PROPOSAL DESAIN OBAT

STUDY IN SILICO IBUPROFEN DAN ASAM MEFENAMAT

SEBAGAI PENGHAMBAT SIKLOOKSIGENASE-2

Disusun oleh :

1. Safira Nur Ardiani 18330094

2. Annisa Mifta Safitri 18330102
3. Delisa 18330103
4. Triniken Oktoma Nurviya 18330105
5. Rindang Nurjanah 18330107
6. Fahrijal 18330108

Dosen Pengampu :

Lia Puspitasari, S. Farm, M. Sc., Apt

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS FARMASI

INSTITUT SAINS DAN TEKNOLOGI NASIONAL

2021
 KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Tuhan Yang Maha Kuasa karena telah memberikan kesempatan
kepada penulis untuk menyelesaikan proposal yang berjudul “Study In Silico Ibuprofen Dan
Asam Mefenamat Sebagai Penghambat Siklooksigenase-2” dengan tepat waktu. Proposal ini
disusun guna memenuhi mata kuliah Desain Obat di Institut Sains dan Teknologi Nasional
Jakarta tahun ajaran 2021/2022.

Penulis mengucapkan terima kasih kepada apt. Lia Puspitasari S.Farm, M.Si., selaku
dosen mata kuliah Desain Obat. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada semua pihak
yang telah membantu proses penyusunan proposal ini. Penulis menyadari bahwa proposal ini
masih jauh dari kata sempurna. Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun akan
penulis terima demi kesempurnaan proposal ini.

Jakarta, April 2021

Kelompok 1

i
 DAFTAR ISI

Kata Pengantar.....................................................................................................................i

Daftar Isi..............................................................................................................................ii

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang........................................................................................................1

1.2 Rumusan Masalah....................................................................................................3

1.3 Tujuan Penelitian.....................................................................................................3

1.4 Manfaat Penelitian...................................................................................................3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Studi In Silico..........................................................................................................4

2.2 Reseptor...................................................................................................................5

2.3 Obat NSAID (Non Steroidal Anti Inflammatory Drug)..........................................5

2.3.1 Ibu Profen.......................................................................................................6

2.3.2 Asam Mefenamat............................................................................................7

2.3.3 COX-2 Inhibitor.............................................................................................8

BAB III METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian..............................................................................................11

3.2 Alat dan Bahan........................................................................................................11

3.3 Penambatan Molekul (Molecular Docking)............................................................11

BAB IV PENUTUP

4.1 Kesimpulan..............................................................................................................16

Daftar Pustaka......................................................................................................................17

ii
 BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kimia medisinal merupakan ilmu terapan yang melibatkan ilmu kimia,
komputasi,kimia fisik, kimia organik, kimia analitik, biologi molekular, biofarmasi dan
farmakokinetika, farmasetika, farmakognosi, farmakologi, toksikologi, mikrobiologi,
biomedik, biokimia, statistik dan teknik komputer untuk simulasi dan visualisasi
(Siswandono, 2016). Ilmu ini difokuskan pada desain atau penemuan senyawa obat baru,
optimasi dan pengembangan obat baru sehingga diperoleh molekul obat yang berkhasiat
dalam proses pencegahan penyakit. Untuk mencapau target tersebut, ahli kimia medisinal
harus merancang dan mensintesis molekul baru, serta memastikan senyawa tersebut dapat
berinteraksi dengan molekul biologis yang menjadi reseptor dalam atau permukaan sel,
menjelaskan hubungan antara struktur dan aktivitas biologis, serta mengevaluasi proses
perubahan metabolismenya (Nogrady, 2005).

Perkembangan era yang baru membawa senyawa kimia menjadi obat yang beredar di
pasaran, mulai dari proses sintesis atau ekstraksi, penapisan farmakologi, uji pre-klinis
hingga uji klinis, dan persetujuan pendaftaran izin edar yang membutuhkan waktu 10-14
tahun dengan biaya lebih kurang 12 triliun pada tahun 2013 (Siswandono, 2016). Biaya
tersebut sangat besar dan akan terus bertambah seiring berkembangnya zaman.
Dikarenakan hal tersebut, strategi dan upaya yang efektif dan ekonomis perlu
diperhitungkan dalam penemuan dan pengembangan obat baru (Siswandono, 2016).

