Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information. DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409

Docking Molekuler Cinnamaldehyde

ARTIKEL Proses Editorial: Submission:02/12/2021 Acceptance:08/13/2021

PENELITIAN

Senyawa Docking Molekuler dari Turunan Cinnamaldehyde

sebagai Agen Antikanker
Warsito Warsito1 *, Shinta Murlistyarini2 , Suratmo Suratmo1 , Vina O
Azzahra1 , Andrian Sucahyo1
Abstrak
Tujuan: Cinnamaldehyde (CM) memiliki struktur molekul dengan pusat reaksi utama berupa cincin aromatik
yang bioaktivitasnya dapat dimodifikasi sebagai agen antikanker dengan cara mensubstitusi gugus pada posisi orto
(o), meta (m), dan para (p). Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki korelasi daerah gugus yang disubstitusi pada
CM terhadap aktivitasnya untuk berbagai reseptor antikanker. Metode: Jenis reseptor yang digunakan dalam
pengujian adalah 5FL6, 1HOV, 4GY7, 5EAM, 4XCU, 4EL9, dan 4PQW. Kesesuaian gugus hidroksi (OH) dan
metoksi (OMe) yang disubstitusi dipelajari berdasarkan nilai Ki, interaksinya dengan kofaktor logam, dan jenis
residu asam amino yang berfungsi sebagai penghambat reseptor kanker. Penambatan dilakukan dengan
menggunakan AutoDock 4. Hasil: Hasil penelitian menunjukkan bahwa semua senyawa turunan (o, m, dan p) -OH
dan -OMe CM secara umum memiliki aktivitas antikanker yang lebih baik daripada CM. o-OH CM memiliki
aktivitas terbaik terhadap reseptor 5FL6, 1HOV, 4GY7, 5EAM, dan 4XCU, dan m-OMe CM memiliki aktivitas
yang lebih baik terhadap reseptor 4EL9 jika dibandingkan dengan turunan CM yang lain. Kesimpulan: Berdasarkan
penelitian ini, senyawa turunan dari CM, yaitu OHC, cenderung menunjukkan aktivitas antikanker yang paling baik.

Kata kunci: Antikanker- cinnamaldehyde- hidroksi cinnamaldehyde- metoksi cinnamaldehyde- docking molekuler

Asian Pac J Cancer Prev, 22 (8), 2409-2419

peringkat teratas dengan skor terbaik (Nataraj et al.,

Pendahuluan 2007).
Hubungan struktur-aktivitas kuantitatif (QSAR) dan Cinnamaldehyde (CM) adalah basis
docking molekuler berkontribusi secara signifikan pengembangan obat yang menarik karena dapat
terhadap perancangan dasar penemuan obat baru diperoleh dari
(Sunyoung et al., 2019; Roberts et al., 2020). QSAR
memberikan peran dalam kimia modern dengan
menggambarkan aktivitas molekuler, dengan analisis
statistik secara in silico, untuk menyederhanakan dan
mengurangi pengujian in vivo. Namun, QSAR dianggap
kurang populer, dan hasilnya tidak diperoleh secepat
docking molekuler (Santiago et al., 2008; Sunyoung et
al., 2019; Roberts et al., 2020). Selama beberapa tahun
terakhir, pemodelan molekuler telah memberikan hasil
terbaru dalam mempelajari persyaratan struktural
utama, pendekatan pemodelan geometris, dan analisis
interaksi antara ligan dan reseptor dengan penambatan
molekuler (Hanine dan Menana, 2020). Beberapa
aplikasi yang digunakan dalam docking molekuler
selama beberapa dekade antara lain AutoDock, FlexX,
Surflex, Glide, LigandFit, Autodock Vina, rDock, dan
UCSF Dock. Di antara aplikasi-aplikasi tersebut,
AutoDock merupakan salah satu aplikasi yang paling
populer dan salah satu aplikasi yang memiliki kinerja
Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2409
Warsito Warsito et al

sintesis dan isolasi bahan-bahan alami. CM merupakan
komponen utama dari minyak atsiri kulit kayu manis
yang telah banyak digunakan sebagai obat herbal,
terutama di daerah tropis dan subtropis (Ha-Won et al.,
2003; Nor dan Ngadiwiyanan, 2006; Dimas dan Koen,
2017). Hal ini menunjukkan sebagai anti alergi,
antimikroba, antivirus, antioksidan, agen gastroprotektif,
dan anti Alzheimer, yang telah menarik perhatian
beberapa penelitian (Nor dan Ngadiwiyanan, 2006;
Yulius, 2013; Su-Hyung dkk., 2016). Selain itu, CM
memiliki sifat antiangiogenetik di antaranya sebagai
senyawa aktif yang digunakan sebagai agen antitumor
dan antikanker (Kuswandi et al., 2016).
CM dipelajari untuk penggunaannya sebagai agen
antikanker, yang dapat menghambat apoptosis sel
kanker hati (hepatocellular carcinomas [HCCs]) dengan
cara mengganggu aliran sinyal CD95/CD95L-CASP-8
pada sel anomali tipe p53 (HepG2) (Liang-Tzung et al,
2013), menghambat proliferasi sel melanoma metastasis
manusia (A375, G361, dan LOX) secara in vitro pada
siklus sel fase G1 (Peter et al., 2010), dan menginduksi
apoptosis sel kanker darah (leukemia) K562 (Yonika
dan Edy, 2018). Aktivitas CM sebagai agen antikanker
dan kemopreventif mengindikasikan potensi CM untuk
dikembangkan sebagai agen antikanker pada berbagai
jenis kanker.

1FakultasMatematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Institut Minyak Atsiri, Universitas Brawijaya, Malang, Indonesia.
2LaboratoriumBiomedik, Fakultas Kedokteran, Universitas Brawijaya, Malang, Indonesia. *Korespondensi:
warsitoub88@yahoo.com

2410 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22


Kerangka dasar CM yang unik juga
b e r m a n f a a t dalam mengembangkan turunan
senyawa. CM memiliki dua situs reaksi elektrofilik: β-
karbon dalam ikatan rangkap terkonjugasi dan karbon
dari gugus karbonil aldehida. Penelitian sebelumnya
menunjukkan bahwa bioaktivitas CM dan turunannya
dipengaruhi oleh potensi akseptor Michael dan
kemampuan serangan nukleofilik pada situs β-karbon
(Amanda dan John, 2019). Ikatan rangkap terkonjugasi
dari gugus fenil layak dipelajari untuk turunannya karena
dapat disubstitusi pada posisi orto, meta, dan para untuk
meningkatkan aktivitasnya sebagai agen antikanker.
Penambahan gugus fungsi yang terkandung dalam
CM memungkinkan adanya beberapa turunan CM yang
menarik untuk dipelajari. Penambahan gugus hidroksi
dan metoksi pada gugus fenil yang berperan sebagai
agen antioksidan dapat menurunkan tingkat stres oksidatif
yang mengakibatkan penyakit kronis, sifat struktur yang
unik ini merupakan agen antikanker yang potensial
(Shahriar dan Robin, 2010). Penambahan gugus
hidroksi pada turunan CM, yaitu orto-hidroksi CM
(OHC), meta-hidroksi CM (MHC), dan para-hidroksi
CM (PHC), dan turunan metoksi, yaitu orto-metoksi
CM (OMC), meta-metoksi (OMC), dan para-
metoksiCM (PMC) menarik untuk diuji potensi
aktivitasnya terhadap berbagai reseptor kanker.
Bahan dan Metode
Pengumpulan sampel
Informasi turunan CM dalam penelitian ini diperoleh
dari literatur (Ha-Won et al., 2003; Su-Hyung et al.,
2016), dan struktur ligan-ligan ini diunduh dari
www.pubchem.ncbi.nlm.nih. gov. Makromolekul target
terdiri dari reseptor antikanker, dan strukturnya diunduh
dari www.rcsb.org termasuk 1HOV, 4GY7, 5EAM,
4XCU, 4EL9, 4PQW, dan 6PGX.
Analisis docking molekuler
Semua data tiga dimensi turunan CM dalam
Format .SDF diubah menjadi .pdb menggunakan
aplikasi Discovery Studio 2019. Semua reseptor
dioptimalkan dengan menghilangkan air, HetAtm, dan
menyisakan Rantai A dan ion logam yang bertindak
sebagai katalis. Kemudian, reseptor dan ligan
ditumpangkan pada aplikasi Discovery Studio 2019.
Selanjutnya, docking dilakukan dengan menggunakan
aplikasi AutoDockTools 1.5.6 untuk setiap ligan dengan
reseptor dimana tahap docking dilakukan dengan cara
Tabel 1. Hasil Docking Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya ke hCA IX (ID: 5FL6)
Senyawa Ki (µM)
Cinnamaldehyde (CM) 363.47
o-metoksi sinamaldehida (OMC) 61.91
m-metoksi sinamaldehida (MMC) 65.68
p-metoksi sinamaldehida (PMC) 83.58
DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde
menjalankan Autogrid dan kemudian menjalankan
Autodock (Syed et al., 2013). Pengaturan ukuran kotak
kisi disesuaikan dengan sisi aktif masing-masing
reseptor. Muatan reseptor yang memiliki ion logam
dioptimasi menjadi +2 dengan mengubah notasi secara
manual dalam format .pdb menggunakan notepad. Salah
satu dari 10 konformasi hasil docking dipilih untuk
dilakukan docking ulang dengan pengaturan ukuran
grid box yang sama dengan docking pertama hingga
nilai RMSD <2 Å.
Hasil
Human Carbonic Anhydrase IX (hCA IX) (berbagai
jenis kanker)
Protein karbonat anhidrase (CA) memiliki sisi aktif
logam Zn2+ yang dikoordinasikan dengan cincin
imidazol dari tiga residu histidin dan satu ion hidroksida
dari air. CA mengkatalisis hidrasi reversibel CO2
menjadi bikarbonat dan proton. Di dalam sel, bikarbonat
berinteraksi dengan proton intraseluler yang dihasilkan
dari beberapa mekanisme metabolisme. Jalur ini
(mungkin dikatalisis oleh isoform sitoplasma CA II)
mengarah pada konversi bikarbonat menjadi CO2 .
Konsumsi proton intraseluler dari keberadaan ion
bikarbonat membantu meningkatkan pH intraseluler ke
nilai yang permisif untuk proses metabolisme,
pensinyalan, dan proliferasi. Sebaliknya, proton
ekstraseluler yang dihasilkan dari reaksi katalitik CA IX
tetap berada di luar sel dan berkontribusi pada
pengasaman lingkungan periseluler (Gambar 1).
Pengasaman ekstraseluler yang berlebihan dapat
mendorong invasi sel kanker ke jaringan normal di
sekitarnya (Mam et al., 2018).
Pada kondisi sel tumor hipoksia, pH lingkungan
ekstraseluler (pHe) lebih rendah dibandingkan dengan
kondisi normal (pHe ≥ 7,3) yaitu sekitar 6,5-7,1. Karena
kondisi pHe yang lebih rendah, lingkungan yang rawan
asam mendukung kelangsungan hidup dan proliferasi
sel tumor (Mam et al., 2018).
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, senyawa CM
dan semua turunan CM berinteraksi dengan logam Zn2+
melalui ikatan kovalen (Gambar 2). Pada senyawa CM,
interaksi yang diamati adalah π-sigma antara fenil dan
Leu 199, dan ikatan kovalen antara logam Zn dan
aldehida. Interaksi CM lebih lemah daripada senyawa
turunannya yang ditunjukkan dengan nilai Ki tertinggi
363,47 µM. OHC menunjukkan nilai Ki terendah di
antara ligan, menempati interaksi terkuat dengan
reseptor dibandingkan dengan senyawa lainnya, dan
interaksi ini didukung oleh interaksi akseptor logam
dengan logam Zn. Senyawa-senyawa dengan nilai
terbaik
Energi Gibbs (kkal/mol) RMSD (Å) Interaksi Zn2+
-4.69 0.14 √
-5.74 0.14 √
-5.71 0.36 √
-5.56 0.32 √
Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2411
Warsito Warsito et al
o-hidroksi sinamaldehida (OHC) 31.15 -6.15 0.23 √
m-hidroksi sinamaldehida (MHC) 66.96 -5.69 0.2 √
p-hidroksi sinamaldehida (PHC) 84.99 -5.55 1.12 √

