Struktur dan kelarutan obat

1. Pendahuluan
Struktur kimia dan kelarutan obat memiliki pengaruh yang signifikan
terhadap aktivitasnya (lihat bagian 1.4.2 dan 1.4.3). Bab ini membahas aspek sifat-
sifat senyawa ini dalam konteks penemuan dan desain obat.

2. Struktur
Obat bertindak dengan mengikat domain target mereka. Pengikatan ini hanya
mungkin jika struktur stereoelektroniknya saling melengkapi dengan domain
targetnya. Senyawa diyakini mengikat situs target mereka baik oleh ikatan
elektrostatik lemah seperti ikatan hidrogen dan gaya van der Waals atau ikatan
kovalen yang lebih kuat. Aksi senyawa yang menggunakan ikatan lemah untuk
mengikat domain targetnya diyakini karena ikatan ini berulang kali putus dan
terbentuk kembali (lihat bagian 8.6.1). Tindakan yang disebabkan oleh pembentukan
ikatan kovalen yang kuat diyakini didasarkan pada senyawa yang bereaksi dengan
senyawa kunci dalam jalur biologis dari keadaan sakit untuk membentuk senyawa
stabil yang tidak aktif dalam jalur biologis tersebut. Misalnya, banyak obat antikanker
bekerja dengan membentuk ikatan kovalen yang kuat dengan DNA (lihat bagian
10.13.4). Namun, terlepas dari jenis ikatan yang terbentuk pada target, ikatan hanya
dapat terbentuk jika senyawa dapat mendekati cukup dekat dengan targetnya.
Akibatnya, calon obat potensial harus memiliki struktur kimia dan bentuk yang
kompatibel dengan domain targetnya.
Bentuk keseluruhan dari struktur molekul merupakan pertimbangan penting
ketika merancang analog. Beberapa fitur struktural memaksakan tingkat kekakuan
yang cukup besar ke dalam struktur sementara yang lain membuat struktur lebih
fleksibel. Struktur lain menimbulkan stereoisomer, yang dapat menunjukkan potensi
yang berbeda, jenis aktivitas dan efek samping yang tidak diinginkan (lihat Tabel 1.1).
Ini berarti bahwa perlu untuk mengevaluasi secara farmakologis individu
stereoisomer dan rasemat. Akibatnya, stereokimia senyawa harus diperhitungkan
saat memilihnya untuk digunakan sebagai timbal dan analog. Pemodelan molekuler
(lihat Bab 4) sering digunakan untuk mengevaluasi karakteristik kecocokan dan
pengikatan timbal ke targetnya sebelum memulai program pengembangan obat. Ini
juga dapat digunakan pada berbagai tahap perkembangan untuk menilai bagaimana
analog obat terikat pada situs target. Namun, sejauh mana seseorang dapat
memanfaatkan teknik ini akan tergantung pada pengetahuan kita tentang struktur
dan biokimia dari sistem biologis target.
3. Stereokimia dan desain obat
Sekarang telah diketahui dengan baik bahwa bentuk molekul biasanya
merupakan salah satu faktor terpenting yang mempengaruhi aktivitas obat.
Akibatnya, bentuk keseluruhan dari struktur molekul merupakan pertimbangan
penting ketika merancang analog. Beberapa fitur struktural memaksakan tingkat
kekakuan yang cukup besar ke dalam struktur sementara yang lain membuat
struktur lebih fleksibel. Struktur lain menimbulkan stereoisomer yang dapat
menunjukkan potensi yang berbeda, jenis aktivitas dan efek samping yang tidak
diinginkan (lihat bagian 1.7.2 dan Tabel 1.1). Lebih lanjut, telah ditunjukkan bahwa
beberapa enansiomer dapat mengalami rasemat dalam kondisi fisiologis. Misalnya,
thalidomide yang dikembangkan pada 1950-an sebagai pil tidur pada awalnya
dipasarkan sebagai rasematnya. Obat ini ditemukan setelah digunakan bersifat
teratogenik, menyebabkan kelainan janin. Pekerjaan penelitian lebih lanjut
menggunakan tikus menunjukkan bahwa itu adalah S-enansiomer yang memiliki sifat
teratogenik sedangkan R-enansiomer adalah obat penenang tanpa sifat teratogenik.
Namun, ditemukan juga pada kelinci yang kedua enansiomernya rasemis dalam
kondisi fisiologis. Thalidomide sekarang digunakan dalam pengobatan multiple
myeloma.

Contoh-contoh ini dan contoh-contoh serupa lainnya mengharuskan evaluasi

farmakologis baik enansiomer individu maupun rasemat dari kandidat obat.
Akibatnya, stereokimia senyawa harus diperhitungkan saat memilihnya untuk
digunakan sebagai timbal dan analog. Namun, sejauh mana seseorang dapat
memanfaatkan fitur struktural ini akan tergantung pada pengetahuan kita tentang
struktur dan biokimia sistem biologis target.

a. Kelompok yang kaku secara structural

Grup yang secara struktural kaku adalah grup tak jenuh dari semua
jenis dan sistem cincin jenuh (Gbr. 2.1). Yang pertama termasuk ester dan
amida serta sistem terkonjugasi alifatik dan sistem cincin aromatik dan
heteroaromatik. Pengikatan struktur kaku ini.

ke situs target dapat memberikan informasi tentang bentuk situs

tersebut serta sifat interaksi antara situs dan ligan. Struktur kaku juga dapat
digunakan untuk menentukan konformasi yang diasumsikan oleh ligan ketika
mengikat ke situs targetnya (lihat bagian 2.3.2). Lebih lanjut, fakta bahwa
struktur tersebut kaku berarti dapat digantikan oleh struktur kaku alternatif
dengan ukuran dan bentuk yang sama untuk membentuk analog yang
mungkin memiliki karakteristik pengikatan yang berbeda dan mungkin,
sebagai akibatnya, aktivitas atau potensi yang berbeda.
b. Konformasi
Pekerjaan awal pada 1950-an dan awal 1960-an oleh Schueler dan
Archer menyarankan bahwa fleksibilitas struktur ligan dan reseptor
menyebabkan ligan yang sama mampu mengikat subtipe reseptor yang
berbeda (lihat bagian 8.3). Archer juga menyimpulkan bahwa ligan
tampaknya mengasumsikan konformasi yang berbeda ketika terikat pada
subtipe reseptor yang berbeda. Misalnya, asetilkolin menunjukkan aktivitas
muskarinik dan nikotinik. Archer dkk. menyarankan bahwa aktivitas
muskarinik disebabkan oleh konformasi anti atau terhuyung-huyung
sementara aktivitas nikotinik disebabkan oleh bentuk syn atau gerhana
(Gbr.2.2). Para pekerja ini mendasarkan saran ini pada pengamatan mereka
bahwa anti konformasi 2-tropanil etanoat methiodide secara istimewa
berikatan dengan reseptor muskarinik sementara konformasi syn mengikat
secara istimewa pada reseptor nikotinat. Struktur kedua senyawa ini
mengandung residu asetil kolin yang terkunci dalam konformasi yang sesuai
oleh struktur cincin. Penyelidikan ini dan selanjutnya mengarah pada
kesimpulan bahwa pengembangan analog dengan konformasi terbatas atau
kaku dapat mengakibatkan pengikatan selektif obat ke situs target, yang
dapat menghasilkan obat yang sangat aktif dengan pengurangan efek
samping yang tidak diinginkan.

Metode utama memperkenalkan pembatasan konformasi adalah

dengan menggunakan substituen besar, struktur tak jenuh atau sistem cincin
kecil. Sistem ring kecil biasanya merupakan pilihan yang paling populer (Gbr.
2.3). Dalam semua kasus, struktur yang digunakan harus dipilih dengan hati-
hati karena akan selalu ada kemungkinan bahwa halangan sterik akan
mencegah pengikatan analog ke target. Batasan lebih lanjut adalah
mengetahui ikatan mana yang harus dibatasi. Bahkan dalam molekul
sederhana banyak konformasi gerhana, terhuyung-huyung dan gauche yang
mungkin (Gbr.2.4). Namun, jika informasi yang cukup tersedia, pemodelan
molekul (lihat Bab 4) dapat digunakan untuk mengatasi tantangan ini.
 Data biologis yang diperoleh dengan menggunakan analog konformasi
terbatas dapat digunakan dalam menentukan konformasi ligan yang paling
bioaktif. Jika analog menunjukkan tingkat aktivitas yang sama atau lebih
besar sebagai senyawa timbal, dapat disimpulkan bahwa