Di era digital, pemanfaatan komputer menjadi tawaran yang sangat menarik sebagai
alat bantu dalam penemuan dan pengembangan obat. kemampuan komputaasi yang terus
meningkat secara eksponensial merupakan peluang untuk mengembangkan simulasi dan
kalkulasi dalam merancang obat. salah satu pengembangan obat, in silico, merupakan
metode dua pendekatan pada suatu kondisi menggunakan komputasi pada suatu program
tertentu. Terminologi in silico, analog dengan in vitro dan in vivo merujuk pada
pemanfaatan komputer dalam studi penemuan obat. oleh karena itu, kecenderungan dalam
penggunaan metode in silico pada kimia komputasi dalam pemodelan molekul (desain
obat) memperoleh momentum yang signifikan. Program aplikasi dalam kimia komputasi,
sangat berguna sebagai pendekatan dalam penemuan obat, termasuk pada penelitian

1
docking dalam upaya mendesain obat. Salah satu software yang dapat digunakan dalam
akademisi adalah Autodock Vina, yang merepresentasikan antara ligan dengan protein
(Galdenhuys, 2006).

Ibuprofen merupakan turunan dari asam propionat yang mempunyai aktivitas

antiinflamasi, analgesik, dan antipiretik. Senyawa obat tersebut memiliki efek samping
yang lebih sedikit dibandingkan AINS non selektif lainnya. Sedangkan asam mefenamat
mempunyai sedikit aktivitas anti inflamasi. Ibuprofen dan asam mefenamat merupakan
golongan dari NSAID (Non Steroidal Anti Inflammatory Drug) yang bekerja pada reseptor
siklooksigenase 2 (COX-2). Penghambatan protein siklooksigenase (COX) adalah
mekanisme yang dikenal untuk mencapai efek analgesik tetapi tidak memberikan efek
samping atau memberikan efek analgesik yang sedikit. Dalam studi ini, kami memilih
ibuprofen dan asam mefenamat sebagai penghambat COX non-selektif yang telah
digunakan dalam jangka waktu yang lama, untuk mengembangkan COX-2, yang baru dan
selektif.

Dalam sebuah studi terbaru yang dilakukan oleh Chebrolu dan Madhavan pada tahun
2020 menunjukkan bahwa ligan asam propanoic yang dipilih sebagai penghambat selektif
COX-2, yang mana merupakan struktur dasar senyawa ibuprofen mampu secara selektif
menghambat COX-2 (Chebrolu dan Madhavan, 2020). Sedangkan studi obat-obatan
NSAID lainnya, yaitu asam mefenamat, yang dilakukan oleh Kamal Shah dan kawan-
kawan pada tahun 2019 menunjukkan bahwa penghambatan pada enzim COX-2
menunjukkan afinitas pengikatan yang baik, sifat farmakokinetik yang baik, dan tidak ada
efek toksik (Kamal Shah., dkk, 2019).

Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui aktivitas penghambatan ibuprofen dan

asam mefenamat oleh siklooksigenase (COX-2) berdasarkan studi in silico menggunakan
metode komputasi kimia yang dilengkapi dengan aplikasi docking molecular
menggunakan program Autodock Vina. Dengan memanfaatkan informasi dari struktur
target maupun sifat fisikokimia ligan dapat dilakukan skrining uji interaksi senyawa-
senyawa yang diketahui aktif pada prediksi sisi aktif protein. Berdasarkan informasi yang
diperoleh, dirancang senyawa baru yang diharapkan lebih aktif dari senyawa induknya.