2412 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22

 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde

Gambar 1. Representasi Skematik Peran CA IX pada Regulasi pH dalam Sel Kanker Hipoksia (Silvia dan
Roberts, 2019).

Tabel 2. Hasil Docking Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap MMP-2 (ID: 1HOV)
Senyawa Ki (µM) Energi Gibbs (kkal/mol) RMSD (Å) Interaksi Zn2+ Interaksi (142-150)
CM 23.56 -6.31 0.56 - -
OMC 11.40 -6.74 0.84 - -
MMC 79.32 -5.59 0.49 - 4
PMC 77.22 -5.61 0.59 - 6
OHC 91.42 -5.51 1.77 √ 1
MHC 83.27 -5.56 0.29 - 2
PUSKESMAS 108.95 -5.41 0.48 - 4

potensial jika diurutkan berdasarkan nilai Ki adalah
OHC > OMC >
MMC> MHC> PMC> PHC> CM.
Matriks Metalloproteinase-2 (berbagai jenis kanker)
Situs aktif matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) terdiri
dari logam seng dan konsensus (HEBGHXLGLXHS)
asam amino untuk motif pengikatan Zn, yang
dilestarikan di seluruh MMP-2; tiga residu histidin
terikat pada Zn (Santiago et al., 2008). Beberapa
penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa asam
amino dalam rongga katalitik berperan aktif dalam
pengikatan inhibitor pada rongga protein reseptor. Hal ini
mempengaruhi aktivitas MMP-2 dalam pemecahan
matriks ekstraseluler pada proses normal dalam jaringan,
serta pada metastasis dan artritis (Masantos
dkk., 2006; Xian-Chao dkk., 2008 Jose dkk., 2011).
Inhibitor dapat memberikan aktivitas jika dapat
menargetkan logam Zn sebagai bagian penting, serta
loop spesifisitas S1 'di MMP-2, dengan wilayah penting
antara Tyr142 dan Leu150 (Yiqing et al., 2002).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa OHC
merupakan senyawa yang potensial sebagai
penghambat MMP-2 karena berinteraksi langsung
dengan logam Zn (Tabel 2). Senyawa ini juga
berinteraksi dengan Tyr142 dari kantong S1′ dengan
interaksi van der Waals. Selain itu, PMC menunjukkan
kemampuan untuk berinteraksi dengan enam residu,
jumlah tertinggi dibandingkan dengan ligan lainnya, di
dalam daerah penting S1, menunjukkan bahwa PMC
memiliki aktivitas yang baik sebagai inhibitor. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa senyawa CM dan OMC
tidak dapat berinteraksi

Tabel 3. Hasil Data Docking Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap Reseptor Urease (ID: 4GY7).
Senyawa Ki (µM) Energi Gibbs (kkal/mol) RMSD (Å) Interaksi Zn2+ Interaksi CME592
CM 112.54 -5.39 0.15 - √
OMC 265.42 -4.88 0.19 - -
MMC 354.44 -4.71 0.19 - -
PMC 515.74 -4.49 0.13 - -
OHC 186.00 -5.09 0.44 √ √*
MHC 78.56 -5.60 0.20 √ √

Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2413

Warsito Warsito et al
PUSKESMAS 328.56 -4.75 0.28 √ √
*, interaksi yang lebih tinggi dengan asam amino yang sesuai