analog memiliki konformasi yang benar untuk mengikat ke situs itu. Namun,
jika analog tidak menunjukkan aktivitas, hasilnya dapat disebabkan oleh
halangan sterik antara kelompok pembatas dan target atau analog memiliki
konformasi yang salah. Dalam hal ini pemodelan molekul mungkin dapat
membantu dalam menilai apakah suatu konformasi akan sesuai dengan lokasi
target yang diinginkan (lihat bagian 4.5 dan 4.9).
Juga telah diamati bahwa tingkat fleksibilitas dalam obat sering
meningkatkan aksi obat itu. Ini logis ketika seseorang mengingat bahwa obat
harus mengikat targetnya untuk memulai aksinya. Akibatnya, obat yang
dibatasi secara konformasi mungkin tidak berinteraksi kuat dengan situs
targetnya karena kecocokan yang buruk ke situs itu. Struktur yang lebih
fleksibel mungkin dapat menyesuaikan untuk memberikan kecocokan yang
lebih baik dengan situs targetnya. Selanjutnya, obat yang fleksibel mungkin
dapat mencapai situs target dengan lebih mudah daripada obat yang lebih
bergerigi.
c. Konfigurasi
Pusat konfigurasi memaksakan bentuk kaku pada bagian molekul di
mana mereka terjadi. Namun kehadiran mereka menimbulkan isomerisme
geometris dan optik. Karena stereoisomer ini memiliki bentuk dan sifat yang
berbeda, mereka akan sering berperilaku berbeda dalam sistem biologis.
Stereoisomer yang aktif secara biologis, misalnya, akan sering menunjukkan
perbedaan dalam potensi dan/atau aktivitasnya (lihat Tabel 1.1). Variasi
farmakologis ini sangat mungkin terjadi ketika pusat stereokimia terletak
pada posisi kritis dalam struktur molekul. Konsekuensi dari perbedaan ini
adalah perlu untuk membuat dan menguji secara terpisah stereoisomer
individu dan rasemat suatu obat. Pengecualian dapat dibuat ketika
stereoisomer dari calon obat potensial diekstraksi dari sumber alami (lihat
Bab 6).
Stereokimia suatu obat akan mempengaruhi sifat farmakodinamik
dan farmakokinetik suatu senyawa. Dalam stereoisomer fase farmakodinamik
dan, jika dapat diterapkan, rasematnya, biasanya menunjukkan sifat umum
berikut:
 aktivitas dan potensi yang hampir identik;
 kegiatan yang hampir sama tetapi potensi yang berbeda secara
signifikan;
 aktivitas yang sama sekali berbeda (dalam kasus ekstrim satu isomer
mungkin tidak aktif);
 perilaku enansiomer individu akan berbeda dengan rasemat.
Dalam semua situasi ini, perbedaan penting juga dapat diamati pada
efek samping stereoisomer dan rasemat.
Variasi ini berarti bahwa senyawa yang menjanjikan yang memiliki
pusat kiral harus memiliki enansiomer murni masing-masing dan setiap
rasemat yang relevan diuji aktivitas dan efek sampingnya. Akibatnya, ahli
kimia obat biasanya mencoba untuk menghindari sintesis analog yang
mengandung pusat kiral karena kesulitan mendapatkan enansiomer murni
dan peningkatan biaya pengujian dan pengembangannya. Namun, mungkin
tidak mungkin atau perlu untuk menguji semua enansiomer suatu senyawa
bila diisolasi dari sumber alami (lihat Bab 6).

Pengaruh konfigurasi pada ADME

Penyerapan Sifat stereoselektif dari beberapa proses yang terjadi di
ADME dapat mengakibatkan stereoisomer menunjukkan sifat farmakokinetik
yang berbeda. Dalam absorpsi, kecepatan absorpsi dari masing-masing
enansiomer murni obat yang diabsorbsi oleh transpor aktif (lihat bagian
7.3.5) mungkin berbeda. Misalnya, ( )norgestrel diserap dua kali lebih cepat
dari ( )norgestrel melalui membran bukal dan vagina sementara L-dopa lebih
cepat diserap daripada enansiomernya D-dopa. Namun, penyerapan
enansiomer dengan difusi pasif (lihat bagian 7.3.3) biasanya tidak
stereoselektif sehingga tingkat penyerapan enansiomer biasanya identik.
Selanjutnya rasemat dapat diserap pada tingkat yang berbeda dengan
enansiomer individu murni mereka.
 Distribusi Stereoselektivitas tampaknya memiliki sedikit pengaruh
pada pengangkutan stereoisomer melalui sistem peredaran darah. Namun,
telah ditunjukkan bahwa beberapa enansiomer secara istimewa mengikat
protein plasma tertentu. Pada manusia, misalnya, R-propanolol lebih suka
mengikat albumin manusia sedangkan isomer S lebih menyukai glikoprotein
asam-asam. Sebaliknya, stereoselektivitas mungkin, tergantung pada
mekanisme transfer, mempengaruhi pergerakan obat melintasi membran
yang memisahkan satu kompartemen tubuh dari yang lain.
Metabolisme Banyak proses metabolisme yang stereoselektif.
Akibatnya, stereoisomer yang dimetabolisme oleh proses ini dapat
menunjukkan pola perilaku yang berbeda. Misalnya, mereka mungkin, seperti
enansiomer warfarin, dimetabolisme melalui rute yang berbeda untuk
membentuk metabolit yang berbeda (Gbr.2.5). Atau, stabilitas in vivo mereka
mungkin berbeda. Misalnya, waktu paruh S-indakrinon dalam plasma adalah
2–5 jam tetapi nilai untuk isomer R adalah 10–12 jam. Perbedaan ini dan
perbedaan lainnya antara stereoisomer diyakini sering disebabkan oleh sifat
stereospesifik dari tindakan enzim yang terlibat dalam proses metabolisme.
 Ekskresi Sebuah stereoselektivitas sederhana telah dilaporkan dalam
ekskresi ginjal beberapa
obat-obatan, seperti klorokuin, pindolol dan terbutalin.

4. Kelarutan
Kelarutan obat baik dalam air dan lipid merupakan faktor penting dalam
efektivitasnya sebagai agen terapeutik dan dalam desain bentuk sediaannya
Misalnya, penyerapan obat dari saluran GI ke dalam sistem peredaran darah dengan
difusi pasif (lihat bagian 7.3) tergantung pada mereka yang larut dalam air. Selain itu,
perjalanan obat melalui membran lain juga akan bergantung pada keseimbangan
yang benar antara kelarutan air dan lipid (lihat bagian 1.4.2 dan 1.7.1). Distribusi
obat melalui sistem peredaran darah, dan karenanya aksinya, juga akan tergantung
pada tingkat kelarutan air yang wajar. Selain itu, agar efektif, sebagian besar obat
harus diberikan dalam bentuk sediaan yang larut dalam air.
Kelarutan obat tergantung pada struktur kimia senyawa (lihat bagian 2.8) dan
sifat pelarut (lihat bagian 2.6). Dimana suatu senyawa dapat eksis dalam bentuk
polimorfik yang berbeda, kelarutannya juga akan tergantung pada bentuk
polimorfiknya.
Beberapa metode untuk memprediksi kelarutan suatu senyawa dalam
pelarut telah diusulkan tetapi tidak satupun dari metode ini akurat dan cukup
komprehensif untuk penggunaan umum. Akibatnya, kelarutan obat selalu ditentukan
oleh eksperimen. Karena kebanyakan obat diberikan pada suhu kamar (25􏰃C) dan
suhu tubuh 37􏰃C, kelarutan obat biasanya diukur dan dicatat pada suhu ini. Namun,
korelasi antara aktivitas serangkaian obat dengan struktur serupa dan kelarutannya
dalam air biasanya buruk. Hal ini menunjukkan bahwa ada faktor lain yang
memainkan peran penting dalam mengendalikan aktivitas obat.
a. Kelarutan dan sifat fisik zat terlarut
Kelarutan zat padat dalam semua pelarut bergantung pada suhu,
biasanya meningkat dengan kenaikan suhu. Namun, ada beberapa
pengecualian. Dalam kimia obat, kelarutan pada suhu kamar (untuk obat
yang diberikan dalam larutan) dan tubuh suhu adalah kepentingan utama.
Kelarutan zat sedikit larut yang terionisasi dalam air dapat dicatat dalam
satuan kelarutan biasa (cm3 per 100 cm3[% v/v], gram per 100 g pelarut [%
b/b], g3 per 100 cm3[% b /v], molaritas dan molalitas). Ini juga dapat dicatat
dalam apa yang disebut produk kelarutannya (Ksp). Produk kelarutan adalah
konstanta kesetimbangan untuk sistem heterogen pada suhu konstan, yang
terdiri dari larutan jenuh dari garam CxAy yang sedikit larut dalam kontak
dengan garam padat yang tidak larut. Ini didefinisikan sebagai:
 Ksp adalah ukuran batas kelarutan suatu garam, semakin besar
nilainya maka semakin larut garam tersebut.
Kelarutan zat terlarut yang terionisasi dalam larutan akan berkurang
dengan adanya ion dari sumber yang berbeda. Misalnya, adanya ion A􏰁 dari
senyawa ionik BA yang menghasilkan ion A􏰁 dalam larutan akan menekan
ionisasi senyawa ionik CA dan karenanya kelarutannya. Fenomena ini dikenal
sebagai efek ion umum. Misalnya, ion hidrogen yang diproduksi di lambung
akan mengurangi ionisasi semua obat asam yang sedikit larut dalam air di
lambung, yang dapat meningkatkan penyerapannya ke dalam aliran darah
melalui dinding lambung dengan meningkatkan konsentrasi molekul obat
yang tidak terionisasi dalam larutan. lihat bagian 1.7.1). Molekul tak
bermuatan biasanya lebih mudah diangkut melalui membran biologis
daripada molekul bermuatan (lihat bagian 7.3.3). Namun harus disadari
bahwa derajat ionisasi bukanlah satu-satunya faktor yang dapat
mempengaruhi absorpsi suatu obat.
Kelarutan cairan dalam pelarut biasanya meningkat dengan suhu.
Namun, situasinya diperumit oleh fakta bahwa beberapa sistem zat terlarut-
pelarut dapat eksis sebagai dua atau lebih fase yang tidak dapat bercampur
pada kombinasi suhu dan komposisi tertentu.
Kelarutan gas dalam cairan tergantung pada suhu dan tekanan gas,
strukturnya (lihat bagian 2.8) dan sifat pelarut (lihat bagian 2.9). Ketika suhu
naik, kelarutan hampir semua gas berkurang. Misalnya, udara dan air bebas
karbon dioksida dapat dibuat dengan merebus air untuk menghilangkan gas-
gas ini. Pada suhu konstan, kelarutan (Cg) gas yang tidak bereaksi dengan
cairan berbanding lurus dengan tekanan parsialnya (Pg). Hubungan ini
dinyatakan secara matematis oleh Hukum Henry:

di mana Kg adalah konstan pada suhu konstan. Nilai Kg adalah sifat

karakteristik gas.
Hukum Henry berlaku secara terpisah untuk masing-masing
komponen campuran gas dan bukan campuran secara keseluruhan. Itu
dipatuhi oleh banyak gas pada berbagai tekanan. Namun, gas yang bereaksi
dengan cairan biasanya menunjukkan penyimpangan yang luas dari Hukum
Henry. Misalnya, pada suhu konstan, gas yang sedikit larut seperti hidrogen,
nitrogen, dan oksigen larut dalam air sesuai dengan Hukum Henry, tetapi gas
yang sangat larut seperti amonia dan hidrogen klorida yang bereaksi dengan
air tidak mematuhinya. Hukum Henry. Gas yang sedikit larut yang sedikit
bereaksi dengan air menunjukkan penyimpangan kecil dari Hukum Henry.
Konsekuensi dari Hukum Henry adalah bahwa konsentrasi gas terlarut
dalam cairan biologis sering dinyatakan dalam tekanan parsial dibandingkan
dengan unit berbasis massa yang lebih konvensional (lihat bagian 2.4).
Sebagai contoh, pada orang sehat tekanan parsial oksigen (pO2) dalam darah
arteri sekitar 100 mmHg sedangkan pada darah vena sekitar 40 mmHg.
Peningkatan kelarutan gas dengan peningkatan tekanan adalah dasar
pengobatan hiperbarik. Dalam beberapa situasi sel-sel tubuh tidak dapat
 memperoleh oksigen yang cukup bahkan ketika pasien menghirup oksigen
murni. Misalnya, pada keracunan karbon monoksida, karbon monoksida
mengikat hemoglobin, yang mencegahnya mengambil oksigen di paru-paru.
Akibatnya, jaringan kekurangan oksigen dan pasien bisa meninggal. Untuk
meringankan kondisi ini oksigen murni diberikan di bawah tekanan kepada
pasien. Peningkatan tekanan mengakibatkan oksigen langsung larut dalam
plasma, yang membuat jaringan cukup disuplai untuk pemulihan terjadi.
Namun, oksigen murni juga sangat beracun dan hanya boleh diberikan dalam
kondisi yang dikontrol secara ketat.

