MAKALAH KIMIA MEDICINAL

DRUG DESIGN BY COMPUTATION HKSA (Hubungan Kuantitatif Struktur–

Aktivitas) atau QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship)

Disusun oleh :

1. Daniatul Malina (52019050049)

2. Hani Nurdiana Hikmah (52019050051)
3. Armalia Risti Arreza (52019050052)
4. Anisa Rohmawati (52019050054)
5. Sindu Danuaji (52019050055)
Kelas : 2B S1 Farmasi

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH KUDUS

FAKULTAS KESEHATAN

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

2020

1
 KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kita panjatkan kehadirat Allah SWT. yang telah melimpahkan
rahmat dan karunia-Nya sehingga kami dapat menyelesaikan makalah ini.
Penyusunan makalah ini untuk memenuhi tugas mata kuliah Ilmu Resep dengan judul
“Makalah Perundang-undangan Kefarmasian di Indosesia”. Kami berharap dapat
menambah wawasan dan pengetahuan khususnya kepada pembaca.
Demikianlah sebagai pengantar kata, dengan iringan serta harapan semoga
tulisan sederhana ini dapat diterima dan bermanfaat bagi pembaca. Atas semua ini
penulis mengucapkan ribuan terimakasih yang tidak terhingga, semoga segala
bantuan dari semua pihak mudah mudahan mendapat amal baik yang diberikan oleh
Allah ta'ala.

Kudus, 16 april 2021

2
 DAFTAR ISI

COVER........................................................................................................ 1

KATA PENGANTAR ……………………………………………………………..2

DAFTAR ISI ……………………………………………………………………….3

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang ……………………………………………………………….4

B. Rumusan Masalah ……………………………………………………………5
C. Tujuan ………………………………………………………………………..5
BAB II PEMBAHASAN

A. Pengertian metode HKSA ………..................... 6

B. Tujan desain obat baru.………………………………………… 6
C. Metode yang digunakan dalam kajian HKSA......................... 8
D. Teknik statistik.......................................................... 9
E. Metode Kimia Kuantum dalan Kimia Komputasi............................ 10
F. Analisis Konformasi Menggunakan Simulasi Molekular.................. 11
G. Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted
Drug Design).................................................................................. 12

BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan …………………………………………………………………….13

DAFTA PUSTAKA ........................................................................................... 14

3
 BAB I

PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang

Secara umum telah dibuktikan bahwa struktur, komposisi, atau sifat

fisis dari suatu senyawa yang secara langsung mempengaruhi aktifitas
biologisnya untuk mencapai suatu target/penyakit. Untuk mempelajari
interaksi suatu melokul obat dengan reseptornya dan mempelajari potensi
suatu molekul sebagai obat dengan peninjauan aspek struktur elektronik atau
aspek kimia kuantum molekul tersebut digunakan metode kimia komputasi.
Kimia komputasi telah berkembang pesat terutama berkaitan dengan
perhitungan kimia kuantum dan berbagai terapan untuk berbagai bidang ilmu
lainnya. Salah satu bidang yang banyak menggunakan aplikasi kimia
komputasi berupa HKSA (Hubungan Kuantitatif Struktur–Aktivitas) atau
QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship) adalah kimia medisinal.
HKSA ini yang kemudian dapat membantu peneliti dalam mensintesis
senyawa obat. Kimia komputasi dapat menghasilkan gambaran struktur
melokul dalam berbagai model dan mempunyai aktifitas yang sama dengan
penyamaan kuantum dari fisika klasik.

Metode HKSA sejak abad ke-19. Pada 1863, A.F.A. Cros di

Universitas dari Strasbourg mengobservasi toksisitas alkohol pada binatang
menyusui semakin meningkat dengan daya larut dalam air dari alkohol
tersebut yang menurun. Pada 1890’s, Hans Horst Meyer dari Universitas dari
Marburg dan Charles Overton Ernest dari Universitas dari Zurich, Bekerja
secara independen, mencatat bahwa toksisitas dari senyawa organik
bergantung pada lipofilisitasnya. Sedikit perkembangan tambahan dari HKSA
telah terjadi sampai pekerjaan dari Louis Hammett (1894-1987), yang
mengkorelasikan sifat elektronik dari asam organik dan basa-basa dengan
reaktivitas dan tetapan keseimbangannya.