2414 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22

 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde

Gambar 2. Interaksi Dua Dimensi Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap Reseptor hCA IX.

dengan logam Zn atau daerah S1. Meskipun senyawa
yang berpotensi sebagai penghambat MMP-2 dilihat
dari nilai Ki dan jumlah interaksi dengan kantong S1′,
daftar kandidat yang diurutkan dari yang terbaik adalah
sebagai berikut: PMC > MMC > PHC > MHC > OHC.
Oleh karena itu, senyawa OHC dianggap lebih
potensial sebagai agen antikanker dibandingkan dengan
senyawa CM lainnya (Gambar 3).
Kanker perut (urease)
Urease (urea amidohidrolase) adalah kontributor
yang menginduksi kelangsungan hidup Helicobacter
pylori secara masif. Sisi aktif enzim urease terletak
pada logam nikel (Ni2+ ) dan gugus sulfhidril, di mana
situs aktif berperan dalam efek katalitik enzim urease.
Urease bertanggung jawab atas hidrolisis urea yang
menghasilkan amonia. Amonia akan menetralkan asam
yang dihasilkan di dalam lambung sehingga
menghasilkan lingkungan pH yang kondusif.

Gambar 3. Interaksi Dua Dimensi Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap Reseptor MMP-2.

Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2415

Warsito Warsito et al

Tabel 4. Data Hasil Docking Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap WDR5 (ID: 5EAM).
Senyawa Ki (µM) Energi Gibbs RMSD (Å) Interaksi dengan asam amino
(kkal/mol) Ser91 Phe133 Ser175 Ser218 Cys261 Phe263 Ile305
CM 95.16 -5.49 0.65 - - - - - - -
OHC 64.00 -5.72 1.73 √ √* √ √ √* √* -
MHC 37.00 -6.04 0.15 - - √ √* √ √* -
PUSKESMA 69.70 -5.67 0.27 √ - √ - √* √* √*
S
OMC 18.79 -6.45 1.45 - - - - - - -
MMC 40.17 -6.00 0.51 - - - - - - -
PMC 139.1 -5.26 0.74 √ √ √ - √ √* √

Gambar 4. Interaksi Dua Dimensi Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap Urease
Reseptor.

terhadap kelangsungan hidup dan kolonisasi bakteri H. OMC 144.14 -5.24 0.19 -
pylori (Muhammad et al., 2018). Infeksi H. pylori dapat
menyebabkan peradangan kronis dan secara signifikan
meningkatkan risiko terkena penyakit ulkus duodenum
dan kanker lambung. Selain itu, infeksi H. pylori
merupakan faktor risiko yang paling kuat yang
diketahui untuk mengembangkan kanker lambung
(Roberts et al., 2018).
Fungsi Cys592 (dilambangkan dengan nama CME
592) adalah residu utama dan memiliki posisi pada flap
ponsel

Tabel 5. Data Hasil Docking Senyawa Cinnamaldehyde

dan Turunannya terhadap FGFR4 (ID: 4XCU).
Senyawa Ki Energi Gibbs RMSD Interaksi
(µM) (kkal/mol) (Å) Cys552
CM 380.83 -4.66 0.58 -
OHC 718.19 -4.29 1.89 √*
MHC 661.64 -4.34 0.07 √
PUSKESMAS 532.4 -4.47 0.12 √

2416 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22

 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde
yang menutupi situs aktif. Residu Cys592 ini menjadi
kontrol penting dalam memposisikan residu penting
lainnya di situs aktif untuk tujuan katalitik. Modifikasi
CME 592 ini menyebabkan kesulitan dalam pergerakan
flap yang menjaga aliran di sana tetap aktif,
mengganggu reaksi lebih lanjut dan mengurangi
aktivitas enzim urease (Lirong et al., 2013).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa senyawa OHC
berinteraksi dengan logam Ni2+ melalui pikasi dan juga
berinteraksi dengan gugus tiol CME 592 melalui ikatan
hidrogen (Tabel 3 dan Gambar 4). Oleh karena itu,
senyawa OHC diduga dapat bertindak sebagai
penghambat enzim urease yang dapat menyebabkan
kanker lambung. Sebaliknya, senyawa CM tidak dapat
berinteraksi dengan logam Ni2+ dan hanya berinteraksi
dengan CME 592 dengan gaya van der Waals, sehingga
interaksinya tidak sekuat ikatan hidrogen pada senyawa
OHC. Sedangkan untuk OMC, MMC, dan PMC, hasil
penelitian menunjukkan bahwa mereka tidak dapat
berinteraksi dengan logam Ni maupun CME 592.
Sementara itu, senyawa yang berpotensi sebagai
inhibitor urease berdasarkan Ki dan interaksinya
dengan bagian esensial dari situs aktif adalah

Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2417

Warsito Warsito et al

Gambar 5. Penyelarasan Urutan Daerah SET terminal-C dari Anggota SET1 Manusia dari MLL1
Keluarga (Anamika et al., 2008).