5. Solusi
Suatu larutan terdiri dari partikel, molekul atau ion yang biasanya berukuran
0,1-1 nm, terdispersi dalam pelarut. Ukuran zat terlarut yang kecil berarti tidak dapat
dideteksi dengan mata telanjang sehingga larutan memiliki penampilan yang
seragam. Sebagai partikel zat terlarut bergerak melalui pelarut biasanya dikelilingi
oleh daerah molekul pelarut yang bergerak bersamanya melalui larutan. Fenomena
ini disebut solvasi atau, jika melibatkan molekul air, hidrasi. Sifat interaksi antara
partikel zat terlarut dan molekul pelarut terlarut ini tidak sepenuhnya dipahami.
Namun, diyakini bahwa molekul terlarut terikat pada zat terlarut oleh berbagai gaya
tarik menarik yang lemah seperti ikatan hidrogen, gaya van der Waals dan interaksi
dipol-dipol (Gbr. 2.6). Molekul pelarut terlarut diyakini menstabilkan larutan dengan
mencegah partikel zat terlarut menggumpal menjadi partikel yang cukup besar untuk
diendapkan. Oleh karena itu, semakin kuat solvasi, semakin stabil larutan dan
semakin baik kelarutan zat terlarut.

Zat terlarut umumnya diklasifikasikan sebagai polar atau non-polar. Zat

terlarut polar memiliki dipol permanen sehingga ada gaya tarik menarik elektrostatik
yang kuat antara partikelnya dan molekul air polar. Akibatnya, senyawa polar akan,
di mana mereka mampu, membentuk larutan air yang stabil. Di sisi lain, zat terlarut
non-polar tidak memiliki dipol atau yang jauh lebih kecil daripada yang ditemukan
dalam zat terlarut polar. Gaya tarik menarik antara molekul non-polar dan air
cenderung lemah sehingga molekul non-polar biasanya kurang larut dalam air
dibandingkan senyawa polar. Namun, senyawa non-polar biasanya lebih larut dalam
pelarut non-air seperti heksana dan lipid daripada senyawa polar. Sedikit yang
diketahui tentang struktur larutan yang terbentuk ketika zat terlarut larut dalam lipid
cair. Stabilitas larutan ini diyakini karena interaksi hidrofobik, ikatan hidrogen dan
gaya tarik menarik dipol-dipol lainnya antara zat terlarut dan molekul lipid. Dalam
praktiknya, panduan kasar kelarutan suatu senyawa dalam pelarut dapat diprediksi
dengan menggunakan aturan praktis: suka larut seperti.
 Sejumlah sifat fisik larutan bervariasi dengan perubahan kondisi fisik seperti
suhu dan tekanan. Larutan yang sifatnya berbanding lurus dengan konsentrasi zat
terlarut disebut larutan ideal. Sebaliknya, larutan yang sifatnya tidak berbanding
lurus dengan konsentrasi zat terlarut disebut larutan tidak ideal. Perilaku nonlinier
ini disebabkan oleh pengaruh interaksi antarmolekul dalam larutan. Secara umum,
semakin terkonsentrasi suatu solusi, semakin besar kemungkinannya akan
menunjukkan perilaku yang tidak ideal. Namun, perilaku non-ideal yang nyata juga
akan ditunjukkan oleh zat terlarut yang terdisosiasi atau berasosiasi dalam larutan
jika derajat asosiasi dan disosiasi tidak diperhitungkan.

6. Pentingnya kelarutan dalam air

Kelarutan dan perilaku obat dalam air sangat penting karena sel-sel dalam
tubuh kita biasanya mengandung sekitar 65 persen air. Dalam makhluk hidup, air
bertindak sebagai pelarut inert, media pendispersi untuk larutan koloid dan pereaksi
nukleofilik dalam berbagai reaksi biologis. Selanjutnya, ikatan hidrogen dan interaksi
hidrofobik dalam air mempengaruhi konformasi makromolekul biologis, yang pada
gilirannya mempengaruhi perilaku biologis mereka. Kelarutan dalam air juga
membuat pengujian toksisitas obat, evaluasi bioavailabilitas dan aplikasi klinis lebih
mudah. Akibatnya, perlu untuk menilai kelarutan air kandidat obat dan, jika
diperlukan, merancang tingkat kelarutan air yang wajar ke dalam strukturnya pada
titik awal dalam pengembangannya.
Obat yang diberikan secara oral sebagai padatan atau dalam suspensi harus
larut dalam cairan lambung berair (pelarutan, lihat bagian 11.5.1) sebelum dapat
diserap dan diangkut melalui sirkulasi sistemik ke tempat kerjanya. Laju dan luas
disolusi suatu obat merupakan faktor utama dalam mengontrol absorpsi obat
tersebut. Hal ini karena konsentrasi obat (lihat bagian 7.3.3) dalam cairan di lumen
usus merupakan salah satu faktor utama yang mengatur transfer obat melalui
membran saluran cerna (GI tract). Laju disolusi tergantung pada luas permukaan
padatan, yang bergantung pada sifat fisik dari bentuk sediaan obat dan bahan kimia.
struktur obat. Namun, tingkat disolusi hanya bergantung pada kelarutan obat, yang
bergantung pada struktur kimia obat. Bentuk sediaan adalah masalah formulasi yang
biasanya di luar kewenangan ahli kimia obat tetapi desain struktur senyawa timbal
yang berkaitan dengan kelarutan berada dalam ranah ahli kimia obat.
Begitu obat telah memasuki sistem peredaran darah, baik melalui absorpsi
atau pemberian langsung, kelarutannya dalam air akan mempengaruhi kemudahan
transportasinya ke kompartemen tubuh yang tersedia untuk obat tersebut. Obat
yang sedikit larut dalam air dapat disimpan pada rute ke tempat kerjanya, yang
dapat menyumbat pembuluh darah dan merusak organ. Misalnya, banyak
sulfonamid, seperti sulfametoksazol, cenderung mengkristal di ginjal, yang dapat
menyebabkan kerusakan hati dan ginjal yang serius. Kelarutan dalam air juga
mempengaruhi kemudahan transportasi obat melalui membran sel yang ditemukan
di seluruh sistem peredaran darah umum.
Meskipun tingkat kelarutan dalam air yang wajar biasanya dianggap sebagai
persyaratan penting untuk obat potensial, kemungkinan untuk memanfaatkan
kelarutan air yang buruk dalam aksi obat dan terapi. Misalnya, pirantel embonate,
yang digunakan untuk mengobati infestasi cacing kremi dan cacing tambang pada
saluran GI, tidak larut dalam air. Kelarutan air yang buruk ini ditambah dengan sifat
 polar dari garam berarti bahwa obat tersebut diserap dengan buruk dari usus
sehingga sebagian besar dosis dipertahankan di saluran pencernaan, tempat kerja
obat. Kelarutan obat yang rendah dalam air juga dapat digunakan untuk
memproduksi depot obat, bentuk sediaan yang dapat dikunyah dan menutupi obat
yang rasanya pahit karena rasa tergantung pada zat yang membentuk larutan berair.

Reaktivitas air juga akan mempengaruhi stabilitas obat dalam perjalanan.

Hidrolisis oleh air adalah salah satu rute utama untuk metabolisme obat yang
mengandung ester, amida dan kelompok terhidrolisis lainnya. Misalnya, salah satu
jalur metabolisme lignokain anestesi lokal adalah hidrolisis menjadi amina.