4
 HKSA  Merupakan metode untuk membuat suatu hubungan antara
struktur dan aktifitas dari berbagai deskriptornya. Deskriptor-deskriptor
Fisikokimia meliputi beberapa parameter termasuk hidrofobisitas atau
lifopilisitas, topologi, elektronik dan sterik, yang dilakukan secara empirik
atau yang lebih baru dengan metode komputasi. HKSA digunakan dalam
pengukuran aktivitas bahan kimia dan pengujian biologis. HKSA sekarang
diterapkan dalam berbagai disiplin ilmu dengan banyak menyinggung
kedesain obat dan penilaian resiko lingkungan.

I.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian latar belakang di atas maka penulis dapat

merumuskan suatu permasalahan dalam Makalah ini antara lain sebagai
berikut :

a. Apa pengertian metode Metode Kimia Komputasi HKSA ?

b. Apakah tujuan desain obat baru ?
c. Apa saja metode yang digunakan dalam kajian HKSA
d. Apa itu Teknik statistik
e. Apa saja Metode Kimia Kuantum dalan Kimia Komputasi
f. Apa saja Analisis Konformasi Menggunakan Simulasi Molekular
g. Apa itu Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted
Drug Design)

I.3 Tujuan Penulisan

Berdasarkan rumusan masalah di atas maka penulis dapat memahami tujuan

dari penyusunan Makalah ini adalah :

a. Dapat mengetahui dan menjelaskan metode Metode Kimia Komputasi

HKSA dan tujuan desain obat baru metode yang digunakan dalam
kajian HKSA,Teknik statistik Metode Kimia Kuantum dalan Kimia
Komputasi, Analisis Konformasi Menggunakan Simulasi Molekular,
Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted Drug
Design)

5
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Pengertian Metode HKSA

Salah satu ruang lingkup kimia komputasi yang banyak digunakan
adalah HKSA. HKSA dapat digunakan untuk mempelajari hubungan antara
struktur molekul dengan aktivitas biologisnya yang dinyatakan secara
kuantitatif. Salah satu metode yang sering digunakan adalah metode
semiempirik. Metode ini banyak dipilih karena parameter yang dihitung hanya
elektron valensi atom-atomnya sehingga waktu analisisnya relatif singkat.
Teknik ini menggunakan data algoritma secara statistika yang secara
kuantitatif menentukan perbedaan antara aktivitas senyawa dengan perubahan
deskriptor tiap molekulnya. Deskriptor tersebut dapat dinyatakan sebagai
angka yang merupakan transformasi dari struktur molekuler.
Teknik komputasi telah diaplikasikan dalam proses POR dengan
tujuan penemuan senyawa pemandu yang dapat dengan sangat cepat
dikembangkan sebagai obat dengan terapi yang efektif dan aman sesuai
kebutuhan pengobatan. Ada empat metode yang sering digunakan untuk
menemukan senyawa pemandu dalam Computer-aided drug design, yaitu;
penapisan acak, ligand-based drug design (LBDD), structure-based drug
design dan de novo design.
2.2 Tujuan Desain Obat Baru
Tujuan utama upaya merancang/desain suatu obat dalam ilmu kimia
medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan
menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis
yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan
tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat.
Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat
tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup
merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia medisinal yang lebih

6
spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat
memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan
studi hubungan kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja
senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat
yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.
Desain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung.
Pendekatan langsung (Direct Approach) menguntungkan dari segi
pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor obat dan memegang peranan
penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak langsung
(Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program
penelitian kimia medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara
terstrukur tentang reseptor target. Kedua pendekatan tersebut meliputi
optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa hasil sintesis dari
molekul baru
Metode komputasi memberikan dukungan yang sangat penting
terhadap kedua pendekatan tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain
obat secara langsung mencoba menghasilkan desain de novo untuk molekul-
molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur reseptor
tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk
molekul dengan suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran
data base 3D dari Desjarlanis dkk. Pendekatan-pendekatan yang paling berarti
dalam lingkup desain obat secara tidak langsung didasarkan penggunaan
metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan
analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat.
Suatu pendekatan yang sempurna awalnya dikembangkan
di Marshall’s Laboratory di St. Louis, yakni membuat model-model tiga
dimensi dari ikatan reseptor dengan obat dengan membandingkan afinitas
terhadap suatu reseptor yang sama dari beberapa molekul yang berbeda
berdasarkan struktur molekul-molekul tersebut. Model-model tersebut
merupakan dasar untuk kajian COMFA (Comparative molecular field

7
 analysis), yang mengijinkan para desainer obat untuk memprediksi aktivitas
molekul-molekul hipotesis berdasarkan data 3D ligan-ligan terhadap suatu
reseptor dengan struktur yang tidak diketahui dan penelusuran data base 3D
terhadap senyawa penuntun.