Tabel 6. Data Hasil Docking Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap RSK2 (ID: 4EL9).
Senyawa Ki (µM) Energi Gibbs (kkal/mol) RMSD (Å) Interaksi Ile50 Interaksi Ile52 Interaksi Phe79
CM 95.26 -5.49 0.71 - - √
OHC 44.71 -5.93 0.21 - - -
MHC 34.81 -6.08 0.16 - - √
PUSKESMA 17.72 -6.48 1.36 - - -
S
OMC 61.56 -5.74 0.86 - - √*
MMC 54.50 -5.82 1.85 - - √
PMC 39.11 -6.01 0.65 - - -

OHC > MHC > PHC. mengaktifkan leukemia garis keturunan campuran
(MLL1). WDR5 berikatan dengan MLL1, yang
Kanker darah (WDR5) memiliki peran penting dalam stabilitas dan aktivitas
Protein yang mengandung pengulangan WD 5 (WDR5) metil-transferase dari kompleks MLL1 (MLL1, RbBP5,
adalah WDR5, dan DPY-30). Oleh karena itu, kerusakan salah
komponen penting dari kompleks multiprotein yang dapat satu dari kompleks ini akan secara signifikan
mengurangi

2418 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22

 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde

Gambar 6. Interaksi Dua Dimensi Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap WDR5.

Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2419

Warsito Warsito et al

Tabel 7. Data Hasil Docking Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap

NHERF1 (ID: 4PQW).
Senyawa Ki Energi Gibbs RMSD Interaksi
(µM) (kkal/mol) (Å) Tyr24 Phe26 Leu28 Val76 Ile79 Gly25 His27 Nya72 Arg40 Gly30
CM 95.26 -5.49 0.71 √ √* √* √* √* √* - - - -
OMC 170.71 -5.14 0.29 √ √* √* √* √* √* - - - -
MMC 162.43 -5.17 0.31 √* √ - - √ √* - - - -
PMC 351.21 -4.71 1.80 √* √* √ √* √ √* - - - -
OHC 201.17 -5.04 0.54 √ √* √* - √* √* √ - - -
MHC 109.75 -5.40 0.69 √* √* √ - √* √ √ - - -
PUSKESMA 164.2 -5.16 0.55 √* √* - - √ √* √ - - -
S
*, interaksi yang lebih tinggi dengan asam amino yang sesuai

atau menghilangkan aktivitas katalitik kompleks ini.
Selain itu, WDR5 telah terbukti memfasilitasi regulasi
trimetilasi H3K4 oleh MLL1 melalui pengikatan p a d a
terminal N histone H3 (Getlik et al., 2016).
Interaksi antara MLL1-WDR5 terjadi melalui motif
WIN yang terletak di N-terminal ~50 asam amino di
daerah SET, di mana Arg3765 (dalam MLL1) memiliki
peran penting dalam melakukan kontak dengan WDR5.
Mutasi Arg3765 secara signifikan mengurangi stabilitas
kompleks MLL1 dan menghapuskan aktivitas
dimetiltransferase dari MLL1 H3K4 (Anamika et al.,
2008).
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5, asam
amino GSARAE dalam MLL1 mencakup wilayah
Arg3765 yang penting untuk berinteraksi dengan
WDR5. Struktur kristal WDR4 berikatan dengan motif
peptida WIN dari MLL1, yang menunjukkan bahwa
Arg-3765 dari motif WIN MLL1 berikatan dengan
kantong pengikat arginin pusat WDR5 (Anamika et al.,
2008). Asam amino Ser91 dan Phe133 terletak di
permukaan kantong pengikat arginin pusat WDR5.
Ketika Ser91 diganti dengan lisin, diharapkan
untuk mengganggu masuknya sisi arginin Arg3765 ke
dalam kantong pengikatan. Phe133 membuat interaksi
hidrofobik dan kation π dengan guanidinium arginin
dan sebelumnya telah terbukti penting untuk interaksi
histon H3 dengan WDR5. Ketika Ser91 dan Phe133
bermutasi, kedua protein tersebut tidak dapat berinteraksi
dengan Arg3765 dari MLL1 (Anamika et al., 2008).
Arg3765 dari MLL1 juga memasuki lubang tengah
WDR5 dan distabilkan dengan adanya ikatan hidrogen,
π-π dan kation-π, dan interaksi hidrofobik dengan residu
WDR5 berikut: Ser91, Phe133, Ser175, Ser218,
Cys261, Phe263, dan Ile305 (Ji-Joon dan Roberts,
2008).
Seperti yang ditunjukkan oleh hasil docking pada
Tabel 4, senyawa yang berpotensi sebagai penghambat
WDR5 adalah OHC, MHC, PHC, dan PMC karena
aktivitasnya terhadap beberapa asam amino utama, seperti
Ser91, Phe133, Ser175, Ser218, Cys261, Phe263, dan
Ile305 (Gambar 6). Senyawa-senyawa ini terikat di
kantong pengikat arginin pusat WDR5, di mana
interaksi

2420 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22

 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde

Gambar 7. Interaksi Dua Dimensi Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap FGFR4.

Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2421

Warsito Warsito et al

Gambar 8. Interaksi Dua Dimensi Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap RSK2.