Produksi senyawa dengan tingkat kelarutan air yang diperlukan di awal

pengembangan obat baru dapat sangat mengurangi biaya pengembangan secara
keseluruhan sejak
itu tidak menyebabkan keterlambatan pada tahap perkembangan
selanjutnya. Misalnya, jika diperlukan untuk menghasilkan analog yang larut dalam
air dari senyawa timbal pada tahap pengembangan selanjutnya, analog baru harus
melalui prosedur pengujian komprehensif yang sama dengan senyawa timbal. Ini
akan memerlukan pengulangan uji toksisitas dan bioavailabilitas yang mahal, yang
dapat mengakibatkan penundaan yang mahal dalam program uji coba dan
kemungkinan produksi. Pentingnya kelarutan dalam air dalam aksi obat berarti
bahwa salah satu target pengembangan ahli kimia obat untuk obat baru adalah
mengembangkan analog yang memiliki tingkat kelarutan air yang diperlukan.
7. Kelarutan dan struktur zat terlarut
Struktur suatu senyawa akan mempengaruhi kelarutannya dalam air dan
lipid. Kelarutan airnya akan tergantung pada jumlah dan sifat gugus polar dalam
strukturnya serta ukuran dan sifat kerangka karbon-hidrogen senyawa. Secara
umum, semakin tinggi rasio gugus polar terhadap jumlah total atom karbon dalam
struktur, semakin banyak senyawa yang larut dalam air. Gugus polar yang terionisasi
dalam air biasanya akan menghasilkan kelarutan dalam air yang lebih tinggi daripada
yang tidak terionisasi. Namun, senyawa aromatik cenderung kurang larut dalam air
daripada senyawa non-aromatik yang sesuai. Dengan menggunakan pengamatan ini
 dimungkinkan untuk membandingkan, dengan cara yang sangat umum, kelarutan air
relatif dari senyawa dengan kerangka karbon yang serupa.
Kelarutan lipid suatu senyawa tergantung pada sifat dan jumlah gugus non-
polar dalam strukturnya. Secara umum, semakin besar jumlah gugus non-polar
dalam struktur suatu senyawa, semakin besar kelarutan lipid senyawa tersebut.
Akibatnya, kelarutan lipid analog dapat ditingkatkan dengan mengganti gugus polar
dengan gugus yang kurang polar atau gugus non-polar. Kandidat obat potensial yang
strukturnya mengandung gugus polar dan non-polar akan menunjukkan tingkat
kelarutan dalam air dan lipid.
Kelarutan dalam air dari senyawa timbal dapat ditingkatkan dengan tiga
metode umum: pembentukan garam (lihat bagian 2.8); dengan memasukkan
kelompok pelarut air ke dalam strukturnya (lihat bagian 2.9), terutama yang dapat
mengikat hidrogen dengan air; dan penggunaan bentuk sediaan khusus (lihat bagian
2.10). Dalam pembentukan garam, aktivitas obat biasanya tidak berubah meskipun
potensinya mungkin berbeda. Namun, ketika kelompok struktural baru dimasukkan
ke dalam struktur obat, aktivitas obat dapat diubah. Akibatnya, perlu untuk
melakukan program uji coba penuh pada analog baru. Kedua modifikasi ini dapat
menjadi proses yang mahal jika harus dilakukan pada tahap akhir dalam
pengembangan obat. Penggunaan bentuk sediaan khusus biasanya tidak
memerlukan penambahan ekstensif pada program uji coba tetapi metode formulasi
ini hanya cocok untuk digunakan dengan beberapa obat. Namun, dalam beberapa
keadaan perlu dicatat bahwa kelarutan air yang buruk adalah sifat yang diinginkan
untuk obat (lihat bagian 2.6).

8. Pembentukan garam
Pembentukan garam biasanya meningkatkan kelarutan obat asam dan basa
dalam air karena garam obat ini berdisosiasi dalam air untuk menghasilkan ion
terhidrasi:

Ion hidrogen dan hidroksida dapat mengganggu keseimbangan ini jika

mereka bergabung dengan kation atau anion yang sesuai untuk membentuk asam
atau basa yang kurang larut. Akibatnya, pH cairan biologis dapat mempengaruhi
kelarutan obat dan, sebagai akibatnya, aktivitasnya. Secara umum, peningkatan sifat
hidrofilik garam harus meningkatkan kelarutannya dalam air. Namun, ada banyak
pengecualian untuk generalisasi ini dan setiap garam harus diperlakukan
berdasarkan manfaatnya. Obat asam biasanya diubah menjadi garam logam atau
aminonya sedangkan garam asam organik biasanya digunakan untuk obat basa
(Tabel 2.1).
 Tingkat kelarutan garam dalam air akan tergantung pada struktur asam atau
basa yang digunakan untuk membentuk garam. Misalnya, asam dan basa yang
strukturnya mengandung gugus pelarut air akan membentuk garam dengan
kelarutan air yang lebih tinggi daripada senyawa yang tidak mengandung gugus
tersebut. (Gbr. 2.7). Namun, jika suatu obat terlalu larut dalam air, obat tersebut
tidak akan larut dalam lipid sehingga biasanya tidak mudah diangkut melalui
membran lipid. Hal ini biasanya mengakibatkan aktivitasnya berkurang atau waktu
untuk memulai aksinya meningkat. Juga harus diperhatikan bahwa adanya
konsentrasi ion klorida yang tinggi di lambung akan mengurangi kelarutan garam
klorida yang sedikit larut karena efek ion umum (lihat bagian 2.4.1).
Garam yang tidak larut dalam air seringkali kurang aktif daripada garam yang
larut dalam air karena lebih sulit bagi mereka untuk mencapai tempat kerjanya (lihat
bagian 1.4.2 dan 1.7.1). Namun, dalam beberapa kasus ketidaklarutan ini dapat
digunakan untuk mengantarkan obat ke tempat kerjanya. Misalnya, pirantel
embonate (lihat bagian 2.6), yang digunakan untuk mengobati infestasi cacing kremi
dan cacing tambang pada saluran GI, tidak larut dalam air sehingga tidak dihilangkan
melalui penyerapan dari saluran GI, tempat kerjanya.

Beberapa garam yang tidak larut dalam air berdisosiasi di usus kecil untuk
membebaskan komponen asam dan basa. Sifat ini telah digunakan dalam
penghantaran obat, misalnya eritromisin stearat berdisosiasi di usus kecil untuk
membebaskan antibiotik eritromisin, yang diserap sebagai basa bebas. Garam
dengan kelarutan air yang rendah juga dapat digunakan sebagai depot obat.
Misalnya, penisilin G prokain memiliki kelarutan sekitar 0,5 g dalam 100 g air. Ketika
garam ini diberikan sebagai suspensi dengan injeksi intramuskular, ia bertindak
sebagai depot dengan melepaskan penisilin secara perlahan. Pembentukan garam
juga digunakan untuk mengubah rasa obat agar lebih enak bagi pasien. Misalnya,
antipsikotik klorpromazin hidroklorida larut dalam air tetapi memiliki rasa yang
sangat pahit yang tidak dapat diterima oleh beberapa pasien. Namun, garam
embonate yang tidak larut dalam air hampir tidak berasa sehingga merupakan
alternatif yang berguna karena dapat diberikan secara oral dalam bentuk suspensi.
9. Penggabungan kelompok pelarut air dalam suatu struktur
Diskusi tentang pengenalan gugus pelarut air ke dalam struktur senyawa
timbal dapat dengan mudah dipecah menjadi empat bidang umum:
jenis kelompok yang diperkenalkan;
apakah pengenalannya dapat dibalik atau tidak dapat diubah; posisi pendirian;
rute kimia pengantar.
a. Jenis kelompok
Penggabungan gugus polar ke dalam struktur senyawa biasanya akan
menghasilkan pembentukan analog dengan kelarutan air yang lebih baik
daripada senyawa timbal induknya. Gugus polar yang terionisasi atau mampu
menarik gaya antarmolekul yang relatif kuat dengan air biasanya akan
menghasilkan analog dengan kelarutan air yang meningkat. Misalnya,
penggabungan gugus alkohol, amina, amida, asam karboksilat, asam sulfonat
dan fosfor yang sangat polar, yang membentuk hidrat yang relatif stabil
dengan air, diharapkan menghasilkan analog yang lebih larut dalam air
daripada yang dibentuk oleh pengenalan. gugus fungsi eter, aldehida dan
ketonik yang kurang polar. Pengenalan gugus asam dan basa sangat berguna
karena gugus ini dapat digunakan untuk membentuk garam (lihat bagian 2.8),
yang akan memberikan rentang bentuk sediaan yang lebih luas untuk produk
akhir. Namun, pembentukan ion zwitter dengan memasukkan gugus asam ke
struktur yang mengandung basa atau gugus basa ke dalam struktur yang
mengandung gugus asam dapat mengurangi kelarutan dalam air. Pengenalan
gugus polar lemah seperti ester asam karboksilat, aril halida dan alkil halida
tidak akan secara signifikan meningkatkan kelarutan dalam air dan dapat
mengakibatkan peningkatan kelarutan lemak. Selain kelompok fungsional
individu, struktur kelompok multifungsi seperti residu glukosa juga dapat
diperkenalkan. Dalam semua kasus, tingkat kelarutan yang diperoleh dari
penggabungan tidak dapat diprediksi secara akurat karena juga tergantung
pada faktor lain. Akibatnya, jenis kelompok yang diperkenalkan umumnya
dipilih berdasarkan pengalaman sebelumnya.
Penggabungan residu asam ke dalam struktur timbal cenderung tidak
mengubah jenis aktivitas tetapi dapat menghasilkan analog yang
menunjukkan sifat hemolitik. Selanjutnya, pengenalan gugus asam aromatik
biasanya menghasilkan aktivitas anti-inflamasi sementara asam karboksilat
dengan gugus fungsi alfa dapat bertindak sebagai agen pengkelat. Ini juga
berarti bahwa formulasi analog sebagai garamnya dibatasi terutama untuk
kation logam. Hal ini dapat mengakibatkan kelebihan ion ini pada pasien,
yang dapat merugikan. Selain itu, pengenalan gugus asam ke dalam obat
yang strukturnya mengandung basa kelompok akan menghasilkan
 pembentukan zwitterion dalam larutan dengan kemungkinan pengurangan
kelarutan.
Kelompok pelarut air dasar memiliki kecenderungan untuk mengubah
cara kerja karena basa sering mengganggu neurotransmiter dan proses
biologis yang melibatkan amina. Namun, penggabungan mereka berarti
bahwa analog dapat diformulasikan sebagai berbagai macam garam asam.
Pengenalan gugus basa ke dalam obat yang strukturnya mengandung gugus
asam dapat mengakibatkan pembentukan zwitterion dalam larutan dengan
kemungkinan pengurangan kelarutan. Gugus yang tidak dapat terionisasi
tidak memiliki kelemahan dari gugus asam dan basa.
b. Kelompok reversibel dan ireversibel
Jenis kelompok yang dipilih juga tergantung pada tingkat keabadian
yang dibutuhkan. Gugus-gugus yang terikat langsung ke kerangka karbon
timbal oleh ikatan C–C, C–O dan C-N yang kurang reaktif cenderung terikat
secara ireversibel pada struktur timbal. Gugus-gugus yang dihubungkan
dengan timbal oleh ikatan ester, amida, fosfat, sulfat dan glikosidik lebih
mungkin dimetabolisme dari analog yang dihasilkan untuk membentuk
kembali timbal induk ketika analog dipindahkan dari titik pemberiannya ke
tempat kerjanya. Senyawa dengan jenis kelompok pelarut ini bertindak
sebagai prodrugs (lihat bagian 12.8) sehingga aktivitasnya lebih mungkin
sama dengan senyawa timbal induk. Namun, laju kehilangan gugus pelarut
akan tergantung pada sifat rute transfer dan ini dapat mempengaruhi
aktivitas obat.
c. Posisi kelompok pelarut air
Posisi gugus pelarut air yang baru akan tergantung pada reaktivitas
senyawa timbal dan posisi farmakofornya. Awalnya, yang pertama
memerlukan penilaian umum kimia dari gugus fungsi yang ditemukan dalam
senyawa timbal. Misalnya, jika struktur timbal mengandung sistem cincin
aromatik, ia dapat mengalami substitusi elektrofilik dalam sistem cincin ini
sementara gugus aldehida rentan terhadap reduksi oksidasi, adisi nukleofilik,
dan kondensasi. Reaktivitas umum ini harus diperhitungkan ketika memilih
metode untuk memasukkan kelompok pelarut air.
Untuk mempertahankan jenis aktivitas yang ditunjukkan oleh senyawa
timbal, gugus pelarut air harus dilekatkan pada bagian struktur yang tidak
terlibat dalam interaksi obat-reseptor. Akibatnya, rute yang digunakan untuk
memperkenalkan kelompok pelarut air baru dan posisinya dalam struktur
timbal akan tergantung pada reaktivitas relatif dari farmakofor dan molekul
lainnya. Reagen yang digunakan untuk memperkenalkan kelompok pelarut
air baru harus dipilih atas dasar bahwa mereka tidak bereaksi dengan, atau di
dekat, farmakofor. Ini akan mengurangi kemungkinan kelompok baru
mempengaruhi interaksi obat-reseptor yang relevan.
d. Metode pengenalan
Gugus pelarut air paling baik diperkenalkan pada awal sintesis obat
meskipun mereka dapat diperkenalkan pada setiap tahap. Pengenalan di
awal menghindari masalah pengenalan kemudian mengubah jenis dan/atau
sifat interaksi obat-reseptor. Berbagai macam rute dapat digunakan untuk
memperkenalkan kelompok pelarut air, yang dipilih tergantung pada jenis
kelompok yang diperkenalkan dan sifat kimia dari struktur target. Banyak dari
rute ini memerlukan penggunaan bahan pelindung untuk mencegah reaksi
yang tidak diinginkan dari kelompok pelarut air atau struktur timbal.