2
1.2 Rumusan Masalah

Dalam penelitian ini akan digunakan metode pengumpulan data sekunder yang ada
pada journal nasional maupun internasional. Permasalahan yang mendasari penelitian ini
mencakup beberapa hal diantaranya sebagai berikut:

a. Bagaimana model interaksi senyawa ibuprofen dan asam mefenamat terhadap

binding site siklooksigenase 2?
b. Bagaimana desain senyawa ibuprofen dan asam mefenamat yang dapat
memberikan efek penghambatan enzim siklooksigenase yang lebih baik?

1.3 Tujuan Penelitian

Penelitian ini didasari oleh beberapa tujuan, diantaranya:

a. Memahami dan mengkaji model interaksi antara senyawa ibuprofen dan asam
mefenamat terhadap binding site siklooksigenase 2.
b. Mendesain model senyawa ibuprofen dan asam mefenamat yang dapat
memberikan efek penghambatan enzim siklooksigenase yang lebih baik.
c. Sebagai panduan pengembangan senyawa baru yang diharapkan lebih aktif dari
senyawa induknya.
d. Sebagai rekomendasi kepada pihak yang berkepentingan terkait penghambatan
enzim siklooksigenase terhadap ibuprofen dan asam mefenamat yang dinilai baik
tersebut.

1.4 Manfaat Penelitian

Penelitian ini diharapkan mampu memberikan pengetahuan dan perbandingan terbaru
terkait interaksi ibuprofen dan asam mefenamat terhadap enzim siklooksigenase 2 (COX-
2) untuk membantu dalam pengembangan senyawa baru.

3
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Studi In Silico

Pemodelan molekul banyak digunakan dalam bidang kimia dan biologi
komputasional untuk mempelajari sifat molekul dari sistem yang kecil (obat) hingga
biologis yang besar 9reseptor), serta memahami aksi obat pada tingkat atom, melalui
simulasi proses interaksi obat-reseptor (docking) dengan bantuan komputer. Teknik in
silico yang digunakan sangat penting dalam bidang ilmu Kimia Medisinal untuk
merancang, menemukan, dan optimasi senyawa bioaktif daam proses pengembangan obat
(Siswandono, 2016).

Studi in silico merupakan pendekatan menggunakan simulasi komputer dengan

program tertentu untuk mendesain suatu senyawa obat. Studi in silico juga dikenal
sebagai metode yang menjanjikan dalam mengidentifikasi senyawa baru karena lebih
cepat dan biaya yang dikeluarkan lebih terjangkau. (Galdenhuys, 2006).

Beberapa cakupan dalam studi in silico diantaranya (Galdenhuys, 2006) :

a. Studi docking, merupakan pembelajaran komputasi pada ligan atau obat yang
berikatan dengan protein target;
b. Formasi kimia, merupakan suatu keadaan dimana aktivitas dan struktur
berkolerasi menggunakan bagian dari statistika; dan
c. Bioinformatika,merupakan suatu kondisi dimana target obat berasal dari data
genom.
Molecular docking merupakan suatu prosedur komputasi untuk memprediksikan
konformasi protein atau molekul asam nukleat dan ligan. Molecular docking berperan
dalam memprediksi struktur antar molekul yang kompleks antara dua atau lebih
konstituen molekul (Hardjono, 2013). Molecular docking memberikan peran yang
penting dalam proses penemuan obat sejak tahun 1981 hingga sekarang. Docking juga
mengimplementasikan suatu proses yang dilakukan oleh dua molekul secara bersamaan
dalam ruang tiga dimensi. Salah satu target utama dalam penemuan obat adalah
mengidentifikasi kedudukan molekul kecil yang inovatif, menunjukkan afinitas
pengikatan yang tinggi, dan seletivitas pada target yang bersamaan dengan kelayakan
profil ADME. Dalam merancang obat-obatan diperlukan teknik untuk menentukan dan

4
 memprediksi geometri, onformasi, dan sifat elektronik molekul kecil (BM <800) dan
makromolekul (reseptor protein) (Jensen, 2007)

