UJIAN AKHIR SEMESTER

KIMIA MEDISINAL

“DARI KRISTAL UNTUK SENYAWA: PENEMUAN OBAT ANTIMALARIA

BERBASIS STRUKTUR”

Dosen Pengampu : Zaldy Rusli M,Farm

Nama Penyusun :Eka Resti Arianti

Npm : 0661 16 190

Kelas : Ef

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS PAKUAN

BOGOR

2019
 BAB 1

PENDAHULUAN

pada tahun 2002, dan telah memungkinkan seleksi dan validasi dari ratusan
target molekul baru untuk skrining dan desain obat rasional. Mungkin dampak terbesar
pada program penemuan obat malaria telah datang dari pendekatan kolaboratif untuk
HTS seluruh sel (screening tinggi-throughput) yang telah terjadi dalam beberapa tahun
terakhir. Oleh sebab itu penyaringan terhadap seluruh sel, senyawa aktif selama tahap-
tahap yang spesifik dari Plasmodium terhadap seluruh sel, siklus hidup dapat
diidentifikasi, apakah mereka menargetkan protein tunggal atau ganda, atau memang
bertindak melalui target non protein. Selain itu, molekul senyawa dengan validasi
kemajuan sebelumnya, dan dapat berkembang tanpa pengetahuan langsung dari target
atau mekanisme aksi. Struktural informasi Berkualitas tinggi dengan karakteristik
senyawa mengikat dan mekanisme inhibisi yang sangat berharga dalam pengembangan
obat baru, dan menanamkan keuntungan besar pada program penemuan obat. Maka
dari itu Kami bertujuan untuk meninjau peran SBDD (pengembangan obat berbasis
struktur) bermain di pengembangan terapi antimalaria baru, dengan fokus pada
program penemuan obat saat ini dan target baru yang potensial untuk SBDD.

SBDD saat ini merupakan pusat pengembangan agen agen terapetik yang
efisien dan untuk memahami proses metabolisme. SBDD bertujuan untuk memahami
dasar molekul suatu penyakit dan memanfaatkan pengetahuan struktur tiga dimensi
(3D) dari targes biologis dalam prose tersebut dengan menggunakan metode komputasi
dari informasi structural 3D dari target protein,sekrang dapat menyelidiki interaksi
molekuler yang mendasarinya yang terlibat dalam pengikatan protein-ligan.
 BAB II

PEMBAHASAN

Ikatan ligan adalah langkah kunci dalam reaksi enzimatik dan, dengan demikian
untuk penghambatan mereka. Oleh karena itu, pemahaman terperinci tentang interaksi
interaksi antara molekul kecil daan protein dapat membentuk dasar untuk strategi
desain obat yang rasional. Pendekatan ini dipertimbangkan secara luas untuk
merancang molekul yang menangani berbagai macam patologi utama seperti kanker
atau penyakit kardiovaskular contoh lain yaitu keberhasilan docking untuk merancang
senyawa timbal sebagai agen anti infeksi baru terhadap plasmodium falcifarum.

antimalaria SBDD target obat antimalaria dapat diklasifikasikan menurut

proses fungsional yang terkait: (i) biosintesis, (ii) transportasi membran dan signaling,
dan (iii) hemoglobin pencernaan. SBDD memanfaatkan informasi dari struktur protein
target untuk mencari sisi aktif protein yang berkaitan dengan senyawa obat.
berdasarkan prediksi sisi aktif dapat dirancang senyawa yang diharapkan berikatan
dengan protein target tersebut dan memiliki aktivitas biologis. Struktur protein target
dapat dimodelkan dari data struktur kristalnya ataupun hasil analisis nuclear magnetic
resonance, NMR maupun data genomic.

Ada dua jalur untuk sintesis isoprenoid : jalur mevalonate dan metiltririttritol
[MEP] (metilerittritol fosfat) atau jalur non mevalonat. Jalur plasmodium .plasmodium
secara ekslusif menggunakan jalur MEP, yang tidak ditemukan pada mamalia ,
menjadikanya target yang menarik untuk pengembangan antimalaria..

