NAMA : RINA ARYATI

NIM : 20330726

RESUME DESAIN OBAT

DOSEN PENGAMPUH : LIA PUSPITASARI, S.FARM.,M.SI.,APT.

HKSA (HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR DAN AKTIVITAS)

1. PENGANTAR HKSA
Kajian HKSA berdasarkan parameter yang digunakan digolongan dalam 3 metode, yaitu:
a. Metode Hansch
- Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch
mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter
hidrofobisitas (π), elekronik (α ), dan sterik (ES) yang terdapat pada molekul, yang dapat
dinyatakan secara matematis sebagai persamaan berikut:

Log A = a ∑π + b∑α + c∑ Es + d

- Notasi a,b,c, dan d menyatakan tetapan persamaan regresi.

- Notasi π adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita,
- α dalah tetapan hammet yang menyatakan sifat elektronik,
- Dan ES adalah tetapan subtituen strerik menurut Taft.
- Ketiga parameter tersebut diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model
kaitan linear energy bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu model
matemati yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia dengan parameter
subtituen yang dikemukakan oleh Hammet pada tahun 1938.
- Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat
fisikokimis dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis.
Parameter-parameter tersebut digunakan sebagai variable bebas yang memberikan
aktivitas biologis. Istilah “Parameter” sebagai variable bebas dalam analisis QSAR sering
disebut predicator atau descriptor.
b. Metode Fee-Wilson
- Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan Wilson. Metode ini
didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituent pada struktur senyawa
induk memberikan sumbangan yang tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini
bersifat aditif dan tidak bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson
mengajukan model matematis (persamaa II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas
biologis sama dengan jumlah sumbangan subtituen ditambah aktivitas biologi senyawa
induk. (Free-Wilson, 1964)
- Log A = ∑ S + µ
- S adalah sumbangan substituent pada aktivitas keseluruan senyawa turunan senyawa
indk dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas biologis kerangka dasar
atau senyawa induk.
- Untuk penyelesain model Free-Wilson menggunakan matriks dan analisis regresi
mililinear. Pada matriks ini substituent mendapat nilai indicator 1 jika terdapat dalam
 molekul dan mendapat nilai indicator 0 jika tedapat pada molekul. Untuk senyawa
rasemik, pengaruh suatu subtituen pada atom kiral diberikan nilai indicator 0,5.
Selanjutnya untuk setiap struktur dikorelasikan dengan harga aktivitas biologisnya
dengan menggunakan analisis regresi multilinear.
- Keuntungan penggunaan model Free-Wilson:
1. Dapat dikerjakan dengan cepat, sederhana, dan murah.
2. Disamping pengetahuan tentang struktur molekul dan aktivitas biologis yang sesuai,
tidak diperlukan pengetahuan tentang tetapan subtituen seperti α , π, ES.
3. Metode Free- Wilson lebih efektif diterapkan jika uji aktivitas biologis lebih lambat
daripada sisntesis senyawa turunan dan jika tidak tersedia tetapan substituen.
- Kelemahan metode Free-Wilson yaitu:
1. Penggunaan model Free-Wilson akan menghasilkan model persamaan yang hanya
dapat memprediksikan turunan baru dalam jumlah terbatas.
2. Tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain yang berbeda dari jenis gugus
yang digunakan dalam analisis.
3. Pada kebanyakan kasus, jumlah parameter akan jauh lebih besar daripada jumlah
senyawa sehingga secara statistic akan tidak signifikan.
c. Metode ANALISIS QSAR-3D
- Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dkembangkan sebagai antisipasi permasalahan pada
analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat
fisikakimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata
diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas
biologis obat.
- Metode QSAR-3D menggunakan prosedur analisi perbandingan medan molecular atau
Comparative Molecular Fteld Analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk,
(1988). CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis dan
sifat sterik dana tau elektrostatik dari suatu sari senyawa.
- Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi suatu seri senyawa-
senyawa, kemudian dilakukan perhitungan energy sterik dan energy interaksi
elektrostatik dengan natom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi
(grid point) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks
dengan jumlah kolom energy (energy interaksi medan) lebih banyak dari pada jumlah
baris senyawa.
- Unruk memperoleh persamaan linear dari matriks tersebut menggunakan metode
analisis regresi yang disebut Partial Least Squares (PLS).
- Beberapa penelitian melaporkan penggunaan descriptor topologis atau konektivitas
molekuler dalam studi QSAR-3D.