2.2 Reseptor
Reseptor merupakan makromolekul atau struktur polimer protein yang berada pada
permukaan atau di dalam sel, dapat mengikat senyawa agonis (ligan) yang memiliki
struktur spesifik, seperti oba, neurotransmiter, hormon, limfokin, dan lektin, sehingga
menghasilkan efek yang spesifik di dalam sel. Selain reseptor, terdapat makromolekul
lain yaitu enzim yang berfungsi sebagai katalisator. Baik enzim maupun reseptor,
keduanya merupakan proein yang memiliki kesamaan mendasar tetapi peran yang
berbeda-beda. Sebagai protein, enzim dan reseptor memiliki aspek yang sama pada
struktur primer, sekunder, tersier,dan kuartener. (Siswandono, 2016).

Konformasi reseptor sangat penting karena reseptor bekerja dengan mengikat

senyawa mikromolekul (ligan). Gaya antar molekul dan bentuk komplementer menentukn
kekuatan ikatan antara reseptor dan ligan yang bersifar reversibel. Jika mikromolekul
(ligan) berinteraksi dengan makromlekul, maka akan muncul energi yang berkompetisi
dengan energi yang menstabilkan makromolekul sehingga terjadi perubahan struktur dan
distribusi muatan molekul, menghasikan makromolekul dengan bentuk konformasi yang
baru. Perubahan konformasi ini merupakan hal yang penting dalam pemicu respon
biologis arena dapat menyebabkan modifikasi fungsi organ sehingga timbul respon
biologis (Siswandono, 2016).

Pengikatan ligan oleh reseptor dapat meningkatkan atau menurunkan fungsi

fisiologis normal. Di era modern, proses interaksi ligan dan reseptor dapat dimodelkan
secara matematis, walaupun melalui perhitungan yang sangat rumit. Walaupun demikian,
hal ini memungkinkan pemahaman yang lebih baik terkait fungsi reseptor, sehingga dapat
digunakan untuk merancang sediaan obat yang lebih aman dan lebih efektif (Siswandono,
2016).

2.3 Obat NSAID (Non Steroidal Anti Inflammatory Drug)

Obat NSAID merupakan obat yang memiliki efek untuk mengurangi rasa nyeri
(analgesik), mengurangi peradangan pada jaringan (antiradang), menurunkan demam
(antipiretik), dan dapat menghambat agregasi platelet (antiplatelet). Mekanisme kerja
NSAID sebagai antiradang, analgesik,dan antipiretik adalah blokade sintesa prostaglandin
melalui hambatan enzim siklooksigenase-2 (COX-2). Efek antiradang NSAID disebabkan

5
karena penurunan prostaglandin E2 dan prostasiklin yang secara langsung akan
mengurangi vasodilatasi pembuluh darah dan secara tidak langsung akan mengurangi
udema (pembengkakan). Efek analgesik disebabkan karena menurunnya sensitivitas
ujung saraf nociceptive ke mediator nyeri seperti bradikinin dan 5-hidroksitriptamin.
(Siswandono, 2016).

Selain menghambat COX-2, obat NSAID juga dapat menghambat COX-1. COX-1
adalah enzim yang berperan dalam homeostatis jaringan, dapat merangsang produksi
prostaglandin di mukosa lambung, menghambat agregasi platelet, dan autoregulasi aliran
darah di ginjal. Penggunaan obat yang bekerja dengan menghambat COX-1 kurang
diharapkan karena dapat mengakibatkan tukak lambung dan meningkatkan risiko
pendarahan, sehingga dicari obat analgesik yang selektif terhadap COX-2. Enzim COX-2
tidak selalu ada dalam jaringan, tetapi akan cepat muncul bila dirangsang oleh mediator
inflamasi, cedera/luka setempat, sitokin, interleukin, interferon, dan TNF (Siswandono,
2016).