2.3 Metode yang digunakan dalam kajian HKSA

1. Metode Hansch

Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch
mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter
hidrofobisitas (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul,
yang dapat dinyatakan secara matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:

Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d

Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi π adalah

tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, σ adalah tetapan
hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan Es adalah tetapan subtituen
sterik menurut Taft
2. Metode Free-Wilson
Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan
Wilson. Metode ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing
substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan yang tetap
pada aktivitas biologis. Sumbangan ini bersifat aditif dan tidak bersifat
sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson mengajukan model
matematik (persamaan II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas biologis
sama dengan jumlah sumbangan subtituen ditambah aktivitas biologi
senyawa induk. (Free-Wilson, 1964).
Log A = Σ S +μ

8
 S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa turunan
senyawa induk dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas
biologis kerangka dasar atau senyawa induk

Analisis QSAR-3D

• Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi

permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang
memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas
biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang
peranan penting pada harga aktivitas biologis obat.

• Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan medan

molecular atau Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) yang
dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988). CoMFA berusaha untuk menyusun
suatu hubungan antara aktivitas biologis da sifat sterik dan atau elektrostatik
dari suatu seri senyawa.

2.4 Teknik Statistik

Komputasi Kimia menghadirkan struktur molekular sebagai suatu

model numerikal dan mensimulasi sifatnya dengan persamaan dari kuantum
dan ilmu fisika klasik. Program tersedia memungkinkan ilmuwan dengan
mudah menghasilkan dan berpresentasi data molekular yang termasuk
geometri, energi dan sifat yang berhubungan (elektronik, spectroscopic dan
bulk). Paradigma yang biasa untuk mempertunjukkan dan memanipulasikan
data ini adalah suatu tabel pada mana senyawa didefinisikan oleh baris
individu dan sifat molekular (atau deskriptor) didefinisikan oleh kolom yang
berhubungan.

• Suatu HKSA berusaha untuk menemukan hubungan konsisten antara variasi

pada nilai-nilai dari sifat molekular dan aktivitas biologis untuk suatu seri-seri

9
 dari senyawa sedemikian sehingga ini ” aturan” dapat digunakan untuk
mengevaluasi keseluruhan bahan kimia baru.

• Suatu QSAR [yang] secara umum menggunakan bentuk dari suatu persamaan
linier

Aktivitas Biologis = Const + (C1 .P1) + (C2 .P2) + (C3 .P3) +…

dimana parameter P1 melalui Pn dihitung untuk masing-masing

molekul pada seri-seri dan koefisien C1 melalui Cn dikalkulasikan dengan
mencocokkan variasi pada parameter dan aktivitas biologis. Karena hubungan
ini adalah secara umum ditemukan melalui aplikasi dari teknik-teknik statistik

2.5 Metode Kimia Kuantum dalan Kimia Komputasi

• Kimia kuantum didasarkan pada postulat mekanika kuantum. Dalam

kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang yang dapat
diperoleh dengan menyelesaikan persamaan Schroedinger. Persamaan ini
terkait dengan sistem dalam keadaan stationer dan energinya dinyatakan
dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai
aturan untuk mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang
yang menggambarkan posisi dari inti atom dan elektron dalam sistem. Dalam
prakteknya, persamaan Schroedinger tidak dapat diselesaikan secara eksak
sehingga beberapa pendekatan harus dibuat.

• Pendekatan sinamakan ab initio jika metoda tersebut dibuat tanpa

menggunakan informasi empiris, kecuali untuk konstanta dasar seperti massa
elektron, konstanta Planck dll yang diperlukan untuk sampai pada prediksi
numerik. Jangan mengartikan kata ab initio sebagai penyelesaian eksak,
teori ab initio adalah suatu konsep pengembangan yang bersifat umum dan

10
 keunggulan secara praktis adalah kesuksesan dan kesalahannya sedikit banyak
terprediksi.

• Ketidak unggulan metode ab initio kimia kuantum adalah kebutuhan yang

besar terhadap kemampuan komputer. Dengan demikian pendekatan dapat
dimasukan ke dalam metode ini dengan beberapa parameter empiris sehingga
dihasilkan metode yang baru dikenal dengan semiempiris kimia kuantum yang
dapat diterapkan dalam sistem yang lebih besar dan menghasilkan fungsi
gelombang elektronik yang memadai sehingga sifat elektronik dapat
terprediksi. Dibandingkan dengan perhitungan ab initio, reabilitas mereka
rendah dan penerapan metode semi empris dibatasi pada ketersediaan
parameter empiris seperti halnya pada mekanika molekular.Secara umum
kimia kuantum hanya dapat diterapkan pada sistem kecil untuk mendapatkan
ketelitian yang tinggi. Metode ini dapat memprediksi sifat elektronik seperti
momen elektronik, polarizabilitas, konstanta pergeseran kimia pada NMR dan
ESR, juga dapat pula diterapkan pada sistem non standar yang tidak mungkin
diselesaikan dengan mekanika molekular karena tidak tersedianya parameter
yang valid

2.5 Analisis Konformasi Menggunakan Simulasi Molekular

Perhitungan simulasi molekular telah menjadi pendekatan standar untuk

menggambarkan sifat-sifat konformasi dari makromolekul dan untuk menguji
struktur prediksi dari molekul yang didesain.

Dua metode digunakan dalam simulasi molekular tersebut, yakni

(1) Molecular Mechanic (MM) dan

(2) Molecular Dynamics atau Monte Carlo Simulation.

• Perhitungan MM dapat menghasilkan suatu konformasi molekul tersier atau

energi konformasi relatif dari berbagai bentuk konformasi yang

11
 memungkinkan dari molekul tersebut. Kajian Monte Carlo dapat digunakan
untuk menghitung pergerakan atom dalam molekul, sifat-sifat dinamik dan
termodinamik seperti entropi, entalpi, dan perbedaan energi bebas.

• Inti dari teknik modelling adalah suatu seri dari fungsi energi potensial medan
gaya (force field). Energi potensial suatu sistem merupakan fungsi dari
koordinat yang menggambarkan tiap bagian energi multidimensi dari system.
Medan gaya dirancang berdasarkan gambaran fisikakimia dari interaksi
molekul. Beberapa parameter yang dapat dihitung berdasarkan medan gaya
statu molekul antara lain ikatan van der waals, sudut torsi, panjang ikatan,
sudut ikatan, jarak antar atom, energi bebas permukaan, dll.

2.6 Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted Drug

Design)

Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted

molecular design (CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai
perangkat dalam proses desain obat. Perlu diketahui bahwa komputer hanya
merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan menjadi lebih
baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi. Aplikasi langsung dari
CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi (the putative
drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan
dengan reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan
hidrogen. Selanjutnya, energi solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting
karena desolvasi secara parsial maupun sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.

Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif 

(site) pada receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak
menjamin bahwa aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau
efek samping yang tidak diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini
tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat.

12
 BAB III

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Metode kimia komputasi KHSA dapat membantu peneliti dalam mensintesis

senyawa obat. Kimia komputasi dapat menghasilkan gambaran struktur melokul
dalam berbagai model dan mempunyai aktifitas yang sama dengan penyamaan
kuantum dari fisika klasik. Perkembangan teknologi bidang komputasi Sangat
membantu perkembangan ilmu farmakokimia dalam memprediksi aktivitas biologis
suatu senyawa secara cepat, akurat dan murah.

13
 DAFTAR PUSTAKA

Kubinyi, H.,1993,QSAR:Hansch Analysis and Related Approaches, VCH,  New York, USA.

Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga

University Press, Surabaya.

Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

Bravi, G.,E. Garcia, D.V.S. Green, M.M. Hann, 2000, Modelling Structure – Activity
Relationship; Virtual Screening for Bioactive Molecules, vol. 10., Wiley-VCH,
Basel, Germany.

Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia

Komputasi Indonesia Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada,
Yogyakarta.

Prammer, K.V., M. Winter, T. Kieber Emmons, 1995, Biocomputational Approaches in

Protein-Based Drug Design; Chemical and Structural Approaches to Rational Drug
Design, CRC Press, USA.

14