Gugus asam karboksilat dengan alkilasi

Gugus asam karboksilat dapat diperkenalkan dengan alkilasi alkohol, fenol
dan amina dengan turunan asam tersubstitusi yang sesuai: O-alkilasi dapat
dicapai dengan sintesis Williamson menggunakan turunan asam tersubstitusi
hidroksi dan halo, sedangkan hanya turunan tersubstitusi halo yang
digunakan untuk N-alkilasi (Gbr. 2.8).

Gugus asam karboksilat dengan asilasi

Asilasi alkohol, fenol dan amina dengan anhidrida dari asam
dikarboksilat yang sesuai digunakan untuk memasukkan rantai samping yang
mengandung gugus asam karboksilat ke dalam struktur timbal. Misalnya,
suksinat anhidrida digunakan untuk memproduksi kloramfenikol natrium
suksinat dan suksinil sulfathiazole. Ester dan amida yang dihasilkan dapat
diformulasikan sebagai garam logam atau aminanya. Namun, karena ester
dapat dihidrolisis dalam larutan berair, stabilitas analog yang dihasilkan
dalam larutan berair harus dinilai. Misalnya, kloramfenikol natrium suksinat
sangat tidak stabil dalam larutan berair sehingga disuplai sebagai bubuk
terliofilisasi yang hanya dilarutkan dalam air bila diperlukan untuk digunakan.
Solusi ini harus digunakan dalam waktu 48 jam.
Gugus fosfat
Sejumlah turunan asam fosfat halida telah berhasil digunakan untuk
mengikat gugus fosfat ke gugus hidroksi dalam struktur obat. Gugus hidroksi
dari asam halida biasanya harus dilindungi oleh gugus pelindung yang sesuai
(Gbr. 2.9). Gugus pelindung ini dihilangkan pada tahap akhir sintesis untuk
mengungkapkan ester fosfat pelarut air. Ester fosfat yang dihasilkan
cenderung lebih stabil dalam larutan berair daripada ester asam karboksilat.

Gugus asam sulfonat

Gugus asam sulfonat dapat digabungkan ke dalam struktur senyawa
timbal melalui sulfonasi langsung dengan asam sulfat pekat.

Rute alternatif adalah penambahan natrium bisulfit ke ikatan C-C

terkonjugasi dan reaksi amina primer dan sekunder dengan natrium bisulfat
dan metanal.
Penggabungan kelompok dasar
Gugus pelarut air yang mengandung gugus basa dapat digabungkan
ke dalam struktur timbal melalui alkilasi dan asilasi alkohol, fenol, dan amina.
Alkilasi dicapai dengan penggunaan alkil halida yang strukturnya
mengandung gugus basa sedangkan asilasi biasanya melibatkan penggunaan
halida asam dan anhidrida. Dalam alkilasi dan asilasi, gugus dasar dalam
struktur prekursor harus tidak reaktif atau dilindungi oleh gugus yang sesuai
(Gbr.2.10).
Turunan amida biasanya lebih stabil daripada ester. Ester sering cepat
dihidrolisis dalam serum, reaksi dikatalisis oleh esterase serum. Dalam kasus
ini analog secara efektif bertindak sebagai prodrug (lihat bagian 12.8).
Pengenalan residu asam amino pelarut air menggunakan metode preparatif
kimia peptida standar juga telah berhasil digunakan untuk memperkenalkan
residu basa (Gbr. 2.11).
Reaksi Mannich juga sering digunakan untuk memasukkan gugus basa
ke dalam struktur aromatik dan non-aromatik.

Residu polihidroksi dan eter

Pengenalan rantai polihidroksi dan eter telah digunakan dalam
sejumlah kasus untuk meningkatkan kelarutan dalam air. Residu 2-
hidroksietoksi dan 2,3-dihidroksipropoksi telah dimasukkan melalui reaksi
hidrin monoklorinasi yang sesuai dan penggunaan epoksida yang sesuai, di
antara metode lainnya (Gbr. 2.12).
 Residu gula sebagai gugus pelarut air jarang digabungkan oleh ikatan
O-glikosidik tetapi mereka telah terikat pada sejumlah obat melalui ikatan N-
glikosidik yang melibatkan atom nitrogen dari gugus amina dan hidrazida
(Gbr. 2.13), serta N-asilasi gula amino oleh asam halida yang sesuai.