2.3.1 Ibuprofen

Ibuprofen atau asam 2-(-4-Isobutilfenil) propionat dengan rumus molekul

C₁₃H₁₈O₂ dan bobot molekul 206.28, rumus bangun dari ibuprofen adalah
sebagai berikut:

Ibuprofen merupakan turunan dari asam propionat yang memiliki efek

antiinflamasi, analgesik dan antipiretik (The UK Health Departemen, 2011).
Ibuprofen termasuk kedalam obat golongan NSAID (non-steroid anti inflammatory
drug) yang bekerja menghambat siklooksigenase-1 dan siklooksigenase-2
(Anderson, Knoben & Troutman, 2002). Ibuprofen mengobati nyeri dan inflamasi
pada penyakit rematik dan penyakit musculoskeletal lainnya. Ibuprofen memiliki

6
 efek samping ketidaknyamanan gastrointestinal, mual, diare, terkadang
pendarahan, dan terjadi ulserasi (The UK Health Departemen, 2011).

Ibuprofen menimbulkan efek analgesik dengan menghambat secara langsung

dan selektif enzim-enzim pada system saraf pusat yang mengkatalis biosintesis
prostaglandin seperti siklooksigenase sehingga mencegah sensitasi reseptor rasa
sakit oleh mediator-mediator rasa sakit seperti bradikinin, histamin, serotonin,
prostasiklin, prostaglandin, ion hidrogen dan kalium yang dapat merangsang rasa
sakit secara mekanis atau kimiawi (Siswandono dan Soekardjo,B., 2000).

Mekanisme kerja ibuprofen melalui inhibisi sintesa prostaglandin dan

menghambat siklooksigenase-I (COX I) dan siklooksigenase-II (COX II). Namun
tidak seperti aspirin hambatan yang diakibatkan olehnya bersifat reversibel. Dalam
pengobatan dengan ibuprofen, terjadi penurunan pelepasan mediator dari
granulosit, basofil dan sel mast, terjadi penurunan kepekaan terhadap bradikinin
dan histamin, mempengaruhi produksi limfokin dan limfosit T, melawan
vasodilatasi dan menghambat agregasi platelet (Stoelting, 2006).

2.3.2 Asam Mefenamat

Asam mefenamat atau asam N-2,3-xiliantranilat dengan rumus molekul

C₁₅H₁₅NO₂, rumus bangun dari asam mefenamat sebagai berikut :

Asam mefenamat merupakan turunan dari asam antranilat sebagai prototipe

NSAID yang bekerja dengan menghambat enzim COX-1 dan COX-2 secara
reversibel serta menghasilkan penurunan sintesis prekursor prostaglandin. Asam
mefenamat memiliki efek samping, salah satunya toksisitas hematopiotik dan iritasi
lambung (Siswandono, 2016).

7
 Asam mefenamat merupakan obat golongan NSAID yang efektif untuk
digunakan untuk pereda nyeri ringan hingga sedang, seperti sakit kepala, sakit gigi,
nyeri setelah operasi dan melahirkan, dysmenorrheal, menorrhagia, dan pada
kelainan muskuloskeletal dan sendi, seperti osteoarthritis dan rheumatoid arthritis.
(Khullar, et al., 2012). Pada wanita dengan dysmenorrheal, NSAID lebih efektif
untuk meredakan nyeri dibandingkan dengan hanya pemberian plasebo. Asam
mefenamat dengan dosis 250 mg hingga 500 mg sebanyak empat kali sehari mampu
mengurangi nyeri pada 93% pasien wanita dengan dysmenorrheal (Dawood, 2006).

Senyawa ini secara non selektif menghambat siklooksigenase (COX1 dan

COX-2) dan mencegah metabolisme selular asam arakidonat (AA) dan peningkatan
regulasi pembentukan dari prostaglandin sehingga dengan mekanisme tersebut,
asam mefenamat dapat menunjukkan aktifitas sebagai antiinflamasi dan analgesic
(Almasirad, et al.,2005). Inhibisi siklooksigenase tersebut bersifat reversible
(Schmitz, et al., 2009).