DXR (1-deoksi-D- xyulosa-5-fosfat reduktoisomerase) (IspC) diidentifikasi

sebagai antibiotik penghambat dinding sel dan cara kerjanya tidak ditetapkan sampai
ditemukannya DXR, enzim kedua dalam jalur MEP, dan kemudian ditemukan bahwa
fosmidomisin adalah penghambat potensial enzim. Uji klinis menunjukkan bahwa
fosmidomisin, bila digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan klindamisin dapat
digunakan untuk mengobati malaria. penelitian yang cukup dalam pengembangan
derivat fosmidomycin untuk meningkatkan potensi atau mengembangkan prodrug
yang telah dilakukan. Dan struktur Kristal Escherichia coli (Ec) DXR telah
dilakukan,mampu menyatukan pengembangan senyawa panduan pf DXR baik dalam
residu aktif dan loop fleksibel yang penting untuk pengikatan ligand dan
katalisis.senyawa yang mengikat enzim P.falciparum Pf DXR memiliki situs aktif yang
sangat plastis dan juga menunjukkan selektivitas untuk konformasi ligand spesifik,
seperti pengaturan cis dari oksigen hidroksamat dari fosmidomycin dan konfigurasi S
untuk αfosmidomycin. derivat fosmidomisin fenilasi.
Pada biosintesis asam nukleat parasit malaria memperoleh nukleotida hanya
dengan sintesis de novo.berikut adalah jalur biosintesis de novo
Langkah yang pertama, PNP (Purine nucleoside phosphorylase). Struktur
transisi dari keadaan reaksi enzimatik adalah alat yang berharga dalam SBDD.
Mengkarakterisasi dan menirukan interaksi yang dirancang secara evolusi untuk
menstabilkan keadaan transisi berenergi dapat menghasilkan inhibitor reaksi yang
sangat kuat. Metode seperti itu digunakan untuk mengembangkan agen antimalaria
BCX4945, Dalam plasmodium PNP diperlukan untuk penyelamatan purin dan sintesis
selanjutnya dari asam nukleat serta penghambatannya menyebabkan kelaparan purin
dan kematian parasit Schramm dan rekannya menggunakan studi struktural terperinci
dari Plasmodium manusia dan sapi PNP untuk menggambarkan pola kerja sama untuk
enzim p.falciparum dimana gangguan dari ikatan tunggal mendestabilkan seluruh
jaringan, sehingga secara nyata mengurangi afinitas ikatan . Inhibitor yang
dikembangkan, DADMe-immucillin-G (BCX4945), adalah inhibitor pikomolar Pf
PNP, dan telah terbukti aktif dalam model malaria primata. OMPDC (orotidine 5 ′
monophosphate decarboxylase). OM-PDC mengkatalisasi langkah sintetis akhir UMP
dalam sintesis de novo nukleotida pirimidin, dan enzim yang berfungsi dengan benar
sangat penting untuk kelangsungan hidup P. falciparum. Gabungan Beberapa Target
dalam penyaringan silico untuk mengidentifikasi pengikat fragmen. Gabungan
Multiple Target Screening dan Docking Score Index .metode yang digunakan, di mana
akurasi docking integritas dihasilkan untuk setiap senyawa terhadap beberapa target,
kandidat yang paling selektif untuk protein target dipilih dan senyawa yang terkait
secara kimia kemudian dipilih. Pendekatan ini mengidentifikasi 14 inhibitor
mikromolar aktivitas Pf OMPDC, dan struktur kristal dengan salah satu senyawa,
HMOA [4- (2-hydroxy-4- methoxyphenyl) -4-oxobutanoic acid] ditentukan. HMOA
mengikat di situs katalitik dengan cincin aromatik yang menempati wilayah pengikat
fosfat kantong. Serupa dengan struktur yang terikat pada substrat dan produk, fragmen
menstabilkan loop fleksibel di saku, yang tidak beraturan dalam struktur apo, dan juga
menginduksi perubahan struktural dalam loop situs aktif kedua. Struktur yang terikat
fragmen juga menunjukkan bahwa daerah kantong yang ditempati oleh substrat atau
produk cincin pirimidin dan ribosa tidak dihuni untuk meningkatkan afinitas dan
aktivitas penghambatan .
Lalu yang kedua, Pf DHFR-TS adalah salah satu sintesis timidilat, purin, dan
metionin; salah satu target paling awal untuk SBDD antimalaria . Penggunaan PYR
yang meluas dan CG , keduanya target Pf DHFR-TS, telah menyebabkan mutasi
spesifik-situs di situs aktif enzim, membuat obat-obatan sebagian besar tidak aktif..
Program SBDD saat ini sekarang menargetkan versi mutasi enzim, dan menggunakan
informasi dari situs pengikatan yang direstrukturisasi untuk merancang inhibitor
dengan mode pengikatan baru . Ligan-ligan yang dibatasi secara konformasional tidak
dapat beradaptasi dengan perubahan-perubahan dalam geometri situs pengikatan, dan
karenanya rentan terhadap perkembangan resistensi. Sebaliknya, inhibitor yang
fleksibel dapat menghindari bentrokan sterik dengan mutasi situs aktif pada enzim
target, dan karenanya menghindari resistensi parasite.

Selanjutnya yang ke tiga, TMPK (timidilat kinase), enzim yang mengkatalisis

fosforilasi TMPK (thymidylate kinase) ke TDP, baru-baru ini telah diusulkan sebagai
target antimalaria potensial, dan karakterisasi fungsional dan structural dari enzim
P.falciparum diikuti dengan cepat. Arsitektur situs aktif Pf TMPK dan TMPK manusia
sangat dilestarikan, tetapi perbedaan utama dalam P-loop (pengenalan substrat) dan
domain LID (tutup-situs aktif) menunjukkan bahwa senyawa selektif dapat dirancang.
Cui et al. menyelidiki inhibitor selektif dari Mycobacterium tuberculosis TMPK untuk
aktivitas selektif inhibitor Mycobacterium tuberculosis TMPK untuk inhibitor selektif
aktivitas Pf TMPK, dan menemukan bahwa analog α timididin menunjukkan aktivitas
sedang dan penghambatan pertumbuhan yang lemah dari P. falciparum yang dikultur.
Struktur Kristal Pf TMPK selanjutnya dalam kompleks dengan inhibitor menunjukan
bahwa cincin timidin menyerupai cincin substrat TMP, cincin deoksiribosa bekerja
untuk mengarahkan timidin ke dalam daerah tertutup kantong, dan molekul air terikat
menggambarkan daerah potensial untuk ditargetkan dalam elaborasi senyawa.

DHODH (dihydro-orotate dehydrogenase). . Langkah keempat dari jalur de

novo biosintesis pirimidin, oksidasi dihydro-orotate menjadi asam orotik
menggunakan FMN dan ubiquinone (CoQ), dikatalisis oleh DHODH, yang memiliki
beberapa seri inhibitor yang dikenal. Kantong yang mengikat dari seri inhibitor P.
diketahui ada Kantong pengikat P. falciparum dan enzim manusia homolog dan
mengikat seri falciparum yang sama dan enzim manusia homolog dan mengikat seri
senyawa yang sama, tetapi perbedaan kecil dalam urutan, struktur, dan fleksibilitas di
lokasi dapat memberikan selektivitas. Pf DHODH dengan inhibitor menunjukkan
bahwa situs pengikatan memiliki dua daerah : hidrofobik dan hidrofilik. Kantung
hdirofobik fleksibel dan menunjukkan plastisitas ketika terikat pada serangkaian
inhibitor yang berbeda, sedangkan semua inhibitor yang dikenal tumpang tindih di situs
hidrofilik sebuah layar throughput tinggi untuk inhibitor Pf DHODH mengidentifikasi
triazolopyrimidine sebagi senyawa hit dan modifikasi kimia menghasilkan peningkatan
metabolism senyawa aktif in stabilitas metabolisme yang wajar dan in vivo

