TUGAS INDIVIDU

KIMIA MEDISINAL

OLEH :
NAMA : SRI RAHMAWATI
NIM : O1A116159
KELAS :D

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HALU OLEO
KENDARI
2018
 SOAL!

1. Sebutkan dan jelaskan strategi penemuan obat

Jawab
a. Identifikasi target
Target yang harus didentifikasi adalah suatu daerah tertentu didalam genom
yang erat hubungannya dengan manifestasi dan predisposisi penyakit. Salah satu
contoh target yang telah diidentifikasi adalah ditemukannyaapolipoprotein E4
sebagai faktor penting dalam penyakit Alzheimer.
b. Karakterisasi target
Karakterisasi target adalah suatu cara untuk mengidentifikasi adanya varian-
varian dari gen yang terpilih. Cara modern yang digunakan dalam pengembangan
obat adalah dengan high throughput screening (HTS) dari sejumlah besar bahan
kimia yang diproduksi menggunakan teknologi combinatorial chemistry.Dalam hal
ini sangatlah penting jika kita mampu menemukan varian-varian gen yang
mempengaruhi struktur asam amino dan fungsi protein yang diekspresi. Sebagai
contoh adalah reseptor dipomin D5 manusia. Dalam beberapa penelitian terbukti
bahwa substitusi dari asparagin dengan asam aspartat dapat meningkatkan afinitas
reseptor terhadap dopamin. Belakangan ini teknik DNA microarrays juga digunakan
untuk mempelajari informasi bagaimana beberapa gen diregulasi secara abnormal
pada suatu penyakit tertentu. Misalnya microarray yang menggunakan sekitar 100
gen yang berperan dalam proses inflamasi digunakan untuk menguji jaringan
rematoid. Hasil analisis menunjukkanbahwa gen yang menyandi interleukin 6 dan
beberapa matrix metallo proteinases memegang peranan penting dalam inflamasi
rematoid. Dalam berbagai percobaan teknik microarrays ini akan terus memberikan
kontribusi yang penting dalam pemahaman kita terdapat respon tubuh pada
pengobatan.
c. Validasi target
Tahapan ini adalah untuk menentukan atau pemilihan obat atau golongan obat
yang akan digunakan untuk pengobatan jenis penyakit tertentu.
 d. Sifat farmakogenetik dari molekul
Enzim spesifik atau reseptor yang berhubungan dengan metabolism obat
dapat dijadikan target. Fungsi dan peranan dari gen target dan kerentanan varian
gen dalam mekanisme seluler yang tepat adalah hal yang sangat penting. Dalam
perancangan sebuah obat, industry farmasi dihadapkan kepada sejumlah besar sel
target obat.

2. Sebutkan dan jelaskan aturan Lipinski

Jawab
Lima aturan Lipinski, senyawa yang dihasilkan dalam Auto Dock pada umumnya
berukuran besar sehingga dapat menyimpang dari aturan Lipinski, oleh karena senyawa
yang umumnya memiliki daya serap dan permeasi yang buruk memiliki dua sifat yang
meliputi : lebih dari 5 donor ikatan hidrogen, dan lebih dari 10 aseptor ikatan hidrogen,
serta berat molekul yang melebihi dari 500 Da, atau nilai C log P lebih dari 5. Pada
senyawa turunan Auto Grow biasanya memilki ukuran yang besar, memiliki banyak
akseptor,dan donor ikatan hidrogen, serta ukuran molekul yang besar. Dengan modifikasi
manual dapat mengurangi permasalahan diatas sehingga dapat memenuhi aturan dari
lipinski.
Cara memprediksi energi ikatan yaitu dengan menurunkan ukuran, sehingga
diprediksi afinitasnya juga menurun serta juga menghilangkan interaksi dengn beberapa
senyawa untuk menurunkan berat molekulnya, selain itu bisa dilakukan modifikasi secara
kimia yang berbeda dngan turunan dari Auto Grow. Pengoptimalan energi iktan dapat
dilakukan dengan mengurangi afinitas ikatan, namun pada faktanya senyawa hasil
modifikasi manual sulit diprediksi besar energi ikatnya.
Ikatan hidrogen, beberapa turunan Auto Grow yang menjadi hasil docking
memiliki donor dan aseptor. Donor dan aseptor ikatan hidrogen ini merupaka ligan
terhidrat yang mudah berinteraksi dengan pelarut air. Penyimpangan terjadi jika donor dan
aseptor ikatan hidrogen diposisikan daerah pelarut sehingga tidak bisa berinteraksi dengan
ligan protein, sehingga ada beberapa contoh modifikasi untuk menghilangkan donor dan
aseptor ikatan hidrogen.
 Modifikasi Senyawa rigid, biasanya dibuat untuk meningkatkan kerigidtan
senyawa, karana dalam keadaan berikatan sutu senyawa kurang bersifat rigid karena
kemampuan konformai dari senyawa tersebut. Ketika terikat ligan suatu senyawa
distabilkan, sehingga penyimpangan energi entropinya besar, sedangkan untuk senyawa
yang kaku memiliki perbedaan sehingga penyimpangan entropi lebih kecil.