2.3.3 COX-2 Inhibitor

Terdapat empat contoh jenis obat COX-2 spesifik inhibitor yang ada saat ini
yaitu celexocib, rofexocib, valdexocib dan parexocib. Celexocib adalah penghambat
selektif COX-2 yang pertama dan sudah tersedia sejak tahun 1998.

Gsmbar 1.Struktur Kimia Celexocib

Celexocib adalah penghambat selektif COX-2 dengan desain kimiawi 4-[5-(4-
metylphenyl) -3- (trifluoromethyl) -1H- pyrazol -1- yl] benzensulfonamide dan
struktur kimianya seperti tampak pada gambar 1. Rumus kimia celexocib adalah
C17H14F3N3O2S dan berat molekulnya 381,38. Celexocib direkomendasikan untuk
terapi nyeri dan inflamasi yang berhubungan dengan rheumatoid arthritis dan
osteoarthritis. Penggunaan obat celexocib untuk pasien dengan osteoarthritis, dosis
awal yang dianjurkan 200 mg dalam sehari dianjurkan, sedangkan pada pasien

8
dengan rhematoid arthritis, dosis yang dianjurkan 100-200 mg dua kali dalam
sehari.

Contoh obat kedua dari COX-2 adalah Refexocib. Obat biasanya digunakan
untuk menangani nyeri akut yang terkait dengan operasi. Pemberian refexocib
dimulai dengan dosis 50 mg lalu setelah itu diberikan 25 mg per hari. Pengobatan
sakit gig dengan refexocib 50 mg dapat memberikan efek analgesia mirip dengan
naproxen dan ibuprofen. Pasien dengan osteoarthritis dapat diberikan dosis tunggal
12,5 sampai 25 mg. Untuk pengobatan nyeri haid yang berhubungan dengan
dismenore primer dapat diberikan refexocib loading dose 50 mg selanjutnya
diberikan dosis 25 mg per hari. Pengobatan tersebut setara dengan pemberian 550
mg naproxen.

Gambar 2. Struktur Kimia Rofexocib

Desain kimia rofecoxib adalah 4-[4-(methylsulfonyl) phenyl]-3-phenyl-2(5 H)
furanone, dengan struktur kimia seperti pada gambar 2. Rumus empiriknya adalah
C17H14O4S dengan berat molekul 314,36. Tiap tablet rofecoxib berisi 12,5 mg atau
25 mg, sedangkan suspensi oral tiap 5 ml mengandung 12,5 mg atau 25 mg.

Gambar 3. Struktur Kimia Valdecoxib

Rumus kimia valdecoxib adalah 4-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)
benzenesulfonamide dengan struktur kimianya tampak pada gambar 3. Rumus
empiriknya C16H14F3N2O3S dengan berat molekul 314,36. Sediaan valdecoxib adalah
tablet 10 dan 20 mg. Valdecoxib dapat digunakan 1 jam sebelum operasi dan dapat
diberikan tambahan 40 mg kagi setelah operasi jika diperlukan. Dosis valdecoxib

9
yang diperlukan untuk pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid adalah 10 mg
perhari. Dalam penanganan nyeri haid terkait dengan dismenore primer, valdecoxib
dapat diberikan dengan dosis 20 mg diberikan sebanyak dua kali atau 40 mg
diberikan sekali dalam sehari.

Parecoxib adalah satu-satunya COX-2 spesifik inhibitor yang tersedia

sebagai bentuk parenteral. Obat ini digunakan untuk menghilangkan rasa sakit pasca
operasi. Parecoxib 40 mg diberikan 1 jam sebelum prosedur bedah dan tambahan 40
mg setelah operasi jika diperlukan. Dosis dapat ditingkatkan sampai 80 mg pada
pasien tertentu. Parecoxib adalah produg yang dikonversi in vivo untuk valdecoxib.

10
 BAB III
METODE PENELITIAN

3.1 Rancangan Penelitian

Penelitian berjudul “Study In Silico Ibuprofen Dan Asam Mefenamat Sebagai

Penghambat Siklooksigenase-2” merupakan penelitian eksperimential yang berbasis
komputer dengan tujuan untuk mencapai konformasi yang optimal antara protein dan
ligan sehingga energi bebas dari sistem dapat diminimalkan.

