokimia yang
dihitung (misalnya polarisabilitas, volume, berat molekul). Karena tidak ada informasi geometris
yang terkandung dalam deskriptor (misalnya di mana konformasi molekul akan berinteraksi
dengan reseptor), mereka sering digunakan untuk prediksi sifat fisik atau sebagai sifat yang lebih
umum (seperti miscibility) yang dapat dikaitkan dengan sifat diperlukan untuk pengikatan reseptor.