3. Apa yang dimaksud indeks terapi

Jawab
indeks terapi adalah range atau jarak atau dosis dimana obat dapat menjadi racun. Semakin
besar indeks terapi obat maka dengan penambahan sedikit dosis obat kemungkinan obat
menjadi "racun" semakin kecil pula. Sebaliknya obat dengan indeks terapi yang kecil,
dengan penambahan dosis yang kecil sekalipun dapat mengubah kadar obat yang awalnya
berguna bagi tubuh menjadi berbahaya bagi tubuh karena adanya perubahan kadar obat
tadi.

4. Apa yang dimaksud design obat rasional

Jawab:
Design obat rasional adalah proses inventif menemukan obat baru yang didasarkan pada
pengetahuan tentang sasaran biologis. Desain obat melibatkan desain molekul kecil yang
saling melengkapi dalam bentuk dan bertanggung jawab terhadap target biomolekuler yang
berinteraksi dan karena itu akan mengikat.
5. Apa perbedaan antara ligan base drug design dengan struktur base drug design
Jawab
Struktur base drug design ligan base drug design

 Informasi struktural 3D dari target obat  Informasi struktural 3D dari target obat
adalah prasyarat untuk pengembangan tidak diperlukan tetapi bergantung pada
inhibitornya pengetahuan tentang molekul kecil dan
 struktur target ditentukan oleh teknik potensi pengikatannya terhadap target
eksperimental seperti kristalografi sinar- obat yang diinginkan
X atau NMR  Hubungan aktivitas struktur kuantitatif
 juga, menggunakan metode komputasi 3D (3D QSAR) dan pemodelan
seperti threading dan pemodelan farmakofora secara rutin digunakan
homologi untuk memprediksi struktur  Menyediakan model prediktif yang
protein cocok untuk identifikasi dan
 Metode HTS dan docking digunakan pengoptimalan timbal
untuk menemukan hits molekul kecil

6. Apa yang dimaksud dengan senyawa penuntun (lead)

Jawab
Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi
terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang
terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-
tumbuhan.