3.2 Alat dan Bahan

3.2.1 Alat

a. Laptop merk hp, software Windows10, 64bit

b. Autodock Tools versi 1.5.6
c. Autodock Vina
d. Biovia Discovery Studio client 2021
e. Pymol versi 2.4.1

3.2.2 Bahan

a. Reseptor COX-2 dengan kode 5ikr dan 4ph9

b. Struktur 3D confomer asam mefenamat
c. Struktur 3D confomer ibuprofen

3.3 Penambatan Molekul (Molecular docking)

Dalam pemodelan molekul, docking merupakan suatu metode untuk memprediksi
orientasi molekul yang terikat satu sama lain membentuk kompleks yang stabil. Orientasi
ini digunakan untuk memprediksi afinitas ikatan antara dua molekul yang digunakan
seperti protein, asam nukleat, karbohidrat, dan lipid dalam transduksi sinyal. Oleh sebab
itu docking digunakan untuk memprediksi orientasi ikatan molekul kecil terhadap target
protein untuk memprediksi afinitas dan aktivitas molekul kecil. Penambatan molekul
bertujuan untuk mencapai konformasi yang optimal antara protein dan ligan sehingga
energi bebas dari sistem dapat diminimalkan (Mukesh dan Rakesh, 2011).

11
 Prinsip dasar yang digunakan dalam pemodelan molekul adalah mengekspresikan
sifat-sifat geometri, konformasi dan elektronik dari molekul obat dan reseptor menjadi
fungsi energi, dan dengan meminimalkan fungsi energi, sehingga diperoleh bentuk
geometri yang paling stabil. Interaksi antara ligan-reseptor saat melakukan docking
melibatkan beberapa ikatan-ikatan kimia, diantaranya ikatan kovalen, hidrogen, van der
Waals, hidrofobik (elektrostatik), dipol-dipol, dan transfer muatan (Siswandono, 2016).

Berikut ini merupakan tahapan dalam penambatan ligan:

1. Persiapan reseptor
Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RSCB) Bank Data Protein
digunakan untuk mengambil struktur 3 dimensi dari protein COX-2 dengan kode PDB
4PH9 untuk ibuprofen dan 5IKR untuk asam mefenamat. Reseptor yang sudah di
download disimpan dalalm format (.pdb). kemudian dilakukan preparasi reseptor dengan
menggunakan Biovia Discovery Studio dengan cara menghilangkan molekul air agar
tidak mengganggu proses docking. Kemudian dilakukan penghilangan ligand, karena
akan ditambahkan ligand yang baru.

Gambar 1 Reseptor COX-2

2. Persiapan ligan
Ligan didapatkan dari Puchem dengan menyimpan file asam mefenamat dan ibuprofen
dalam bentuk confomer 3D, yang kemudian file disimpan dalam bentuk (.sdf). kemudian
dilakukan optimasi ligan untuk ibuprofen dan asam mefenamat menggunakan software
Autodock Tools 1.5.6 yang dirancang oleh Stefano Forli. Preparasi atau optimasi ligan
dilakukan dengan cara menambahkan molekul hidrogen dan mengubahnya agar bersifat
polar. Kemudian selanjutnya preparasi ligand dengan cara klik “ligand” kemudian pilih

12
 “torsion tree”, pilih “choose torsion”, kemudian pilih “Make peptide backbone bonds
non-rotatable, Make active bonds rotatable dan Make all active bonds non-rotatable”,
kemudian pilih “Done” dan save dalam bentuk (.pdbqt).