Gambar 9. Interaksi Dua Dimensi Senyawa Cinnamaldehyde dan Turunannya terhadap NHERF1.

antara WDR5 dan MLL1 terjadi. OHC menunjukkan
potensi terbesar karena berinteraksi dengan enam asam
amino di kantong pengikat arginin pusat dan memiliki
ikatan yang kuat dengan Phe133 melalui ikatan
hidrogen, Cys261 dengan basis pi-alkil dan Phe263
dalam bentuk Pi-Pi T. Sebaliknya, CM, OMC, dan
MMC disarankan untuk tidak memiliki aktivitas potensial
terhadap asam amino utama.
2422 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22
Kanker hati (HCC)
Fibroblast growth factor 19 (FGF19) adalah hormon
yang mengatur sintesis asam empedu dan proliferasi
hepatosit dalam hati normal melalui aktivasi
reseptornya, yaitu reseptor faktor pertumbuhan
fibroblast 4 (FGFR4). Asam empedu menginduksi
ekspresi FGF19 di usus dan meningkatkan kadar
hormon yang bersirkulasi, sehingga menyebabkan
represi hati terhadap kolesterol 7α-hidroksilase
 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde
(CYP7A1) dan memediasi tahap penting dalam sintesis berinteraksi dengan gaya van der Waals terhadap Phe79
asam empedu hati. Telah dipelajari sebelumnya bahwa (Gambar 8).
ekspresi berlebih dari FGF19 pada tikus transgenik
dapat menghasilkan tumor hati yang sensitif terhadap Kanker pankreas (NHERF1)
pengobatan dengan antibodi antagonis FGF19 atau CXC chemokine receptor 2 (CXCR2) adalah
FGFR4. Selain itu, cacat genetik terhadap FGFR4 reseptor yang terkait dengan protein G yang diaktifkan
mencegah tikus transgenik untuk menumbuhkan tumor. dengan mengikat kemokin Gro-α, Gro-β, Gro-γ, ENA-
Oleh karena itu, kami membutuhkan senyawa yang 78, GCP-2, IL-8, atau NAP-2. CXCR2 memediasi
dapat menargetkan FGFR4 untuk mengobati pasien migrasi neutrofil dan memainkan peran penting dalam
dengan HCC (Margit et al., 2015). memposisikan oligodendrosit
Senyawa yang diuji dan bertindak sebagai
penghambat kuat FGFR4 adalah BLU9931, yang
berikatan secara kovalen dengan kantung pengikat ATP
dari FGFR4, asam amino Cys552. Oleh karena itu,
dirancanglah senyawa yang dapat berikatan secara
kovalen dengan asam amino Cys552 (Margit et al.,
2015). Tidak ada s a t u p u n senyawa cinnamaldehyde
dan turunannya yang berinteraksi secara kovalen
dengan Cys552, yang membuatnya kurang potensial
sebagai inhibitor FGFR4 (Tabel 5 dan Gambar 7).
Senyawa OHC hanya berinteraksi dengan ikatan
hidrogen Cys552, sedangkan MHC dan PHC hanya
berinteraksi secara lemah melalui gaya van der Waals
dengan Cys552. Sementara itu, CM, OMC, PMC, dan
MMC memiliki
tidak berpotensi sebagai penghambat FGFR4 untuk
HCC.

RSK2 (berbagai jenis kanker)

Fosforilasi protein adalah salah satu mekanisme
pengaturan utama dalam semua sel eukariotik. Manusia
memiliki 518 protein kinase yang mengkatalisis
aktivitas target protein melalui fosforilasi residu Ser/Thr
atau Tyr. Salah satu keluarga baru protein kinase Ser /
Thr yang dikenali sebagai target potensial oleh obat
adalah p90 ribosomal s6 (RSK) kinase. Isoform RSK
yang dikenal adalah RSK1-4 memiliki domain kinase
terminal-C dan domain kinase terminal-N yang aktif
secara fisiologis. RSK1 dan RSK2 telah menjadi fokus
utama para peneliti terkait hubungannya dengan
berbagai jenis kanker.
Senyawa yang telah diuji sebagai penghambat RSK2
adalah SL0101. Residu asam amino yang berikatan
dengan SL0101 adalah Ile50 dan Ile52; ketika kedua
residu asam amino tersebut bermutasi, mereka tidak
dapat lagi berikatan dengan RSK2. Selain itu, residu
asam amino Phe79 juga penting untuk ekspresi aktivitas
kinase; ini karena Phe79 melindungi gugus trifosfat dari
ATP dan tempat fosforilasi substrat dari pelarut. Ketika
Phe79 dimutasi menjadi mutan F79A, mutan ini
menjadi resisten terhadap SL0101 (Darkhan et al.,
2012).
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 6, tidak ada
senyawa yang berinteraksi dengan Ile50 dan Ile52, residu
asam amino esensial yang berinteraksi dengan inhibitor
SL0101. Sedangkan untuk OHC, PHC dan PMC tidak
berinteraksi dengan residu utama Ile50, Ile52, atau
Phe79. Senyawa yang mungkin memiliki potensi untuk
bertindak sebagai penghambat RSK2 adalah OMC,
yang berinteraksi dengan Phe79 menggunakan Pi-
sigma. Sebaliknya, senyawa MMC dan MHC hanya
Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2423
Warsito Warsito et al