7. Apa perbedaan antara molekul penambatan molekul/docking dengan pemodelan

pharmacopore
Jawab
a. Penambatan molekul/docking
Molecular docking bertujuan meniru peristiwa interaksi suatu molekul ligan
dengan protein yang menjadi targetnya pada uji in-vitro. Molecular docking dapat
diklasifikasikan menjadi 3 berdasarkan fleksibilitas molekul yaitu Rigid Docking
(bersifat rigid/kaku), semi-fleksible docking (bersifat semi fleksibel) dan fleksible
docking (bersifat fleksibel).Tujuan dari docking adalah untuk mencapai konformasi
protein dan ligan yang optimal. Docking membantu dalam mempelajari obat / ligan atau
interaksi reseptor / protein dengan mengidentifikasi situs aktif yang cocok pada protein,
mendapatkan geometri terbaik dari kompleks ligan –reseptor. Docking menjadi dasar
untuk penemuan obat secara simulasi komputasi. Langkah pertama dari desain obat
dibantu komputer adalah menemukan situs pengikatan ligan protein, yang merupakan
kantong atau celah pada permukaan protein yang digunakan untuk mengikat ligan (obat
terlarang) .
Dengan peningkatan jumlah struktur biologi molekul yang tersedia, pendekatan
docking telah menjadi alat yang sangat penting dan berguna dalam penemuan obat
rasional berbasis struktur dan desain. Untuk reseptor protein dengan struktur tiga
dimensi yang dikenal, masalahnya docking ligan-protein pada dasarnya terdiri dalam
memprediksi konformasi terikat ligan molekul dalam situs aktif protein. Berbagai
metode komputasi telah dikembangkan untuk menentukan struktur dan fungsi protein
dan mempelajari lebih lanjut tentang protein lipat mekanisme. Efisien komputasi teknik
dapat membantu untuk memecahkan masalah struktur protein (yaitu Homologi
pemodelan, threading dan abinitio), yang memungkinkan aplikasi yang beragam dalam
banyak bidang penelitian scientifik.
Pengetahuan tentang struktur 3D protein ini juga sangat penting untuk studi mitra
makromolekul lain dengan siapa mereka dapat berinteraksi. Selain itu dengan penerapan
komputasi dalam hal ini juga dapat mengurangi biaya yang sangat besar, dan
menghemat waktu dalam rekombinasinya, serta mempermudah dalam perhitungan
kompleks suatu rekombinasi. Dalam hal ini masalah utama docking adalah sulit
optimasi yang melibatkan banyak derajat kebebasan, dan pengembangan efisien docking
algoritma dan metodologi akan menjadi manfaat besar dalam desain obat baru. Dalam
hal ini pendekatan algoritma optimasi sangat membantu optimasi untuk mendapatkan
desian obat secara simulasi. Kombinasi dari algoritma genetika (GA) , rotamer
Perpustakaan dan dinamika molekular (MD) atau normal mode (NM), dapat merupakan
pendekatan yang baik untuk melakukan docking studi. Algoritma genetika juga dapat
digunakan untuk menyelesaiakan permasalahan CVRP, Penempatan pegawai,
penjadwalan, optimasi BTS, dll.
 Penambatan ligan pada situs tambat protein reseptor
b. Pemodelan pharmacopore
Pemodelan farmakofor berbasis ligan telah menjadi strategi dibidang komputasi
khususnya untuk memudahkan penemuan obat khususnya agonis dan antagonis reseptor
estrogen alfa y digunakan sebagai terapi tanpa adanya sasaran struktur makromolekul
dengan menggunakan aplikasi MOE.
Pencarian farmakofor secara hipotetik digambarkan sebagai pharmacophore
query, yaitu seperangkat fitur query yang biasanya dibuat dari titik anotasi ligan. Titik
anotasi adalah penanda dalam ruang yang menunjukkan lokasi dan jenis atom atau
gugus yang penting, seperti donor dan akseptor hidrogen, pusat aromatik, posisi
proyeksi interaksi yang mungkin, muatan gugus, dan bio-isosterik. Poin-poin anotasi
pada ligan adalah lokasi fitur yang potensial yang akan menjadi query pharmacophore.
Fitur farmakofor ditentukan melalui empat tahapan yaitu ;
1. Membuat database konformasi,
2. Membuat Query Pharmacophore,
3. Mencari fitur farmakofor berdasarkan Query Pharmacophore pada database
konformasi,
4. Kemudian memperbaiki Query.
Farmakofor atau pharmacophore adalah konfigurasi spasial fitur penting yang
memugkinkan molekul ligan untuk berinteraksi dengan reseptor target tertentu. Dengan
tidak adanya struktur reseptor dikenal, farmakofor dapat diidentifikasi dari suatu sel
ligan yang telah diamati untuk berinteraksi dengan reseptor sasaran. Sebuah farmakofor
 didefinisikan sebagai susuanan 3D fitur yang sangat penting untuk molekul ligan untuk
berinteraksi dengan reseptor target dalam situs pengikatan tertentu. Setelah
diidentifikasi, farmakofor dapat berfungsi sebagai model penting untuk screening
virtual, terutama dalam kasus dimana struktur 3D dari reseptor tidak diketahui dan
teknik docking yang tidak berlaku.
Pendekatan farmakofor telah menjadi salah satu alat utama dalam penemuan obat.
Berbagai metode berbasis ligan dan berbasis struktur telah dikembangkan untuk
permodelan farmakofor yang lebih baik dan telah berhasil dan diterapkan luas. Fitur
pendekatan farmakofor ini diharapkan dapat memperkecil waktu dan biaya dalam
penemuan dan perkembangan obat baru. Fitur khas pada farmakofor yaitu : sentral
hidrofobik, cincin aromatik, akseptor atau donor hidrogen, kation dan anion. Titik