Gambar 2 Preparasi Ligan

Gambar 3 Ligan yang sudah dipreparasi

3. Penggabungan Ligan dan Reseptor

Proses penggabungan dilakukan setelah proses preparasi reseptor, kemudian dengan
memasukan ligand yang sudah dipreparasi juga (asam mefenamat dan ibuprofen).
Kemudian buat grid box caranya dengan pilih ikon grid kemudian pilih “grid box”,
setelah itu pastikan grid box sudah memenuhi molekul baik reseptor maupun ligand
dengan menggeser slider yang tersedia, agar docking yang dihasilkan valid. Kemudian
dibuat file config untuk validasi data.

13
 Gambar 4 Penambahan ligan ke reseptor

Gambar 5 Grid Box ligan dan reseptor

4. Hasil
a. Asam Mefenamat

Gambar 6 Asam mefenamat dengan reseptor COX-2

14
b. Ibu profen

Gambar 7 Ibu profen dan reseptor COX-2

15
 BAB IV

PENUTUP

4.1 Kesimpulan

Studi in silico merupakan pendekatan menggunakan simulasi komputer dengan

program tertentu untuk mendesain suatu senyawa obat. Studi in silico juga dikenal
sebagai metode yang menjanjikan dalam mengidentifikasi senyawa baru karena lebih
cepat dan biaya yang dikeluarkan lebih terjangkau.

Molecular docking merupakan suatu prosedur komputasi untuk memprediksikan

konformasi protein atau molekul asam nukleat dan ligan. Molecular docking berperan
dalam memprediksi struktur antar molekul yang kompleks antara dua atau lebih
konstituen molekul (Hardjono, 2013).

Prinsip dasar yang digunakan dalam pemodelan molekul adalah mengekspresikan

sifat-sifat geometri, konformasi dan elektronik dari molekul obat dan reseptor menjadi
fungsi energi, dan dengan meminimalkan fungsi energi, sehingga diperoleh bentuk
geometri yang paling stabil. Interaksi antara ligan-reseptor saat melakukan docking
melibatkan beberapa ikatan-ikatan kimia, diantaranya ikatan kovalen, hidrogen, van der
Waals, hidrofobik (elektrostatik), dipol-dipol, dan transfer muatan (Siswandono, 2016).
Proses molecular docking yang dilakukan pertama kali ialah preparasi reseptor dan ligan,
kemudian dilakukan penggabungan reseptor dan ligan, kemudian dilakukan docking
dengan menggunakan Autodock Vina dan yang terakhir interpretasi data. Berdasarkan
hasil jurnal penelitian Shah dkk (2019), bahwa asam mefenamat memiliki efek toksisitas
yaitu bersifat mengiritasi yang tinggi.

16
 DAFTAR PUSTAKA

Geldenhuys, W,J., Gaasch Kevin E., Watson M., Allen David D., and Van der Schyf Cornelis
J. 2006 . Optimizing the use of open-source software applications in drug discovery.
DDT, 11 (3/4), 127-132. Available from PDF file
Hardjono S., 2013, Sintesis dan Uji Aktivitas Antikanker Senyawa 1-(2-
klorobenzoiloksi)urea , Berkala Ilmiah Kimia Farmasi
Jensen F., 2007. Introduction to Computational Chemistry 2nd Ed, Odense, Denmark:415-416
Mukesh, B., & K. Rakesh. 2011. Molecular Docking : A Review . Int. J Res Ayurv Pharm. 2
(6) : 1746-1751
Nogrady Thomas, and Weaver Donal F. 2005. Medicinal Chemistry: A Molecular and
Biochemical Approach Thrid Edition. Oxford University Press. New York
Shah, K., Mujwar, S., Gupta, J. K., Shrivastava, S. K., & Mishra, P. (2019). Molecular
Docking and In Silico Cogitation Validate Mefenamic Acid Prodrugs as Human
Cyclooxygenase-2 Inhibitor. ASSAY and Drug Development Technologies, 17(6),
285–291. doi:10.1089/adt.2019.943 
Siswandono, 2016, Kimia Medisinal Jilid Satu Edisi Kedua. Surabaya:Airlangga University
Press. pp. 2, 11-17, 268-271
The UK Health Departemen, 2011, British Pharmacopoeia, London

17