e. Meningkatkan kelarutan lipid

Cara paling umum untuk meningkatkan kelarutan lipid adalah dengan
memasukkan gugus non-polar ke dalam struktur atau mengganti gugus polar
dengan gugus yang kurang polar. Gugus metil, fluoro dan kloro (lihat bagian
3.4.1 dan 3.4.2) biasanya digunakan untuk tujuan ini. Pengenalan ini dapat
dilakukan dengan menggunakan reaksi kimia organik yang sesuai.
10. Metode formulasi untuk meningkatkan kelarutan dalam air
Penghantaran obat yang tidak larut dalam air atau sedikit larut ke tempat
kerjanya dapat ditingkatkan dengan formulasi bentuk sediaan. Teknik termasuk
penggunaan kosolven, partikel koloid, surfaktan (lihat bagian 2.13), misel (lihat
bagian 2.13.2), liposom (lihat bagian 2.13.3) dan pengompleksan dengan senyawa
yang larut dalam air seperti siklodekstrin (lihat bagian 1.4. 4)
a. Kosolven
Penambahan pelarut yang larut dalam air (cosolvent) dapat
meningkatkan kelarutan dalam air dari senyawa yang sedikit larut. Kosolven
untuk penggunaan farmasi harus memiliki efek toksik minimal dan tidak
mempengaruhi stabilitas obat. Akibatnya, konsentrasi kosolven yang
digunakan harus berada dalam tingkat toksisitas yang dapat diterima terkait
dengan kosolven tersebut. Dalam sediaan farmasi, pilihan pelarut biasanya
terbatas pada alkohol seperti etanol, propan-2-ol, 1,2-dihidroksipropana,
gliserol dan sorbitol dan beberapa polietilen glikol dengan massa molekul
rendah, namun pelarut lain terkadang digunakan. Campuran kosolven juga
digunakan untuk mencapai tingkat kelarutan yang diperlukan. Misalnya,
parasetamol diformulasikan sebagai obat mujarab dalam larutan sukrosa
berair dengan menggunakan campuran etanol dan 1,2-dihidroksipropana.
b. Larutan koloid
Obat yang sedikit larut dalam air dan obat potensial dapat
didispersikan dalam media berair sebagai partikel berukuran koloid dengan
diameter 1-1000 nm. Larutan koloid umumnya dikenal sebagai sol. Koloid
berbasis air sering disebut sebagai hidrosol. Hidrosol menawarkan metode
potensial untuk formulasi obat yang sedikit larut dalam air. Misalnya, hidrosol
dari obat yang sukar larut dalam air siklosporin dan isradipin telah dibuat dan
ditemukan stabil selama lima hari atau lebih. Hidrosol yang disimpan sebagai
bubuk semprot-kering telah berhasil dibentuk kembali sebagai sol cair
setelah beberapa tahun penyimpanan dalam kondisi kering yang sejuk.
Hidrosol yang digunakan untuk sistem pengiriman parenteral biasanya
mengandung partikel koloid dengan diameter kurang dari 200 nm karena
partikel koloid di bawah ukuran ini tidak akan menghalangi kapiler kecil.
Mereka mungkin disiapkan dengan melarutkan high konsentrasi obat dalam
pelarut organik yang dapat bercampur dengan air. Larutan pekat ini dengan
cepat dicampur dengan larutan berair yang mengandung stabilisator yang
sesuai. Stabilisator ini dapat berupa garam elektrolitik atau polimer. Kedua
jenis stabilizer ini bekerja dengan cara diadsorpsi ke permukaan partikel
koloid. Dalam kasus stabilisator elektrolit, partikel koloid memperoleh
muatan elektrostatik, yang menolak partikel koloid lain dan mencegahnya
menggumpal menjadi partikel yang cukup besar untuk mengendap.
Stabilisator polimer mencegah koagulasi oleh halangan sterik. Derajat
stabilisasi akan tergantung pada sifat hidrosol dan stabilizer. Namun, semua
hidrosol akan perlahan mengkristal dan karena ini biasanya disimpan sebagai
bubuk kering beku atau bubuk kering semprot.
Larutan koloid juga dapat dibuat dengan menggiling partikel yang
lebih besar secara mekanis menjadi partikel berukuran koloid. Proses ini tidak
terlalu efisien dan dalam banyak kasus hanya sekitar 5% bahan yang diubah
 menjadi sol. Ini juga menghasilkan partikel dengan ukuran yang sangat
berbeda.
Obat yang sedikit larut dalam air juga dapat dikirim menggunakan apa
yang disebut nanopartikel. Ini adalah partikel koloid yang padat (nanosfer)
atau berongga (nanokapsul). Obat ini teradsorpsi di bagian luar atau
terperangkap di bagian dalam kedua jenis nanopartikel. Sampai saat ini
mereka hanya digunakan untuk pengujian eksperimental dan klinis.
Nanopartikel dibentuk dengan berbagai metode menggunakan berbagai
bahan, misalnya polisakarida, protein, poliakrilat, dan poliamida. Berbagai
macam prekursor berarti bahwa nanopartikel dapat diproduksi dengan sifat
yang dapat digunakan untuk menguji aspek spesifik dari aktivitas obat.
c. Emulsi
Emulsi adalah sistem di mana satu cairan terdispersi sebagai tetesan
halus dengan diameter 0,1-100 mm dalam cairan kedua. Bentuk sediaan
biasanya terdiri dari minyak dalam air (o/w) di mana media terdispersi adalah
minyak atau air dalam minyak (w/o) di mana air adalah fase terdispersi.
Sistem yang lebih kompleks di mana tetesan air terbungkus dalam tetesan
minyak yang terdispersi dalam air (w/o/w) atau sebaliknya di mana tetesan
minyak terbungkus dalam tetesan air yang terdispersi dalam media minyak
(o/w/o) juga dikenal. Sistem emulsi ini secara intrinsik tidak stabil sehingga
pembentukan emulsi yang stabil biasanya membutuhkan komponen
tambahan yang dikenal sebagai zat pengemulsi. Ini adalah surfaktan (lihat
bagian 2.13) seperti gliseril monostearat dan polioksietilena sorbitan
monooleat (Tween 80) yang larut dalam air dan minyak. Emulsi sering dibuat
dengan menggunakan campuran zat pengemulsi karena ini telah ditemukan
untuk memberikan campuran yang lebih stabil daripada yang dibuat
menggunakan zat pengemulsi tunggal.
Semua jenis emulsi dapat digunakan sebagai pembawa obat cair yang
tidak terlalu larut dalam air. Namun, bentuk penghantaran obat ini tidak
banyak digunakan meskipun ada beberapa bukti bahwa pemberian beberapa
obat sebagai emulsi meningkatkan bioavailabilitasnya. Misalnya, griseofulvin
yang diberikan secara oral pada tikus lebih mudah diserap dari emulsi minyak
dalam air jagung daripada jenis bentuk sediaan oral lainnya (Gbr. 2.14).
11. Pengaruh pH terhadap kelarutan obat asam dan basa
Cairan biologis berair adalah sistem kompleks yang mengandung berbagai zat
terlarut yang berbeda. Spesies ini akan memiliki efek pada kelarutan relatif satu
sama lain dan kelarutan obat atau xenobiotik yang dimasukkan ke dalam cairan.
Mereka juga mengontrol pH cairan, yang sangat penting untuk bioavailabilitas obat
asam dan basa. Sebuah pH asam atau basa baik akan meningkatkan atau
mengurangi ionisasi obat ini dengan perubahan berikutnya dalam kelarutan dan
penyerapan melalui membran. Derajat ionisasi obat asam monobasa lemah pada
nilai pH yang berbeda dapat dihitung dengan menggunakan persamaan Henderson-
Hasselbalch:

Angka-angka ini menunjukkan bahwa aspirin hanya sedikit terionisasi di

perut (satu molekul terionisasi untuk setiap 316 molekul yang tidak terionisasi)
tetapi hampir sepenuhnya terionisasi (316 molekul terionisasi untuk setiap satu
molekul yang tidak terionisasi) di usus. Akibatnya, di bawah kondisi pH yang
ditentukan dalam Contoh 2.1 aspirin akan lebih mudah diserap di lambung daripada
di usus karena obat lebih mudah ditransfer melalui membran dalam bentuk yang
tidak terionisasi. Derajat ionisasi aspirin yang rendah di lambung menyebabkan
relatif mudahnya absorpsinya dari lambung meskipun aspirin hampir tidak larut
dalam air pada suhu 37􏰃C. Namun, derajat ionisasi bukan satu-satunya faktor yang
mempengaruhi absorpsi obat dan meskipun dapat memberikan penjelasan yang baik
untuk perilaku satu obat, hal itu tidak menjelaskan kecepatan dan kemudahan
absorpsi semua obat. Faktor lain mungkin lebih signifikan. Misalnya, obat asam
lemah thiopentone, secobarbitone dan barbitone (barbital) memiliki nilai pKa
masing-masing 7,6, 7,9 dan 7,8. Akibatnya, derajat ionisasinya dalam air hampir
sama tetapi tingkat penyerapannya dari lambung sangat berbeda. Hal ini
menunjukkan bahwa faktor lain selain ionisasi mempengaruhi pengangkutan obat ini
melalui membran lambung. Pengamatan ini didukung oleh fakta bahwa koefisien
partisi (lihat bagian 3.7.2) untuk sistem kloroform/air obat ini sangat berbeda, yaitu:

tiopenton > 100; secobarbitone > 23 dan barbitone > 0:7

Derajat ionisasi obat basa monoasam lemah pada nilai pH yang berbeda juga
dapat dihitung dengan cara yang sama menggunakan persamaan Henderson-
Hasselbalch untuk basa monoasam:

Kehadiran asam dan basa terlarut dalam cairan biologis dapat menghasilkan
pembentukan garam obat asam dan basa yang sesuai, yang biasanya memiliki
kelarutan yang berbeda dengan obat induk. Pembentukan garam sering digunakan
untuk meningkatkan kelarutan dalam air dari obat yang sedikit larut (lihat bagian
2.8). Namun, pembentukan garam tidak selalu menghasilkan peningkatan kelarutan.
Kelarutan senyawa seperti peptida dan protein, yang mengandung gugus asam dan
basa, diperumit oleh pembentukan garam internal. Peptida dan protein memiliki
kelarutan terendah di dekat titik isoelektriknya (Gbr. 2.15) di mana larutan
mengandung

garam internal (zwitterion). Pada sisi nilai pH yang lebih rendah dari titik isoelektrik
peptida atau protein akan membentuk kation yang sesuai, sedangkan pada sisi nilai
pH yang lebih tinggi mereka akan membentuk anion yang sesuai. Baik bentuk
kationik maupun anionik dari peptida akan menunjukkan kelarutan yang lebih tinggi
daripada zwitterionnya. Variasi kelarutan ini akan mempengaruhi efektivitas terapi
peptida dan akan mempengaruhi desain bentuk sediaannya.
Cairan biologis, seperti plasma, mengandung elektrolit terlarut dan non-
elektrolit. Kehadiran elektrolit dalam larutan berair biasanya akan meningkatkan
kelarutan elektrolit lain dalam larutan asalkan elektrolit tidak memiliki ion yang sama
(lihat bagian 2.4.1). Namun, keberadaan elektrolit mengurangi kelarutan
nonelektrolit dalam larutan berair. Kation dan anion dari elektrolit membentuk
ikatan yang lebih kuat dengan molekul air dan lebih mudah membentuk hidrat
dengan air daripada molekul nonelektrolit. Akibatnya, ion menggantikan molekul
non-elektrolit dari hidrat yang lebih lemah dengan pengurangan kelarutan non-
elektrolit berikutnya.
 Hidrat non-elektrolit Ion -> Ion hidrat Non-elektrolit

Jika elektrolit yang cukup ditambahkan ke larutan berair, non-elektrolit

diendapkan dari larutan. Proses ini disebut sebagai salting out. Peptida dan protein
sangat sensitif terhadap penggaraman dan teknik ini sering digunakan untuk
mengisolasi senyawa ini dari larutan. Akibatnya, kelarutan obat peptida dalam
elektrolit merupakan faktor yang perlu dipertimbangkan dalam desain bentuk
sediaan yang digunakan dalam uji coba dan dengan pasien. Kehadiran non-elektrolit
terlarut mengurangi kelarutan elektrolit. Hal ini karena kehadiran non-elektrolit
mengurangi konstanta dielektrik sistem, yang mengurangi tingkat ionisasi elektrolit
dan menghasilkan penurunan kelarutan elektrolit yang sesuai.

12. Partisi
Pengangkutan obat ke tempat kerjanya biasanya melibatkan obat yang harus
melewati sejumlah besar membran lipid. Akibatnya, kelarutan relatif obat dalam
media berair atau lipid sangat penting dalam pengangkutan obat itu ke tempat
kerjanya, terutama pada antarmuka media air / lipid. Koefisien partisi adalah ukuran
cara suatu senyawa mendistribusikan dirinya sendiri di antara dua pelarut yang tidak
dapat bercampur sehingga upaya telah dilakukan untuk mengkorelasikan aktivitas
obat dengan koefisien partisi lipid/airnya. Korelasi ini telah digunakan dengan tingkat
keberhasilan tertentu untuk memprediksi aktivitas senyawa yang dapat menjadi
obat potensial. Namun, hasilnya hanya valid dalam situasi di mana kelarutan dan
transpor melalui difusi melalui membran merupakan faktor utama yang
mengendalikan kerja obat.
Tidak mudah untuk mengukur koefisien partisi secara in situ dan, sebaliknya,
sistem model pelarut organik/larutan air yang kurang akurat digunakan. Koefisien
partisi dari sistem model ini biasanya dihitung dengan asumsi solusi ideal,
menggunakan persamaan (2.5).