farmakofer ini bisa saja terletak pada ligand itu sendiri atau bisa terletak di reseptor.
 Proses pengembangan model farmakofor umumnya melibatkan langkah-langkah
berikut:
 Pilih satu set ligan pelatihan - Pilihlah kumpulan molekul yang beragam secara
struktural yang akan digunakan untuk mengembangkan model farmakofor. Sebagai
model farmakofor harus dapat membedakan antara molekul dengan dan tanpa
bioaktivitas, himpunan molekul harus mencakup senyawa aktif dan tidak aktif.
 Analisis konformasional - Buat satu set konformasi energi rendah yang cenderung
mengandung konformasi bioaktif untuk masing-masing molekul yang dipilih.
 Superimposisi molekul - Superimpose ("fit") semua kombinasi konformasi energi
rendah dari molekul. Kelompok fungsional serupa (bioisosterik) yang umum untuk
semua molekul dalam himpunan dapat dipasang (mis., Cincin fenil atau gugus asam
karboksilat). Himpunan konformasi (satu konformasi dari masing-masing molekul aktif)
yang menghasilkan kecocokan terbaik dianggap sebagai konformasi aktif.
 Abstraksi - Transformasi molekul yang dilapiskan menjadi representasi abstrak. Sebagai
contoh, cincin fenil yang dilapiskan dapat disebut secara lebih konseptual sebagai
elemen 'batang aromatik' farmakofor. Demikian juga, gugus hidroksi dapat ditunjuk
sebagai elemen farmakofor donor / akseptor hidrogen-ikatan.
 Validasi - Model farmakofor adalah hipotesis yang menghitung aktivitas biologis yang
diamati dari sekumpulan molekul yang mengikat target biologis yang sama. Model ini
 hanya berlaku sejauh ia mampu menjelaskan perbedaan aktivitas biologis dari berbagai
molekul.
 Tipe ikatan farmakofor
- Ikatan Hidrogen (Asam-Basa Lewis).
Dalam kimia, ikatan hidrogen adalah sejenis gaya tarik antar molekul atau antar dipol-
dipol yang terjadi antara dua muatan listrik parsial dengan polaritas yang berlawanan.
Walaupun lebih kuat dari kebanyakan gaya antarmolekul, ikatan hidrogen jauh lebih
lemah dari ikatan kovalen dan ikatan ion. Ikatan hidrogen terjadi ketika sebuah
molekul memiliki atom N, O, atau F yang mempunyai pasangan elektron bebas (lone
pair electron). Kekuatan ikatan hidrogen ini dipengaruhi oleh perbedaan
elektronegativitas antara atom-atom dalam molekul tersebut. Semakin besar
perbedaannya, semakin besar ikatan hidrogen yang terbentuk. Ikatan hidrogen
memengaruhi titik didih suatu senyawa. Semakin besar ikatan hidrogennya, semakin
tinggi titik didihnya. Namun, khusus pada air (H2O), terjadi dua ikatan hidrogen pada
tiap molekulnya. Akibatnya jumlah total ikatan hidrogennya lebih besar daripada asam
florida (HF) yang seharusnya memiliki ikatan hidrogen terbesar (karena paling tinggi
perbedaan elektronegativitasnya) sehingga titik didih air lebih tinggi dari pada asam
florida.
- Ikatan Van der walls
Gaya van der Waals dalam ilmu kimia merujuk pada jenis tertentu gaya antar molekul.
Istilah ini pada awalnya merujuk pada semua jenis gaya antar molekul, dan hingga saat
ini masih kadang digunakan dalam pengertian tersebut, tetapi saat ini lebih umum
merujuk pada gaya-gaya yang timbul dari polarisasi molekul menjadi dipol. Gaya Van
Der Waals terjadi akibat interaksi antara molekul-molekul non polar (Gaya London),
antara molekul-molekul polar (Gaya dipole-dipol) atau antara molekul non polar
dengan molekul polar (Gaya dipole-dipol terinduksi). Ikatan Van Der Waals terdapat
antar molekul zat cair atau padat dan sangat lemah. Karena gaya ini sangat lemah maka
zat yang mempunyai ikatan van der waals akan mempunyai titik didih yang sangat
rendah. Meskipun demikian gaya van der waals bersifat permanen dan lebih kuat dari
gaya london. Contoh gaya van der waals terdapat pada senyawa hidrokarbon. Misalnya
 pada senyawa CH4. Perbedaan keelektronegatifan C (2,5) dengan H (2,1) sangat kecil,
yaitu sebesar 0,4.
- Ikatan Ion
Ikatan ion merupakan suatu ikatan yang terjadi pada atom yang memiliki muatan yang
besarnya sama tapi mempunyai muatan yang berlawanan tanda. Ikatan ion terbentuk
sebagai akibat adanya gaya tarik menarik antara ion positif dan ion negatif. Ion positif
terbentuk karena unsur logam melepaskan elektronnya, sedangkan pada ion negatif
terbentuk karena unsur nonlogam menerima elektron. Ikatan ion terjadi karena adanya
serah terima elektron. Atom-atom membentuk suatu ikatan ion karena masing-masing
atom ingin mencapai keseimbangan/kestabilan seperti struktur elektron gas mulia.
- Konformasi Aktif
Konformasi adalah suatu penataan ruang tertentu dari atom – atom dalam molekul.
Konformasi aktif diadopsi dari suatu obat. Identifikasi konformasi aktif berguna untuk
mengkonformasi 3 dimensi dari suatu molekul. Konformasi aktif yang stabil menjadi
suatu harapan.
Struktur 2D farmakofor

Struktur 3D farmakofor
8. Apa yang dimaksud Pharmacophore
Jawab
Pharmacophore merupakan posisi geometrik tiga dimensi dari gugus-gugus yang terdapat
di dalam suatu ligan yang membentuk suatu pola yang unik yang dapat dikenali oleh
reseptor secara spesifik yang bertanggung-jawab terhadap proses pengikatan ligan dengan
suatu reseptor dan aktivasi reseptor tersebut.