RANGKUMAN

1. HKSA (QSAR)
Analisis Hubungan Kuantitatif Struktu r-Aktivitas (HKSA) merupakan salah satu
aplikasi dari kimia komputasi dan juga bagian yang dipelajari dalam bidang kimia
medisinal. Dengan metoda analisis HKSA, senyawa yang akan disintesis dapat didesain
terlebih dahulu berdasarkan hubungan antara sifat-sifat kimia serta fisik molekul dengan
aktivitas biologisnya, dengan menggunakan hubungan tersebut, aktivitas teoritik suatu
senyawa baru dapat diprediksi, dan dengan demikian fokus riset dapat dipersempit, biaya
dan waktu pun dapat dihemat. (Kubinyi, 1993)
Berdasarkan pada parameter yang digunakan, analisa HKSA digolongkan dalam 3
metode, yaitu, metode Free-Wilson, metode Hansch dan metode 3 dimensi (Comparative
Molecular Field Analysis (CoMFA)). Metode analisis Free-Wilson merupakan prosedur
alternatif dari analisis analisis Hansch (Free and Wilson, 1964). Metode Hansch
berkembang dari pemikiran bahwa interaksi senyawa dengan reseptor terjadi karena
adanya efek gaya-gaya intermolekular seperti interaksi hidrofobik, interaksi polar,
interaksi elektrostatik dan efek sterik senyawa. Analisis HKSA-3D dikembangkan
sebagai antisipasi permasalahan yang terdapat pada metode Hansh, yaitu senyawa-
senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikokimia yang sama, tetapi memiliki
aktivitas biologis berbeda (Ridhatul, 2013).

2. HKSA FREE WILSON

Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan Wilson.
Metode ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituen pada struktur
senyawa induk memberikan sumbangan yang tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini
bersifat aditif dan tidak bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson
mengajukan model matematik (persamaan II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas
biologis sama dengan jumlah sumbangan subtituen ditambah aktivitas biologi senyawa
induk. (Free-Wilson, 1964).
Log A = Σ S +S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa turunan
senyawa induk dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas biologis kerangka
dasar atau senyawa induk. Penyelesaian model Free-Wilson menggunakan matriks dan
analisis regresi miltilinear. Pada matriks ini substituen mendapat nilai indikator 1 jika
 terdapat dalam molekul dan mendapat nilai indikator 0 jika terdapat pada molekul. Untuk
senyawa rasemik, pengaruh suatu subtituen pada atom kiral diberikan nilai indikator 0,5.
selanjutnya untuk setiap struktur dikorelasikan dengan harga aktivitas biologisnya dengan
menggunakan analisis regresi multilinear.
Keuntungan penggunaan model Free-Wilson adalah dapat dikerjakan dengan cepat,
sederhana, dan murah. Disamping pengetahuan tentang struktur molekul dan aktivitas
biologis yang sesuai, tidak diperlukan pengetahuan tantang tetapan subtituen seperti σ, π,
Es. Metode Free-Wilson lebih efektif diterapkan jika uji aktivitas biologis lebih lambat
daripada sintesis senyawa turunan dan jika tidak tersedia tetapan substituen.
Kelemahan metode Free-Wilson yaitu:
a. penggunaan model Free-Wilson akan menghasilkan model persamaan yang hanya
dapat memprediksikan turunan baru dalam jumlah terbatas.
b. tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain yang berbeda dari jenis gugus
yang digunakan dalam analisis.
c. pada kebanyakan kasus, jumlah parameter akan jauh lebih besar daripada jumlah
senyawa sehingga secara statistik akan tidak signifikan.

3. HKSA HANSCH
Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch
mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter hidrofobisitas
(π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan
secara matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:
Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan
regresi. Notasi π adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, σ adalah
tetapan hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan Es adalah tetapan subtituen sterik
menurut Taft. Ketiga parameter tersebut diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika
atau model kaitan linear energi bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu
model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia dengan parameter
subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada tahun 1938.
Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat
fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis.
 Parameter-parameter tersebut digunakan sebagai variabel bebas yang memberikan
aktivitas biologis. Istilah ”parameter” sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering
disebut predikator atau deskriptor.

