Desain Obat Baru dengan Metode

Kimia Komputasi
Pendahuluan
Secara umum telah dibuktikan bahwa struktur, komposisi, atau sifat fisis dari suatu senyawa
yang secara langsung mempengaruhi aktifitas biologisnya untuk mencapai suatu target/penyakit.
Untuk mempelajari interaksi suatu melokul obat dengan reseptornya dan mempelajari potensi
suatu molekul sebagai obat dengan peninjauan aspek struktur elektronik atau aspek kimia
kuantum molekul tersebut digunakan metode kimia komputasi.
Kimia komputasi telah berkembang pesat terutama berkaitan dengan perhitungan kimia kuantum
dan berbagai terapan untuk berbagai bidang ilmu lainnya. Salah satu bidang yang banyak
menggunakan aplikasi kimia komputasi berupa HKSA (Hubungan Kuantitatif Struktur
Aktivitas) atau QSAR (Quantitative StructureActivity Relationship) adalah kimia medisinal.
HKSA ini yang kemudian dapat membantu peneliti dalam mensintesis senyawa obat. Kimia
komputasi dapat menghasilkan gambaran struktur melokul dalam berbagai model dan
mempunyai aktifitas yang sama dengan penyamaan kuantum dari fisika klasik.
HKSA sejak abad ke-19. Pada 1863, A.F.A. Cros di Universitas dari Strasbourg mengobservasi
toksisitas alkohol pada binatang menyusui semakin meningkat dengan daya larut dalam air dari
alkohol tersebut yang menurun. Pada 1890s, Hans Horst Meyer dari Universitas dari Marburg
dan Charles Overton Ernest dari Universitas dari Zurich, Bekerja secara independen, mencatat
bahwa toksisitas dari senyawa organik bergantung pada lipofilisitasnya.
Sedikit perkembangan tambahan dari HKSA telah terjadi sampai pekerjaan dari Louis Hammett
(1894-1987), yang mengkorelasikan sifat elektronik dari asam organik dan basa-basa dengan
reaktivitas dan tetapan keseimbangannya.
Peneliti telah mencoba selama bertahun-tahun obat-obat untuk mengembangkan obat
berdasarkan pada HKSA. Akses yang mudah sumber daya komputasi tidak tersedia ketika usaha
ini mulai, maka usaha berisi secara primer dari korelasi statistik dari deskriptor struktural dengan
aktivitas-aktivitas biologis. Akan tetapi, akses pada stasiun-kerja grafik dan komputer kecepatan
tinggi menjadi hal yang biasa, bidang ini telah meningkatkan ke dalam apa yang adalah sering
diistilahkan disain obat rasional atau disain obat computer-assisted.
HKSA Merupakan metode untuk membuat suatu hubungan antara struktur dan aktifitas
dari berbagai deskriptornya. Deskriptor-deskriptor Fisikokimia meliputi beberapa parameter
termasuk hidrofobisitas atau lifopilisitas, topologi, elektronik dan sterik, yang dilakukan secara
empirik atau yang lebih baru dengan metode komputasi. HKSA digunakan dalam pengukuran
aktivitas bahan kimia dan pengujian biologis. HKSA sekarang diterapkan dalam berbagai
disiplin ilmu dengan banyak menyinggung kedesain obat dan penilaian resiko lingkungan.
Desain Obat

Tujuan utama upaya merancang/desain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya
dapat ditemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa
berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan
tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian
merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi
efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia
medisinal yang lebih spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat
memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan
kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam
usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang
tidak diinginkan.
Desain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung. Pendekatan langsung
(Direct Approach) menguntungkan dari segi pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor
obat dan memegang peranan penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak
langsung (Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program penelitian kimia
medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara terstrukur tentang reseptor target.
Kedua pendekatan tersebut meliputi optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa
hasil sintesis dari molekul baru
Metode komputasi memberikan dukungan yang sangat penting terhadap kedua pendekatan
tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain obat secara langsung mencoba menghasilkan
desain de novo untuk molekul-molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur
reseptor tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk molekul dengan
suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran data base 3D dari Desjarlanis dkk.
Pendekatan-pendekatan yang paling berarti dalam lingkup desain obat secara tidak langsung
didasarkan penggunaan metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan
analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat.
Suatu pendekatan yang sempurna awalnya dikembangkan di Marshalls Laboratory di St. Louis,
yakni membuat model-model tiga dimensi dari ikatan reseptor dengan obat dengan
membandingkan afinitas terhadap suatu reseptor yang sama dari beberapa molekul yang berbeda
berdasarkan struktur molekul-molekul tersebut. Model-model tersebut merupakan dasar untuk
kajian COMFA (Comparative molecular field analysis), yang mengijinkan para desainer obat
untuk memprediksi aktivitas molekul-molekul hipotesis berdasarkan data 3D ligan-ligan
terhadap suatu reseptor dengan struktur yang tidak diketahui dan penelusuran data base 3D
terhadap senyawa penuntun.
Metode yan digunakan dalam kajian HKSA
Kajian HKSA berdasarkan parameter yang digunakan digolongkan dalam 3 metode,
yaitu: metode Hansch, metode Fee-Wilson, dan metode QSAR-3D atau CoMFA (Comparative
Molecular Field Analysis).
Metode Hansch

Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch
mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter hidrofobisitas (),
elektronik (), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara
matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:
Log A = a + b + c Es + d
Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi adalah tetapan
hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, adalah tetapan hammet yan menyatakan sifat
elektronik, dan Es adalah tetapan subtituen sterik menurut Taft. Ketiga parameter tersebut
diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model kaitan linear energi bebas (Linear
Free Energy Relationship), yaitu suatu model matematik yang dikembangkan dari hubungan
reaktivitas kimia dengan parameter subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada tahun 1938.
Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat
fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis. Parameterparameter tersebut digunakan sebagai variabel bebas yang memberikan aktivitas biologis. Istilah
parameter sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering disebut predikator atau
deskriptor.
Metode Free-Wilson
Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan Wilson. Metode ini
didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituen pada struktur senyawa induk
memberikan sumbangan yang tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini bersifat aditif dan
tidak bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson mengajukan model matematik
(persamaan II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan jumlah sumbangan
subtituen ditambah aktivitas biologi senyawa induk. (Free-Wilson, 1964).
Log A = S +
S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa turunan senyawa induk
dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas biologis kerangka dasar atau senyawa
induk.
Penyelesaian model Free-Wilson menggunakan matriks dan analisis regresi miltilinear. Pada
matriks ini substituen mendapat nilai indikator 1 jika terdapat dalam molekul dan mendapat nilai
indikator 0 jika terdapat pada molekul. Untuk senyawa rasemik, pengaruh suatu subtituen pada
atom kiral diberikan nilai indikator 0,5. selanjutnya untuk setiap struktur dikorelasikan dengan
harga aktivitas biologisnya dengan menggunakan analisis regresi multilinear.
Keuntungan penggunaan model Free-Wilson adalah dapat dikerjakan dengan cepat, sederhana,
dan murah. Disamping pengetahuan tentang struktur molekul dan aktivitas biologis yang sesuai,
tidak diperlukan pengetahuan tantang tetapan subtituen seperti , , Es. Metode Free-Wilson
lebih efektif diterapkan jika uji aktivitas biologis lebih lambat daripada sintesis senyawa turunan
dan jika tidak tersedia tetapan substituen.

Kelemahan metode Free-Wilson yaitu:

1. penggunaan model Free-Wilson akan menghasilkan model persamaan yang hanya dapat
memprediksikan turunan baru dalam jumlah terbatas.
2. tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain yang berbeda dari jenis gugus yang
digunakan dalam analisis.
3. pada kebanyakan kasus, jumlah parameter akan jauh lebih besar daripada jumlah
senyawa sehingga secara statistik akan tidak signifikan.
Analisis QSAR-3D
Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan pada analisis
Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang
sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek
stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis obat.
Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan medan molecular atau
Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988).
CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis da sifat sterik dan
atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.
Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi suatu seri senyawasenyawa, kemudian dilakukan perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan
atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point) dalam suatu ruang tiga
dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom energi (energi
interaksi medan) lebih banyak dari pada jumlah baris senyawa.
Untuk memperoleh persamaan linier dari matriks tersebut menggunakan metode analisis regresi
yang disebut Partial Least Squares (PLS).
Beberapa penelitian melaporkan penggunaan deskriptor topologis atau konektivitas molekular
dalam studi QSAR-3D.
Teknik Statistik
Komputasi Kimia menghadirkan struktur molekular sebagai suatu model numerikal dan
mensimulasi sifatnya dengan persamaan dari kuantum dan ilmu fisika klasik. Program tersedia
memungkinkan ilmuwan dengan mudah menghasilkan dan berpresentasi data molekular yang
termasuk geometri, energi dan sifat yang berhubungan (elektronik, spectroscopic dan bulk).
Paradigma yang biasa untuk mempertunjukkan dan memanipulasikan data ini adalah suatu tabel
pada mana senyawa didefinisikan oleh baris individu dan sifat molekular (atau deskriptor)
didefinisikan oleh kolom yang berhubungan. Suatu HKSA berusaha untuk menemukan
hubungan konsisten antara variasi pada nilai-nilai dari sifat molekular dan aktivitas biologis
untuk suatu seri-seri dari senyawa sedemikian sehingga ini aturan dapat digunakan untuk
mengevaluasi keseluruhan bahan kimia baru.