prekursor dalam perkembangan sumsum tulang amino Tyr142 - Leu150 dari MMP-2. Sementara itu,
belakang. Reseptor ini juga berfungsi dalam CM dan OMC tidak memiliki potensi sebagai
angiogenesis dan penyembuhan luka serta berkontribusi penghambat dibandingkan dengan lima senyawa
pada tumorigenesis spontan dan yang disebabkan oleh lainnya. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa
peradangan. Sinyal CXCR2 mendorong perkembangan OHC dan PMC disarankan sebagai senyawa yang paling
kanker pankreas, di mana peningkatan ekspresinya potensial untuk mengganggu MMP-2, karena
berkorelasi dengan stadium agresif pada pasien.
Pembentukan kompleks makromolekul CXCR2-
NHERF1-PLCβ3 pada sel kanker pankreas mengatur
aktivitas pensinyalan CXCR2 dan memainkan peran
penting dalam proliferasi dan invasi tumor. Oleh karena
itu, kami mencari penghambat NHERF1 yang dapat
memblokir interaksi antara NHERF1-PLCβ3. Inhibitor
ini dapat menghambat pertumbuhan tumor pankreas
dengan mengurangi sinyal dari CXCR2, yang
mencegah proliferasi sel tumor dan invasi tumor.
Interaksi antara NHERF1-PLCβ3 terjadi pada situs
hidrofobik di mana residu asam amino yang
berpartisipasi dalam interaksi tersebut adalah Tyr24,
Phe26, Leu28, Val76, dan Ile79. Ada juga ikatan
hidrogen dengan Phe26, Tyr24, dan Gly25. Residu lain
yang ikut serta dalam interaksi adalah His27 (van der
Waals), His72 (ikatan hidrogen), Leu28 (i k a t a n
h i d r o g e n ) , Arg40 (ikatan hidrogen), dan Gly30
(Yuanyuan et al., 2014). Berdasarkan hasil docking pada
Tabel 7, CM memiliki nilai Ki terkecil yaitu -5,49, dan
senyawa ini berinteraksi dengan enam residu asam
amino esensial dari NHERF1. Senyawa CM sendiri
telah memiliki potensi sebagai inhibitor NHERF1 jika
dilihat melalui pendekatan in silico. Namun,
kemanjuran senyawa ini harus dibandingkan melalui
pendekatan in vitro karena turunannya seperti OMC,
PMC, OHC, MHC, dan PHC juga berinteraksi dengan
enam residu esensial tetapi memiliki jenis yang berbeda.
interaksi (Gambar 9).

Diskusi
Berbagai jenis kanker yang digunakan sebagai
reseptor adalah hCA IX, MMP-2, dan RSK2, yang
memiliki mekanisme kerja secara umum di dalam
tubuh. Sebagai kelompok dari berbagai jenis kanker,
kerja hCA tidak spesifik karena mekanisme reaksi yang
terjadi di luar sel mempengaruhi pH lingkungan sel.
Semua ligan CM dan senyawa turunannya berinteraksi
dengan logam Zn2+ melalui ikatan kovalen, kecuali
senyawa OHC dengan akseptor logam. Berdasarkan
hasil molecular docking, semua senyawa yang
digunakan sebagai ligan merupakan penghambat
potensial hCA IX. Aksi inhibitor dapat mengganggu
reaksi yang dikatalisis oleh hCA IX dengan
mengkatalisis konversi bikarbonat menjadi CO2 yang
menyebabkan peningkatan keasaman intraseluler dan
memudahkan invasi sel kanker sehingga keberadaan
ligan CM dan turunannya menghambat metabolisme
dan proliferasi sel kanker, dengan OHC dan CM
sebagai senyawa yang paling berpotensi dan paling
tidak berpotensi.
MMP-2, yang digunakan sebagai reseptor, bekerja
pada sistem seluler. CM dan senyawa turunannya
memberikan jenis interaksi yang berbeda pada asam
2424 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22
 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde
Para penulis mengkonfirmasi kontribusi mereka pada
yang pertama dapat berinteraksi dengan Zn dan Tyr 142. makalah ini sebagai berikut: konsepsi dan desain studi:
Yang terakhir dapat berinteraksi dengan enam asam Warsito Warsito; pengumpulan data: Vina O Azzahra,
amino di kantong S1′ MMP-2. Sementara itu, senyawa Andrian Sucahyo; analisis dan interpretasi hasil: Shinta
CM dan turunannya tidak menunjukkan potensi yang Murlistyarini, Suratmo; penyusunan draft naskah: Warsito
signifikan t e r h a d a p berbagai jenis kanker RSK2; dari Warsito,
senyawa-senyawa ini, OHC menunjukkan hasil yang
paling baik. Jenis kanker spesifik yang digunakan
dalam penelitian ini adalah kanker lambung (urease),
kanker darah (WDR5), HCC, dan kanker pankreas
(NHERF1). Urease menginduksi habitat yang cocok
untuk H. pylori, spesies yang merupakan salah satu
penyebab utama kanker lambung. Bagian penting dalam
sisi aktif yang mengontrol katalisis enzim adalah gugus
nikel-logam dan sulfhidril, dan pada CME 592 dari
tutup sisi aktif. OHC berinteraksi dengan CME 592
dengan ikatan hidrogen, yang mengindikasikan aktivitas
penghambatan urease dalam menghidrolisis urea.
Senyawa lain seperti MHC dan PHC memiliki aktivitas
potensial sebagai inhibitor tetapi dengan aktivitas yang
lebih rendah.
kemungkinan daripada OHC.
WDR5 memainkan peran penting dalam ekspresi
protein pada kanker darah MLL1. Berbagai asam amino
primer memengaruhi aktivitas katalitiknya. Senyawa
OHC, MHC, PHC, dan PMC dapat menjadi
penghambat potensial. Tingkat aktivitas senyawa-
senyawa ini harus ditentukan melalui pengujian in vitro,
tergantung pada asam amino yang paling berpengaruh
terhadap aktivitas ikatan penghambatan antara WDR5
dan MLL1. Reseptor lainnya adalah HCC. Dalam
mekanisme kerja kanker hati HCC, FGFR19 berperan
penting dalam pengobatan karena dapat mengatur
sintesis empedu. Ketujuh senyawa tersebut tidak
menunjukkan potensi aktivitas yang memadai. OHC
cenderung memiliki aktivitas sebagai penghambat HCC
dibandingkan dengan enam senyawa lainnya.
Pada reseptor kanker pankreas, CM memiliki nilai
aktivitas terbaik sebagai penghambat pembentukan
kompleks CXCR2-NHERF1-PLCβ3 pada sel kanker
pankreas. Aktivitas masing-masing ligan CM dan
turunannya berbeda antara asam amino utama Tyr24,
Phe26, Leu28, Val7, Ile79, Gly25, dan His27, meskipun
ketujuh senyawa tersebut tidak berinteraksi dengan
His72, Arg40, dan Gly30. Aktivitas mereka harus diuji
untuk mengetahui pengaruh asam amino tertentu
terhadap aktivitas ligan. Berdasarkan penelitian dan
hasil docking molekuler, dapat disimpulkan bahwa pada
reseptor hCA IX, MMP-2, kanker lambung, kanker
darah WDR5, dan HCC, senyawa turunan CM, yaitu
OHC, cenderung menunjukkan aktivitas terbaik. Pada
berbagai jenis kanker yang berhubungan dengan RSK2,
OMC memiliki aktivitas terbaik. CM cenderung
memiliki aktivitas terbaik dibandingkan dengan
turunannya terhadap reseptor kanker pankreas. Hasil dari
studi docking molekuler ini berfungsi sebagai pengantar
untuk penelitian di masa depan. Penelitian ini harus
diikuti dengan investigasi in vitro untuk menentukan
aktivitas
senyawa yang digunakan dalam penelitian ini.