Interaksi protein – protein (PPI) memainkan peran sentral dalan semua proses
biologis. Proses ini dihasilkan dari interaksi fisik berupa molekul protein, sehingga
membentuk rakitan makromolekul yang mempengaruhi fungsi seluler.
 BAB III
KESIMPULAN
SBDD antimalaria saat ini membuat kemajuan dalam pengembangan molekul
timah baru. baru-baru ini menguraikan pengenalan profil kandidat target, yang
menggambarkan karakteristik yang diperlukan untuk kandidat klinis yang sukses,
dalam hal (i) keamanan dan kemanjuran klinis, (ii) manajemen biaya, dan (iii) potensi
untuk pengembangan resistensi . Meskipun, secara tradisional, SBDD sebagian besar
bekerja sebagai entitas terpisah (dan sebagian besar in vitro) yang berfokus pada
perancangan bekerja . berpotensi tinggi dan selektivitas terhadap satu spesies
Plasmodium tunggal, jika ingin berhasil memenuhi persyaratan ketat untuk senyawa
antimalaria baru , maka Program SBDD perlu terus berkembang.

metode validasi in vivo di beberapa spesies Plasmodium, dan dengan

pertimbangan berkelanjutan dari ADME ( penyerapan, distribusi, metabolisme dan
ekskresi), sifat farmakokinetik dan farmakodinamik dirancang untuk menghindari
tingkat gesekan yang tinggi selama tahap akhir pengembangan. Pemahaman akses
terbuka telah mengkatalisasi upaya penelitian kolaboratif di seluruh dunia untuk
mengembangkan berbagai agen antimalaria yang baru dan efektif. Dalam pertarungan
melawan malaria, SBDD adalah instrumen yang berharga, menyediakan sarana untuk
menjelaskan peran berbagai protein dalam proses parasit, dan menargetkan proses ini
untuk intervensi terapeutik. Dalam program penemuan obat, biologi struktural dapat
digunakan untuk mengkarakterisasi protein target, mengidentifikasi senyawa yang
terkena, dan menginformasikan strategi untuk mencegah perkembangan resistensi
parasit. Namun, di samping target tradisional potensi tinggi dan selektivitas, harus
menekankan pada karakteristik senyawa tambahan seperti profil farmakokinetik dan
farmakodinamik mereka, semua target toksisitas, dan kemudahan / biaya pembuatan
senyawa.
 DAFTAR PUSTAKA
Borrmann, S., Issifou, S., Esser, G., Adegnika, A. A., Ramharter, M., Matsiegui, P. B.,
Oyakhirome, S., Mawili-Mboumba, D. P., Missinou, M. A., Kun, J. F. J. et al. (2004)
Fosmidomycin–clindamycin for the treatment of Plasmodium falciparum malaria. J.
Infect. Dis. 190, 1534–1540 CrossRef PubMed

Dondorp, A. M., Nosten, F., Yi, P., Das, D., Phyo, A. P., Tarning, J., Lwin, K. M.,
Ariey, F., Hanpithakpong, W., Lee, S. J. et al. (2009) Artemisinin resistance in
Plasmodium falciparum malaria. N. Engl. J. Med. 361, 455–467 CrossRef PubMed

Guiguemde, W. A., Shelat, A. A., Bouck, D., Duffy, S., Crowther, G. J., Davis, P. H.,
Smithson, D. C., Connelly, M., Clark, J., Zhu, F. Y. et al. (2010) Chemical genetics of
Plasmodium falciparum. Nature 465, 311–315 CrossRef PubMed

Irwin, J. J. and Shoichet, B. K. (2005) ZINC: a free database of commercially available

compounds for virtual screening. J. Chem. Inf. Model. 45, 177–182 CrossRef PubMed.

Tarun, A. S., Vaughan, A. M. and Kappe, S. H. I. (2009) Redefining the role of de novo
fatty acid synthesis in Plasmodium parasites. Trends Parasitol. 25, 545–CrossRef
PubMed

Reyes, P., Rathod, P. K., Sanchez, D. J., Mrema, J. E. K., Rieckmann, K. H. and
Heidrich, H. G. (1982) Enzymes of purine and pyrimidine metabolism from the human
malaria parasite, Plasmodium H. G Mol. 275–290 CrossRef PubMed.

Wright, M. H., Clough, B., Rackham, M. D., Rangachari, K., Brannigan, J. A.,
Grainger, M., Moss, D. K., Bottrill, A. R., Heal, W. P., Broncel, M. et al. (2014)
Validation of N-myristoyltransferase as an antimalarial drug target using an
integrated chemical biology approach. Nat. Chem. 6, 112–121 CrossRef PubMed