Koefisien partisi P adalah konstan untuk sistem yang ditentukan asalkan suhu
dijaga konstan dan larutan encer ideal digunakan. Namun, perubahan suhu lima
derajat biasanya tidak menyebabkan perubahan signifikan dalam nilai koefisien
partisi. Karena bentuk obat yang bermuatan tidak mudah dipindahkan melalui
membran, bentuk persamaan (2.5) yang lebih berguna untuk penyelidikan biologi
adalah:

Nilai koefisien partisi biasanya diukur pada 25􏰃C atau 37􏰃C dan untuk zat
terlarut tertentu akan berbeda untuk sistem pelarut yang berbeda. n-Octanol adalah
fase organik yang paling umum digunakan dalam penyelidikan farmakologis tetapi
pelarut organik lainnya seperti butanol, kloroform dan minyak zaitun juga digunakan.
Fase berair adalah air atau buffer fosfat pada pH 7,4, pH darah. Nilai P yang tinggi
untuk koefisien partisi menunjukkan bahwa senyawa tersebut akan mudah berdifusi
ke dalam membran lipid dan jaringan lemak. Senyawa tersebut dikatakan bersifat
hidrofobik (tidak suka air) dan memiliki hidrofobisitas yang tinggi. Nilai P yang rendah
menunjukkan bahwa senyawa tersebut enggan memasuki bahan lipid dan lebih
memilih untuk tinggal di media berair yang lebih polar. Senyawa jenis ini dikatakan
bersifat hidrofilik (suka air) dan memiliki hidrofobisitas yang rendah. Hidrofobisitas
dapat memiliki efek yang signifikan pada aktivitas biologis. Sebagai contoh, senyawa
dengan hidrofobisitas yang relatif tinggi (nilai P yang relatif tinggi) akan dengan
mudah memasuki membran tetapi akan enggan untuk keluar sehingga tidak akan
mudah diangkut melalui membran jika difusi merupakan satu-satunya mekanisme
transpor obat. Ini berarti bahwa obat dapat gagal mencapai tempat kerjanya dalam
jumlah yang cukup untuk menjadi efektif (lihat bagian 11.1) kecuali hidrofobisitas
merupakan faktor dominan dalam kerjanya. Sebaliknya, analog dengan
hidrofobisitas yang relatif rendah tidak akan mudah berdifusi ke dalam membran
dan juga bisa gagal mencapai tempat kerjanya dalam jumlah yang efektif.
Jika hidrofobisitas merupakan faktor terpenting dalam kerja obat,
peningkatan hidrofobisitas biasanya menghasilkan peningkatan aksi. Misalnya,
anestesi umum diyakini bekerja dengan melarutkan dalam membran sel. Koefisien
partisi oktanol/air dari anestesi dietil eter, kloroform dan halotan masing-masing
adalah 0,98, 1,97 dan 2,3, yang menunjukkan bahwa halotan akan menjadi yang
paling larut dalam membran lipid. Ini sesuai dengan aktivitas relatif mereka, dengan
halotan menjadi yang paling kuat. Akibatnya, hidrofobisitas senyawa dalam hal
koefisien partisi adalah salah satu faktor yang dipertimbangkan dalam pendekatan
QSAR untuk desain obat (lihat Bagian 3.7).
a. Penentuan praktis koefisien partisi
Metode tradisional adalah untuk saling menjenuhkan dua cairan yang
terlibat dalam penentuan dengan mengocoknya bersama untuk jangka waktu
tertentu. Pada akhir waktu ini, senyawa terlarut ditambahkan dan
pengocokan dilanjutkan dalam penangas suhu konstan sampai sistem
mencapai kesetimbangan. Konsentrasi zat terlarut ditentukan dengan
metode yang sesuai untuk zat terlarut dan nilai partisi yang dihitung
menggunakan persamaan (2.5) dan/atau (2.6). Metode penentuan koefisien
partisi ini biasanya memakan waktu beberapa jam dan karenanya tidak selalu
layak bila sejumlah besar senyawa terurai dalam jangka waktu ini. Sejumlah
metode alternatif tersedia, seperti menggunakan kromatografi cair tekanan
tinggi (lihat Bagian 6.7.2). Metode ini didasarkan pada partisi senyawa antara
pendukung non-polar padat seperti silika oktadesil atau pendukung non-
polar dengan lapisan oktanol atau minyak non-polar lainnya dan fase gerak
yang mengandung air. Koefisien partisi dapat dihitung dengan menggunakan:

dimana m dan c adalah konstanta. Karena persamaan 2.7 berbentuk y = mx c,

maka persamaan tersebut merupakan garis lurus. Akibatnya, nilai m dan c
dapat diperoleh dengan mengukur waktu retensi dari kelompok senyawa
terkait yang koefisien partisinya diketahui dan menganalisis hasilnya
 menggunakan metode statistik seperti analisis regresi (lihat bagian 3.7.1).
Keakuratan metode akan tergantung pada senyawa yang dipilih untuk
menghitung m dan c. Metode ini dan metode serupa, memiliki keterbatasan
lain dan begitu banyak konstanta partisi sekarang dihitung menggunakan
sejumlah metode teoretis yang berbeda (lihat bagian 2.12.2).
Nilai koefisien partisi paling sering dihitung menggunakan model
buffer oktanol/air. Sistem alternatif dapat digunakan tergantung pada sifat
penyelidikan. Sebagai contoh, buffer yang paling umum digunakan adalah pH
7,4, namun buffer dengan pH 6,5 dapat digunakan jika penyelidikan untuk
penyerapan gastrointestinal. Selanjutnya, sawar darah-otak telah dimodelkan
menggunakan sistem alkana/air. Namun, kelarutan yang buruk dari banyak
senyawa dalam alkana merupakan batasan yang parah pada penggunaan
sistem model ini.
b. Penentuan teoritis koefisien partisi
Pengukuran praktis nilai P tidak selalu semudah yang disarankan oleh
persamaan (2.6). Akibatnya, sejumlah metode teoritis telah dikembangkan
untuk menghitung nilai P. Yang paling populer dari metode ini didasarkan
pada pengukuran nilai P dari sejumlah besar senyawa dan menggunakan
metode analisis statistik untuk menghubungkan perbedaan strukturnya
dengan perbedaan nilai P mereka. Pendekatan ini, awalnya dikembangkan
oleh Rekker, telah diperluas oleh Hansch dan rekan kerja dengan
menggunakan program komputer. Program CLOGP yang dikembangkan oleh
Hansch dan rekan kerjanya membagi struktur molekul menjadi fragmen-
fragmen yang sesuai, mengekstrak nilai numerik yang sesuai dari basis
datanya dan menghitung nilai P senyawa tersebut.
Koefisien partisi suatu senyawa dalam sistem fasa organik/air dapat dihitung
dari nilai P senyawa yang sama dalam sistem fasa organik/air yang berbeda.
Pekerjaan eksperimental telah menunjukkan bahwa untuk solusi ideal, dua
nilai terkait dengan ekspresi:

dimana P0 adalah koefisien partisi dalam sistem pelarut organik/air yang

baru, P adalah koefisien partisi dalam sistem oktanol/air dan a dan b adalah
karakteristik konstanta dari sistem pelarut organik/air yang baru. Nilai a dan
b adalah sifat sistem dan dalam larutan ideal tidak bergantung pada sifat zat
terlarut (Tabel 2.2). Akibatnya, nilai a dan b untuk sistem pelarut tertentu
dapat dihitung dengan mengukur
 nilai P dan P0 untuk suatu senyawa dan menetapkan nilai standar untuk a
dan b dalam salah satu sistem pelarut. Sebagai contoh, ketika a 1⁄4 1 dan b 1⁄4
0 untuk sistem air/oktanol, maka 1⁄4 1:13 dan b 1⁄4 0:17 untuk sistem dietil
eter/air.
13. Surfaktan dan amfifil
Amfifil adalah senyawa yang memiliki daerah dalam molekulnya yang
menyukai suatu pelarut yaitu larut di dalamnya, dan juga daerah yang tidak
menyukai pelarut yang sama yaitu tidak larut dalam pelarut tersebut.

pelarut. Surfaktan merupakan senyawa yang menurunkan tegangan

permukaan air (Tabel 2.3). Strukturnya mengandung gugus hidrofilik kuat (gugus
polar) dan hidrofobik kuat (gugus non-polar) sehingga mereka larut dalam pelarut
polar dan non-polar. Mereka diklasifikasikan sebagai surfaktan kationik, anionik,
amfolitik dan non-ionik tergantung pada sifat gugus hidrofiliknya. Surfaktan kationik
memiliki gugus hidrofilik yang bermuatan positif sedangkan surfaktan anionik
memiliki gugus hidrofilik yang bermuatan negatif. Surfaktan amfolitik memiliki
struktur netral yang mengandung muatan positif dan negatif. Mereka adalah
zwitterion. Surfaktan non-ionik tidak membentuk ion dalam larutan. Istilah amfifil
dan surfaktan sering digunakan secara bergantian. Ini akan menjadi kasus dalam teks
ini, yang hanya akan mempertimbangkan sifat-sifatnya dalam larutan berair.
Surfaktan sering digunakan untuk membuat larutan berair dari senyawa yang
tidak larut atau sedikit larut dalam air. Bagian hidrofobik dari struktur surfaktan
mengikat senyawa dan afinitas air yang kuat dari bagian hidrofilik surfaktan secara
efektif menarik senyawa ke dalam larutan dalam air. Perilaku ini juga merupakan
dasar dari tindakan deterjen. Molekul surfaktan (deterjen) mengikat partikel kotoran
dan afinitas air yang kuat dari kelompok kutubnya menarik partikel kotoran ke dalam
suspensi dalam air. Efek pelarutan surfaktan ini juga sangat penting dalam desain
bentuk sediaan.
Dalam sistem biologis, surfaktan larut dalam media berair dan membran lipid
dan cenderung terakumulasi pada antarmuka antara fase-fase ini. Properti ini adalah
alasan untuk tindakan antiseptik dan desinfektan dari beberapa surfaktan amonium
non-ionik dan kuaterner. Surfaktan seperti cetylpyridinium chloride dan octoxynol-9
(Gbr. 2.16) sebagian larut dalam membran lipid sel target. Hal ini menurunkan
tegangan permukaan membran sel, yang mengakibatkan lisis dan kematian sel (lihat
bagian 7.2.5).
 Octoxynol-9 dan nonoxynol-9 berbeda dari antiseptik surfaktan lainnya
karena tidak larut dalam membran sel patogen. Mereka larut dalam membran sel

spermatozoa. Ini melumpuhkan sperma yang memungkinkan senyawa ini digunakan

sebagai spermisida dalam pengendalian kelahiran.
Surfaktan alami terlibat dalam sejumlah fungsi tubuh. Misalnya, garam
empedu, yang diproduksi di hati, memainkan peran penting dalam pencernaan lipid
di usus. Surfaktan yang diproduksi di membran aveoli mencegah akumulasi air dan
lendir di paru-paru. Selanjutnya, sejumlah obat dengan struktur yang mengandung
keseimbangan yang sesuai antara kelompok hidrofobik dan hidrofilik juga telah
dilaporkan menunjukkan sifat surfaktan (Gbr. 2.17).

Ketika konsentrasi surfaktan yang dilarutkan dalam air meningkat, sistem

berubah dari larutan sejati menjadi larutan koloid. Molekul-molekul surfaktan
merasa lebih menguntungkan secara energik untuk membentuk agregat koloid yang
dikenal sebagai misel di mana bagian hidrofobik molekul secara efektif membentuk
fase organik terpisah dengan bagian hidrofilik molekul dalam media berair (Gbr.
2.18). Konsentrasi di mana misel mulai terbentuk dikenal sebagai konsentrasi misel
kritis (cmc). Itu tergantung pada suhu dan biasanya diukur pada 25􏰃C. Misalnya, cmc
untuk natrium dodesil sulfat adalah sekitar 0,08 mol dm􏰁 1 pada 25􏰃C. Pada
konsentrasi tepat di atas cmc misel cenderung berbentuk bola. Saat konsentrasi
meningkat, misel berubah dari bola menjadi silinder, laminar, dan bentuk lainnya
(Gbr. 2.18). Misel juga dapat terbentuk ketika suhu konsentrasi konstan dari
surfaktan divariasikan. Suhu di mana pembentukan misel terjadi dikenal sebagai
suhu kritis misel (cmt).
 Banyak sifat fisik larutan surfaktan, seperti tegangan permukaan,
konduktivitas listrik dan tekanan osmotik menunjukkan perubahan mendadak pada
titik cmc (Gbr. 2.19). Akibatnya, perubahan dalam pengukuran fisik ini dapat
digunakan untuk menunjukkan permulaan pembentukan misel dan juga menentukan
nilai cmc untuk surfaktan. Namun, nilai sebenarnya akan tergantung pada sifat fisik
yang digunakan untuk menentukan titik cmc. Metode yang paling luas didasarkan
pada pengukuran tegangan permukaan.

a. Kelarutan obat
Penggabungan ke dalam misel yang sesuai dapat digunakan untuk
melarutkan obat yang tidak larut dalam air dan sedikit larut. Cara obat
dimasukkan ke dalam misel tergantung pada struktur obat (Gbr. 2.20a).
Senyawa non-polar cenderung terakumulasi dalam

inti hidrofobik dari misel sementara senyawa polar yang tidak larut dalam air
diorientasikan dengan gugus polarnya ke arah permukaan misel (Gbr. 2.20b).
Posisi senyawa polar dalam misel akan bergantung pada afinitas relatif gugus
polar molekul terlarut untuk media berair dan bagian non-polar dari molekul
untuk inti hidrofobik misel. Afinitas yang relatif kuat untuk media berair akan
mengakibatkan gugus polar zat terlarut berada di dekat atau pada
permukaan misel sedangkan afinitas yang lemah untuk media berair akan
mengakibatkan gugus polar terletak lebih jauh ke bagian dalam misel. Dalam
semua kasus, molekul zat terlarut ditahan dalam misel oleh gaya tarik
antarmolekul seperti ikatan hidrogen dan ikatan hidrofobik.
 Penggabungan ke dalam misel digunakan untuk mengantarkan
senyawa yang tidak larut dalam air dan sedikit larut ke tempat kerjanya baik
untuk penggunaan klinis maupun tujuan pengujian. Misalnya, amfoterisin B
yang diberikan secara parenteral digunakan untuk mengobati infeksi jamur
yang mengancam jiwa. Garam amfoterisin hanya sedikit larut dalam air
sehingga diberikan sebagai dispersi koloid misel yang mengandung obat dan
natrium deoksikolat. Hal ini diyakini bertindak dengan membentuk saluran
melalui dinding sel jamur (lihat bagian 7.4.1), yang memungkinkan isi sel
bocor.

Penggunaan misel sebagai kendaraan pengiriman memiliki sejumlah

kelemahan. Penyerapan obat dan karenanya aktivitasnya bergantung pada
pelepasannya dari misel. Selain itu, molekul surfaktan yang membentuk misel
sering mengiritasi selaput lendir dan banyak yang aktif secara hemolitik.
Selanjutnya, surfaktan ionik dapat bereaksi dengan zat obat anionik dan
kationik sehingga surfaktan non-ionik lebih banyak digunakan dalam
pembuatan bentuk sediaan. Surfaktan kationik, bagaimanapun, digunakan
sebagai pengawet. Penggabungan obat ke dalam misel juga dapat
menghasilkan dekomposisi yang lebih cepat dari beberapa senyawa karena
molekulnya berdekatan satu sama lain dalam misel. Namun, reaktivitas yang
ditingkatkan ini digunakan dalam kimia sintetis untuk meningkatkan reaksi.
Penggabungan ke dalam misel juga telah terbukti mengurangi tingkat
hidrolisis dan oksidasi obat yang rentan. Semua jenis surfaktan telah terbukti
meningkatkan stabilitas obat ini, tingkat perlindungan biasanya meningkat
semakin jauh obat menembus ke dalam inti misel. Misalnya, benzokain telah
terbukti lebih stabil terhadap hidrolisis basa daripada homatropin dengan
adanya surfaktan non-ionik. Ini mungkin karena benzokain kurang polar
daripada homatropin dan molekulnya terletak lebih dalam di inti misel.

Misel juga terlibat dalam pencernaan trigliserida oleh mamalia. Lemak

ini pertama kali diemulsi oleh aksi mekanis di bagian atas usus kecil
(duodenum). Ini diikuti oleh hidrolisis trigliserida menjadi 2-monogliserida
dan asam lemak, reaksi yang dikatalisis oleh enzim pankreas. Asam lemak dan
 2-monogliserida bergabung dengan garam empedu yang dilepaskan dari
kandung empedu untuk membentuk misel campuran (lihat bagian 2.13.2).
Misel campuran ini diangkut ke dinding usus di mana garam empedu, asam
lemak dan 2-monogliserida dilepaskan Asam lemak dan 2-monogliserida
diserap ke dalam sel-sel lapisan duodenum dan direkonstitusi menjadi
trigliserida, yang tergabung dengan lipid dan protein lain menjadi kompleks
lipoprotein yang disebut kilomikron. Kilomikron ini dikirim ke getah bening
dan dari sana ke sistem peredaran darah. Sementara garam empedu yang
lebih polar melewati usus lebih jauh sebelum diserap ke dalam sistem
peredaran darah dan didaur ulang.
b. Misel campuran sebagai sistem penghantaran obat
Misel campuran dibentuk oleh campuran surfaktan. Pemilihan
surfaktan yang sesuai menghasilkan misel campuran yang memiliki aksi
hemolitik dan iritan membran yang rendah. Misalnya, diazepam telah
dilarutkan dan distabilkan oleh misel campuran yang dihasilkan dari lesitin
dan natrium kolat. Natrium kolat sangat aktif secara hemolitik tetapi tindakan
ini sangat berkurang dengan adanya lesitin, yang tidak memiliki aktivitas
hemolitik. Tampaknya pencampuran surfaktan hemolitik aktif dan non-aktif
hemolitik mengurangi atau menghentikan bentuk aktivitas biologis ini.
c. Vesikel adalah agregat yang terbentuk dari bilayers bulat dari amfifil.
Liposom adalah vesikel yang terbentuk dari lipid. Misalnya, fosfolipid dapat
bertindak sebagai surfaktan. Mereka akan, ketika terdispersi dalam air,
secara spontan mengatur diri mereka sendiri ke dalam liposom asalkan suhu
di bawah apa yang disebut suhu leleh rantai lipid. Ini adalah suhu di mana
lipid berubah dari padat menjadi kristal cair. Dalam bentuknya yang paling
sederhana, liposom terdiri dari lapisan ganda molekul fosfolipid yang kira-kira
berbentuk bola yang mengelilingi inti interior air (Gbr. 2.21). Kepala kutub
molekul lipid eksterior dan interior berorientasi ke arah molekul air eksterior
dan interior. Liposom yang lebih kompleks memiliki struktur yang terdiri dari
sejumlah cangkang bilayer konsentris.

Liposom digunakan sebagai sistem penghantaran obat untuk berbagai

macam agen. Obat dimasukkan ke bagian dalam liposom, obat hidrofilik
biasanya menempati inti berair sementara obat hidrofobik biasanya
ditemukan di lapisan ganda lipid. Liposom yang digunakan stabil pada suhu
tubuh normal tetapi rusak pada suhu yang lebih tinggi. Akibatnya, secara
teori, obat dilindungi dari degradasi dan diangkut dengan aman melalui
sistem biologis sampai liposom mencapai area infeksi di mana suhunya lebih
tinggi. Di sini liposom terurai, melepaskan obat, mudah-mudahan di tempat
kerja yang diinginkan. Terlepas dari tindakan spesifik ini, hanya beberapa
obat, seperti antimikotik amfoterisin B dan obat antikanker doxorubicin dan
daunorubicin, yang telah berhasil dikirim ke tempat kerjanya dengan cara ini.
Liposom memiliki struktur lapisan ganda yang mirip dengan membran
biologis. Akibatnya, mereka telah digunakan sebagai membran model untuk
mempelajari difusi zat masuk dan keluar dari liposom dengan maksud untuk
menghubungkan pengamatan ini dengan perilaku obat di tempat.