4. PARAMETER KIMIA FISIKA HKSA

Analisis statistik HKSA
Perhitungan statistic yang sering digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas
melalui parameter-parameter kimia fisika adalah analisa regresi linier dan non linier. Untuk
mengetahui hubungan kuantitatif antara struktur kimia dan aktivitas biologis melalui
parameter kimia fisika, dapat dilakukan perhitungan statistic dengan bantuan
computer,menggunakan program MICROSAT,ABSTAT,QSAR,STATGRAPHIC,
STATISTICA, SIGMASTAT, SPSS, atau program statistic lainnya (Siswandono, 2008).
Analisa regresi linier bila dilihat dari jumlah variabel bebas yang digunakan, terbagi
menjadi dua yaitu analisa regresi linier tunggal yang menggunakan satu variabel bebas dan
analisa regresi multi linier (Multilinier Regresion) yang menggunakan lebih dari satu
variabel bebas. Analisis Regresi multilinier (Multi Linear Regression, MLR) dalam QSAR
menghubungkan satu/lebih variabel bebas X (disebut prediktor/deskriptor) dengan suatu
variabel tak bebas Y (aktivitas biologis). Variabel tak bebas Y mengandung suku nilai
kesalahan (error, e), sedangkanvariabel bebas X disusun untuk tidak mengandung
kesalahan apapun.Dalam kenyataannya, hal ini hanyalah suatu pendekatan saja karena
parameter sifat fisikokimia mengandung kesalahan eksperimental, walau lebih kecil
dibanding kesalahan eksperimental pada aktivitas biologis. Dalam banyak kasus,kesalahan
yang terjadi pada variabel bebas telah diketahui (terprediksi) atau mempunyai nilai
konstan. Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas
biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih. Ada analisis korelasi antar variabel
yang terjadi, data parameter fisika kimia digunakan sebagai variabel bebas dikaitkan
dengan aktivitas antiradikal biologis sebagai variabel tidak bebas. Pembahasan korelasi
antar variabel digunakan untuk melihat bagaimana hubungan antar variabel sesungguhnya
dari awal. Arah korelasi positif menunjukkan bahwa variabel tersebut sebanding dengan
aktivitas, sedangkan arah korelasi negatif menunjukkan pengaruh yang berlawanan.
Analisis statistik yang menggunakan Principal Component Regression (PCR) Analisis
 PCR diawali dengan analisis faktor (PCA) dengan analisis reduksi variabel-variabel bebas.
Analisis ini dilakukan dengan memasukkan seluruh variabel bebas, kemudian akan
didapatkan sebuah komponen matriks baru. Analisis PCA digunakan untuk menentukan
jumlah komponen matrik yang akan digunakan. Bobot dari komponen yang diperoleh
digunakan untuk menghitung nilai variabel laten (sesuai jumlah komponen) sehingga
diperoleh matriks baru. Analisis MLR secara eksak adalah prosedur perhitungan matematis
biasa untuk fitting data. Teknik fitting data ini akan melakukan minimisasi harga selisih
dari nilai kesalahan total (random error). Analisa regresi nonlinier terdiri dari Genetic
Algorithm dan Neural Network.
Kriteria Statistik
Keabsahan persamaan yang diperoleh dan arti perbedaan parameter yang digunakan
dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria
statistik, seperti r, r2, F, t dan s. arti kriteria statistik:
a. Nilai r (koefisien kolerasi) menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas
biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan
yang diperoleh dari analisi regresi. Koefisien korelasi adalah angka bervariasi mulai
dari 0 sampai 1. Semakin tinggi nilai koefisien kolerasi maka semakin baik
hubungannya.
b. Nilai r2 menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya
dengan parameter sifat fisika-kimia yang digunakan.
c. Nilai F adalah indikator bilangan untuk menunjukkan bahwa hubungan yang
dinyatakan oleh persamaan yang didapat, adalah benar atau merupakan kejadian
kebetulan. Semakin tinggi nilai F semakin kecil kemungkinan hubungan tersebut
adalah karena kebetulan.
d. Nilai t menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c, dan d dari persamaan regresi
bila dibandingkan dengan tabel t
e. Nilai s (simpangan baku) menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan.

5. TUJUAN DAN SISTEMATIKA STRUKTUR MOLEKUL

 Tujuan modifikasi
 Meningkatkan aktivitas
 Menurunkan efek samping atau toksisitas
 Meningkatkan selektivitas obat
 Memperpanjang masa kerja obat
 Meningkatkan kenyamanan penggunaan obat
 Meningkatkan aspek ekonomis
Metode modifikasi molekul
 Seleksi atau sintesis “obat lunak”
 Pembuatan pra-obat dan “obat target”
 Modifikasi molekul yang sudah diketahui aktivitas biologisnya.
Modifikasi molekul senyawa yang sudah aktif
Tujuan :
 Mendapatkan senyawa baru dengan aktivitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang, tingkat
kenyaman lebih besar, toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil
dan lebih ekonomis.
 Menemuan gugus farmakofor penting (gugus fungsi) yaitu bagian obat yang dapat
memberikan aksi farmakologi.
Beberapa keuntungan modifikasi struktur
 Kemungkinan besar senyawa homolog/analog mempunyai sifat serupa dengan
senyawa induk
 Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas biologis lebih
tinggi
 Dapat menjelaskan QSAR (HKSA)
 Metode sintesis dan uji biologi yang digunakan sama sehingga menghemat waktu dan
biaya.
 Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis.
Metode modifikasi molekul
 Penyederhanaan molekul
 Penggabungan molekul
  Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul
 Mengubah sifat fisika-kimia molekul.
Penggabungan molekul
 Adisi (penambahan): gugus berbeda digabung oleh ikatan yang relatif lemah: ion atau
ikatan hydrogen.
 Replikasi: penggabungan gugus/molekul yang sejenis melalui ikatan kovalen atau
jembatan gugus tertentu. Dua molekul identic (duplikasi), iga molekul (triplikasi), empat
(tetralikasi), n-plikasi.
 Hibridasi: penggabungan dua molekul berbeda melalui ikatan kovalen.

Contoh adisi:

Contoh replikasi molekul:

Contoh hibridasi: