BioTrends Vol.1 No.
1 Tahun 2015
PERAN BIOINFORMATIKA DALAM DESAIN
KANDIDAT MOLEKUL OBAT
Gita Syahputra
Laboratorium Rekayasa Genetika Terapan dan Desain Protein
Pusat Penelitian Bioteknologi, Lembaga Ilmu Pengetahuan Indonesia (LIPI)
email: gita.syahputra@lipi.go.id / gitasyahputra@gmail.com
S
eiring perkembangan zaman
dan pesatnya perkembangan
teknologi internet hampir di
seluruh dunia, membantu kemudahan
masyarakat mendapatkan berbagai
informasi ilmiah. Bioinformatika
adalah ilmu interdisiplin yang
menerapkan teknik komputasi untuk
memecahkan masalah keilmuan
seperti kimia, biologi, kedokteran,
farmasi, yang dipecahkan dalam
metode statistika dan matematika.
Paulien Hogeweg merupakan tokoh
yang menciptakan istilah
bioinformatika pada tahun 1970.
Perkembangan bioinformatika yang
awalnya hanya menitikberatkan pada
informasi sekuens DNA kini
berkembang pesat dengan
munculnya cabang – cabang ilmu
terkait dengan bioinformatika, seperti
biofisika, kimia komputasi, medikal
komputasi, dan lain - lain. Salah satu
pemanfaatan bidang bioinformatika
adalah dapat diaplikasikan untuk
mendesain kandidat molekul obat
(drug design).
Desain kandidat molekul obat (drug
design) dilakukan untuk menentukan
aktivitas suatu kandidat molekul obat
dengan bioinformatika. Penelitian
melalui bioinformatika tidak terlepas
dari hasil penelitian kimia teoritis.
Peran bioinformatika dalam desain
molekul obat adalah membantu
memudahkan menghitung sifat
molekul yang kompleks melalui
algoritma tertentu yang dilakukan
dalam bahasa pemrograman. Selain
itu desain molekul obat dengan
bantuan komputasi dapat mengkaji
hal yang tidak dapat dijangkau dalam
skala laboratorium, seperti
menentukan asam – asam amino
yang terlibat dalam reaksi enzimatik
(Syahputra, G dkk., 2014), melihat
kondisi folding dan unfolding suatu
protein/enzim (Sawitri, K.N dkk,
2014), melihat panjang ikatan dan
jenis ikatan kimia yang terlibat dalam
reaksi pada desain molekul obat
(Arwansyah dkk, 2014), dan
melakukan simulasi molecular
dynamic pada suhu dan waktu
tertentu (Sawitri K.N dkk, 2014).
Keuntungan lainnya adalah desain
molekul obat melalui pendekatan
bioinformatika dapat menekan biaya
dan meminimalisasi waktu yang
diperlukan dalam proses penemuan
kandidat molekul obat. Mc Govern SL
dan Shoicet BK (2003) telah
melakukan seleksi 9500 senyawa
berukuran kecil melalui seleksi
bioinformatika (virtual screening)
dengan metode simulasi docking.
Desain kandidat molekul obat efektif
dan efisien apabila peneliti ingin
memilih beberapa kandidat molekul
obat dengan aktivitas yang
diharapkan dari ratusan kandidat
molekul obat yang tersedia (virtual
screening). Desain kandidat obat
melalui bioinformatika dapat
digunakan untuk melakukan optimasi
dari aktivitas, geometri struktur
molekul, dan reaktivitas suatu
kandidat molekul obat (Kroemer,
2007). Keuntungannya, peneliti dapat
mengetahui lebih awal aktivitas
kandidat molekul obat sebelum
sintesis dan uji skala laboratorium
dilakukan. Hal tersebut untuk
menghindari keadaan bahwa
senyawa kandidat obat tersebut tidak
memiliki aktivitas yang diharapkan.
Desain kandidat molekul obat dapat
dilakukan dengan dua metode yang
saling melengkapi. Metode tersebut
adalah LBDD (ligand-based drug
design) yang merupakan desain
kandidat molekul obat dengan
memanfaatkan informasi ligan,
seperti sifat fisikokimia, hidrofobik,
dan lain - lain. Metode yang kedua
adalah SBDD (structure-based drug
design) yang merupakan desain
kandidat molekul obat dengan
memanfaatkan informasi struktur
target (reseptor), seperti prediksi sisi
aktif tempat berikatannya molekul
obat (Chatelain, E 2011 & Ioset, J R ;
Hajduk, P.J & Greer, J, 2009). Dalam
desain kandidat molekul obat
terdapat istilah ligan dan reseptor.
Ligan merupakan senyawa aktif yang
terikat pada asam-asam amino suatu
protein, dan ligan berupa molekul
26
organik, contohnya adalah kurkumin
dan tetrasiklin. Adapun reseptor
merupakan molekul tempat terikatnya
ligan, umumnya memiliki ukuran
molekul yang besar, contohnya
adalah enzim dan protein.
Teknik yang umum digunakan dalam
mendesain kandidat molekul obat
melalui pendekatan bioinformatika
adalah simulasi docking. Simulasi
docking yang termasuk bagian dari
metode SBDD ini dapat dilakukan
dengan menggunakan beberapa
aplikasi seperti DOCK, AutoDock,
FlexX, GOLD, GLIDE, dan lain - lain
(Alonso H dkk, 2006). Aplikasi
simulasi docking dibedakan pada
algoritma yang digunakan dalam
penghitungannya, untuk AutoDock
menggunakan algoritma Lamarckian
GA, untuk DOCK menggunakan
shape matching (sphere images),
sedangkan FlexX menggunakan
incremental construction (Kroemer,
2007). Simulasi docking dapat
membantu dalam pelaksanaan virtual
screening kandidat molekul obat
(ligan) dengan melihat interaksi
antara ligan dan reseptor. Interaksi
yang dijadikan parameter adalah
dengan mengetahui ikatan antara
ligan dengan reseptor, konformasi
ligan saat berikatan dengan reseptor,
serta evaluasi dengan melihat afinitas
ligan dengan reseptor berdasarkan
energi bebas Gibbs (∆G).
Ikatan antara ligan dengan reseptor
dikatakan baik apabila ligan terikat
secara kimiawi pada asam-asam
amino yang berada di wilayah sisi
pengikat pada reseptor, seperti
adanya ikatan hidrogen, van der
Waals, wilayah hidrofobik, dan lain -
lain. Adapun konformasi ligan dapat
mempengaruhi afinitas ligan dengan
reseptor. Afinitas yang baik dapat
dilihat pada ilustrasi berikut:

Gambar 1. Ilustrasi Docking. A, B, dan C adalah molekul kecil (ligan) yang akan dilakukan
simulasi docking pada reseptor (R) (Kroemer, 2007)
Gambar 1 menjelaskan bahwa
konformasi dengan afinitas terbaik
secara berurutan adalah RA, RC1,
RC2, RB. Interaksi pada RA
merupakan contoh konformasi yang
baik yang dapat dipilih sebagai
kandidat molekul obat. Energi bebas
Gibbs (∆G) yang dihasilkan dalam
simulasi docking menghitung energi
ikat antara ligan dengan reseptor,
makin rendah nilai ∆G
mendeskripsikan bahwa makin baik
afinitas yang terjadi antara ligan
dengan reseptor (Kroemer, 2007)
Simulasi docking telah dilakukan
untuk melihat aktivitas kurkumin dan
analognya sebagai inhibitor dari
enzim 12-lipoksigenase (Syahputra,
G dkk, 2014). Penelitian tersebut
menggunakan ligan kurkumin,
demetoksi kurkumin, bisdemetoksi
kurkumin dan menambahkan dua
senyawa analog (analog 1 dan
analog 2) dengan enzim 12-
lipoksigenase sebagai reseptornya.
Hasil yang didapatkan adalah
senyawa analog 1 merupakan ligan
dengan aktivitas terbaik yang
dibuktikan dengan ∆G sebesar -8,8
kcal/mol (paling rendah dari ligan
yang lain), serta memiliki ikatan
kimiawi dan konformasi yang baik.
Simulasi docking dapat digunakan
untuk mengetahui interaksi kandidat
molekul obat dengan reseptor sel.
Kandidat molekul obat terpilih tidak
serta merta disetujui untuk disintesis
di laboratorium. Analisis perlu
dilakukan untuk mengetahui prediksi
sifat toksisitas kandidat molekul obat
terpilih. Analisis dilanjutkan dengan
metode QSAR (Quantitative
Structure–Activity Relationship) yang
merupakan perpaduan antara
statistika dengan sifat fisikokimia
kandidat molekul obat dengan
bantuan komputer dalam hal
perhitungan persamaan dalam
memprediksi suatu senyawa (Hansch
dkk, 2002). Hasil penelitian
(Syahputra, G (2014) menyatakan
BioTrends Vol.1 No.1 Tahun 2015
Biofisika, Vol 10(1) pp 48-58,
2014
K. N. Sawitri, S.T. Wahyudi, T.
Sumaryada, Molecular
Dynamics Simulation and
Unfolding Process of a full
1GB1protein, Jurnal
Biofisika, Vol 10(1) pp 59-64,
2014
E. Chatelain, J. R. Ioset. Drug Discov.
Dev. Ther.5, 175, 2011
P. J. Hajduk, J. Greer. Nat. Rev. Drug
bahwa senyawa analog 1 yang Discov.6, 211, 2007
merupakan kandidat obat terbaik
dalam simulasi docking, tetapi H. Alonso, A. Bliznyuk, J. Gready.
setelah analisis dengan QSAR Combining Docking and
dilakukan ternyata memiliki sifat Molecular Dynamic Simulations
toksisitas yang buruk. Hal tersebut in Drug Design, Medical
menegaskan bahwa memilih kandidat Research Review, Vol 26 (5):
molekul obat dipengaruhi oleh 531-568, 2006
beberapa faktor, selain hasil dari
simulasi docking sifat toksisitasnya R.T Kroemer. Structure-Based Drug
juga perlu dianalisis. Design: Docking and Scoring.
Current Protein and Peptide
Dapat disimpulkan bahwa desain Science Vol 8(4): 312-328, 2007
kandidat molekul obat dapat
dilakukan dengan bioinformatika Hansch, C, Hoekman, D, Leo A,
dengan teknik simulasi docking untuk Weininger D, Selassie C D.
membantu melakukan virtual Chem-Bioinformatics:
screening, mendesain, mengevaluasi, Comparative QSAR at the
dan memprediksi kandidat molekul Interface between Chemistry
obat sebelum penelitian skala and Biology, Chem Review,
laboratorium dilakukan. Adapun 102, 783, 2002
kelemahan dari simulasi docking
adalah peralatan komputer dengan
spesifikasi yang memadai perlu
diadakan, serta peneliti yang mampu
menguasai beberapa sistem operasi
di luar Windows, karena beberapa
perangkat lunak untuk mendesain
kandidat molekul obat tahap lanjut
menggunakan sistem operasi Linux,
seperti NAMD (NAnoscale Molecular
Dynamics). Bioinformatika dapat
memangkas waktu dan biaya dalam
alur penelitian mencari kandidat
molekul obat hingga didapatkan obat
yang dapat digunakan masyarakat.
Referensi
Arwansyah, L. Ambarsari, T.
Sumaryada, Simulasi Docking
Senyawa Kurkumin dan
Analognya Sebagai Inhibitor
Reseptor Androgen pada
Kanker Prostat, Current
Biochemistry, Vol 1 (1) : 14-24,
ISSN : 2355-7877, 2014.
G. Syahputra, L. Ambarsari, T.
Sumaryada, Docking Simulation
of Curcumin and Its Analogs
as Inhibitors on 12-
Lipoxygenase Enzymes, Jurnal
27