Suatu QSAR [yang] secara umum menggunakan bentuk dari suatu persamaan linier
Aktivitas Biologis = Const + (C1 .P1) + (C2 .P2) + (C3 .P3) +
dimana parameter P1 melalui Pn dihitung untuk masing-masing molekul pada seri-seri dan
koefisien C1 melalui Cn dikalkulasikan dengan mencocokkan variasi pada parameter dan
aktivitas biologis. Karena hubungan ini adalah secara umum ditemukan melalui aplikasi dari
teknik-teknik statistik.
Persamaan HKSA adalah model linier yang mana merelasikan variasi pada aktivitas biologis
kepada variasi pada nilai-nilai dari sifat terhitung (atau terukur) untuk suatu seri-seri dari
molekul. Selama metode untuk mengerjakan secara efisien, senyawa diseleksi untuk
menggambarkan chemical space dari eksperimen (perangkat percobaan) harus berbeda. Pada
sintesis berikutnya, senyawa disiapkan yang secara struktural serupa kepada struktur induk.
Yang tak anehnya, nilai aktivitas untuk seri-seri dari senyawa akan sering memutar suatu kisaran
yang dibatasi juga. Pada kasus ini, senyawa tambahan harus dibuat dan diuji untuk mengisi
perangkat percobaan.
Perlu untuk mengembangkan suatu pemahaman dari faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas
di dalam seri-seri ini molekul dan menggunakan pemahaman ini untuk memprediksi aktivitas
untuk senyawa baru. Dalam rangka memenuhi obyektif ini, membutuhkan:
Pengukuran data pengikatan dengan ketepatan cukup untuk membedakan antara senyawa;
Seperangkat parameter yang dapat dengan mudah diperoleh dan yang nampaknya akan
direlasikan dengan afinitas reseptor;
Suatu metode untuk mendeteksi suatu hubungan antara parameter dan data ikatan (HKSA) dan
Suatu metode untuk menvalidasikan HKSA itu.
Sekali ketika data biologis telah dikumpulkan, sering ditemukan bahwa data diekspresikan dalam
hal yang mana tidak dapat digunakan pada suatu analisis QSAR. Karena QSAR didasarkan
dalam hubungan dengan energi bebas dengan tetapan keseimbangan, data untuk suatu studi
QSAR harus diekspresikan dalam kaitan dengan perubahan-perubahan energi bebas yang terjadi
selama respon biologis. Bilamana memeriksa potensi dari suatu obat (dosis tertentu dibutuhkan
untuk memproduksi suatu efek biologis), perubahan pada energi bebas dapat dikalkulasikan
menjadi sebanding kepada invers logaritma dari konsentrasi senyawa.
G0= 2.3RTlogK= log 1/[S]
Lebih lanjut, karena data biologis secara umum ditemukan menjadi miring, transformasi log
memindahkan data itu pada suatu distribusi normal. Jadi, ketika mengukur respon di bawah
kondisi keseimbangan, transformasi yang paling sering digunakan adalah untuk mengekspresi
nilai-nilai konsentrasi (seperti misalnya IC50, EC50, dll.) sebagai log[C] atau log 1/[C].

Ada beberapa kelas potensial dari parameter digunakan pada studi-studi HKSA. Substituent yang
konstan dan parameter fisika-kimia lain (seperti misalnya konstanta sigma Hammett) mengukur
efek-efek yang elektronik dari suatu gugus pada molekul. Hitung Fragmen digunakan untuk
menyebut satu persatu kehadiran dari substruktur spesifik. Parameter lain dapat meliputi
topological deskriptor dan nilai-nilai diderivatkan dari kalkulasi kimia kuantum.
Seleksi parameter-parameter adalah suatu langkah pertama penting pada manapun studi HKSA.
Jika asosiasi antara parameter yang diseleksi dan aktivitas adalah kuat, kemudian prediksi
aktivitas akan jadi mungkin. Jika ada hanya asosiasi lemah, mengetahui nilai dari parameter
tidak akan membantu pada memprediksikan aktivitas. Jadi, untuk suatu studi yang diberikan,
parameter harus diseleksi yang mana berkaitan dengan aktivitas untuk seri-seri dari molekul
yang diinvestigasi dan parameter ini harus mempunyai nilai-nilai yang diperoleh pada suatu cara
konsisten.
Metode Kimia Kuantum dalan Kimia Komputasi
Kimia kuantum didasarkan pada postulat mekanika kuantum. Dalam kimia kuantum, sistem
digambarkan sebagai fungsi gelombang yang dapat diperoleh dengan menyelesaikan persamaan
Schroedinger. Persamaan ini terkait dengan sistem dalam keadaan stationer dan energinya
dinyatakan dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan untuk
mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang menggambarkan posisi
dari inti atom dan elektron dalam sistem. Dalam prakteknya, persamaan Schroedinger tidak dapat
diselesaikan secara eksak sehingga beberapa pendekatan harus dibuat. Pendekatan sinamakan ab
initio jika metoda tersebut dibuat tanpa menggunakan informasi empiris, kecuali untuk konstanta
dasar seperti massa elektron, konstanta Planck dll yang diperlukan untuk sampai pada prediksi
numerik. Jangan mengartikan kata ab initio sebagai penyelesaian eksak, teori ab initio adalah
suatu konsep pengembangan yang bersifat umum dan keunggulan secara praktis adalah
kesuksesan dan kesalahannya sedikit banyak terprediksi.
Ketidakunggulan metode ab initio kimia kuantum adalah kebutuhan yang besar terhadap
kemampuan komputer. Dengan demikian pendekatan dapat dimasukan ke dalam metode ini
dengan beberapa parameter empiris sehingga dihasilkan metode yang baru dikenal dengan
semiempiris kimia kuantum yang dapat diterapkan dalam sistem yang lebih besar dan
menghasilkan fungsi gelombang elektronik yang memadai sehingga sifat elektronik dapat
terprediksi. Dibandingkan dengan perhitungan ab initio, reabilitas mereka rendah dan penerapan
metode semi empris dibatasi pada ketersediaan parameter empiris seperti halnya pada mekanika
molekular.
Secara umum kimia kuantum hanya dapat diterapkan pada sistem kecil untuk mendapatkan
ketelitian yang tinggi. Metode ini dapat memprediksi sifat elektronik seperti momen elektronik,
polarizabilitas, konstanta pergeseran kimia pada NMR dan ESR, juga dapat pula diterapkan pada
sistem non standar yang tidak mungkin diselesaikan dengan mekanika molekular karena tidak
tersedianya parameter yang valid. Sebagai contoh adalah ikatan pi, senyawa organometalik, atau
sistem lain yang mempunyai jenis ikatan yang tidak umum, keadaan eksitasi, zat antara reaktif
dan secara struktur umum dengan efek elektronik yang tidak umum.

Analisis Konformasi Menggunakan Simulasi Molekular

Perhitungan simulasi molekular telah menjadi pendekatan standar untuk menggambarkan sifatsifat konformasi dari makromolekul dan untuk menguji struktur prediksi dari molekul yang
didesain. Dua metode digunakan dalam simulasi molekular tersebut, yakni (1) Molecular
Mechanic (MM) dan (2) Molecular Dynamics atau Monte Carlo Simulation. Perhitungan MM
dapat menghasilkan suatu konformasi molekul tersier atau energi konformasi relatif dari
berbagai bentuk konformasi yang memungkinkan dari molekul tersebut. Kajian Monte Carlo
dapat digunakan untuk menghitung pergerakan atom dalam molekul, sifat-sifat dinamik dan
termodinamik seperti entropi, entalpi, dan perbedaan energi bebas.
Inti dari teknik modelling adalah suatu seri dari fungsi energi potensial medan gaya (force field).
Energi potensial suatu sistem merupakan fungsi dari koordinat yang menggambarkan tiap bagian
energi multidimensi dari system. Medan gaya dirancang berdasarkan gambaran fisikakimia dari
interaksi molekul. Beberapa parameter yang dapat dihitung berdasarkan medan gaya statu
molekul antara lain ikatan van der waals, sudut torsi, panjang ikatan, sudut ikatan, jarak antar
atom, energi bebas permukaan, dll.
Beberapa medan gaya secara rutin digunakan dalam perhitungan energi molekul dari peptide.
Penerapannya meliputi ECEPP/2, AMBER, GROMOS, CHARMM, CHARMm, CVFF dan
MM2/3. Medan gaya AMBER, CHARMM dan CVFF telah digunakan secara luas dalam paketpaket software komersial. Software dan metode tersebut tersedia untuk desain obat berbasis
komputer.
Salah satu software yang telah dikomersilkan yakni program Hyperchem, yaitu suatu program
kimia aplikasi 32 bit yang dikembangkan oleh Hyper Cube Inc. untuk system operasi windows
95/98 dan windows NT. Program ini menyediakan fasilitas pembuatan model 3D, perhitungan
mekanika molekular dan mekanika kuantum (Semi empiric dan ab initio). Disamping itu tersedia
pula data base dan program simulasi Monte carlo dan Molecular Dynamic (MD). Program ini
juga dilengkapi dengan fasilitas untuk membuat struktur cristal (crystal builder), molecular
presentations, sequence editor, sugar builder, conformation search, QSAR properties, dan script
editor
Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted Drug Design)
Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted molecular design
(CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai perangkat dalam proses desain obat.
Perlu diketahui bahwa komputer hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan
pengetahuan menjadi lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.
Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi
(the putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan
dengan reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen.
Selanjutnya, energi solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara
parsial maupun sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.

Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif (site) pada
receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak menjamin bahwa
aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau efek samping yang tidak
diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini tidak mempertimbangkan
farmakokinetika dari obat.
Pendekatan yang digunakan dalam CADD bergantung pada informasi yang tersedia tentang ligan
dan reseptor. Idealnya, suatu kajian sebaiknya memiliki informasi struktur 3D tentang receptor
dan kompleks ligan-reseptor dari data difraksi sinar X dan NMR, tetapi jarang terealisasi.
Sebaliknya, suatu kajian boleh tidak memiliki data eksperimen untuk membantu dalam
membangun model-model ligan dan receptor, dalam beberapa kasus, metode komputasi harus
digunakan tanpa keharusan menyediakan data eksperimen.
Berdasarkan informasi yang tersedia, suatu kajian dapat menggunakan metode desain molekular
berbasis ligan atau receptor. Pendekatan berbasis ligan dapat digunakan jika struktur site
receptor tidak diketahui, tetapi suatu seri senyawa yang telah diidentifikasi menujukan aktivitas
yang menarik. Agar dapat digunakan lebih efektif, suatu kajian sebaiknya memiliki senyawasenyawa yang mirip dengan aktivitas yang tinggi, tanpa aktivitas, dan dengan aktivitas yang
menengah. Dalam mengenal pemetaan bagian yang aktif dari suatu senyawa (site mapping),
suatu usaha dilakukan untuk mengidentifikasi suatu pharmacophore, suatu bentuk struktur
analog dari senyawa tersebut. Pharmacophore merupakan suatu perwujudan dari sekumpulan
kelompok gugus-gugus fungsi dalam bentuk tiga dimensi yang mengisi geometri dari site
reseptor.
Pendekatan berbasis reseptor pada aplikasi CADD jika suatu model yang dapat dipercaya dari
site receptor tersedia, dalam bentuk difraksi sinar X, NMR, atau modelling senyawa homolog.
Dengan tersedianya site reseptor, masalah pada desain ligan yang akan berinteraksi dengan baik
pada site, yakni masalah perkaitan (docking)

Penutup
Perkembangan teknologi bidang komputasi Sangat membantu perkembangan ilmu farmakokimia
dalam memprediksi aktivitas biologis suatu senyawa secara cepat, akurat dan murah.
Referensi
1. Kubinyi, H.,1993,QSAR:Hansch Analysis and Related Approaches, VCH, New York,
USA.
2. Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga
University Press, Surabaya.
3. Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.
4. Bravi, G.,E. Garcia, D.V.S. Green, M.M. Hann, 2000, Modelling Structure Activity
Relationship; Virtual Screening for Bioactive Molecules, vol. 10., Wiley-VCH, Basel,
Germany.

5. Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia
Komputasi Indonesia Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada,
Yogyakarta.
6. Prammer, K.V., M. Winter, T. Kieber Emmons, 1995, Biocomputational Approaches in
Protein-Based Drug Design; Chemical and Structural Approaches to Rational Drug
Design, CRC Press, USA.
7. _______,1999, HyperCheme Release 6.0 for Windows, Hypercube Inc.Canada