Pernyataan Kontribusi Penulis

Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2425
Warsito Warsito et al
interaksi antara protein yang mengandung pengulangan
Vina O Azzahra. Semua penulis telah meninjau dan WD 5 (WDR5) dan leukemia garis keturunan campuran 1
menyetujui versi akhir naskah ini. (MLL1). J Med Chem, 59, 2478-96.
Hanine H, Menana E (2020). 2D dan 3D-QSAR, docking
molekuler dan properti ADMET: Studi in silico
Ucapan terima kasih azaaurones sebagai agen antimalaria. New J Chem, 44,
6553-65.
Penulis mengucapkan terima kasih yang
Ha-Won J, Dong H, Kwang-Hee S, Mi-Young H (2003). Efek
sebesar-besarnya kepada Rektor Universitas antitumor dari turunan sinamaldehida CB403 melalui
Brawijaya (UB) Malang melalui Program Kompetisi penghentian perkembangan siklus sel pada fase G 2 / M.
Hibah Penelitian Unggulan (HPU-UB) Tahun Biochem Pharmacol, 65, 1343-50.
Anggaran 2020 atas dukungan dana untuk Ji-Joon S, Robert EK (2008). WDR5 berinteraksi dengan garis
melaksanakan penelitian ini. Ucapan terima kasih keturunan campuran
juga disampaikan kepada Direktur Lembaga
Minyak Atsiri Universitas Brawijaya yang telah
memberikan dukungan fasilitas untuk
melaksanakan penelitian ini. Kami akui bahwa
karya ilmiah ini merupakan kolaborasi hasil
penelitian kami dengan mahasiswa bimbingan
kami. Oleh karena itu, kami menghargai upaya
yang dilakukan oleh mahasiswa dan bertanggung
jawab penuh atas hasil karya tesisnya. Para penulis
menyatakan tidak ada konflik kepentingan dalam
penelitian ini. Masalah etika diatur dengan
pembagian data yang dihasilkan secara sistematis
sehingga karya ilmiah yang ditulis oleh masing-
masing pihak tidak tumpang tindih. Dengan
demikian, tidak ada plagiarisme karya ilmiah.
Penulis utama bertanggung jawab terhadap
keseluruhan isi karya tulis ilmiah ini, mengolah dan
menyusun data penelitian, menyimpulkan hasil
penelitian, dan menarasikan dalam karya tulis
ilmiah. Penulis pendamping memberikan masukan
untuk penyempurnaan karya ilmiah ini, sedangkan
para mahasiswa membantu dalam pengumpulan
data. Data untuk karya ilmiah ini dikumpulkan
dalam sebuah file database penelitian tentang
perkembangan penemuan obat antikanker baru
yang telah dilakukan selama tiga tahun terakhir.

Pernyataan Konflik Kepentingan

Para penulis menyatakan tidak ada konflik
kepentingan dalam hal ini
penelitian.

Referensi
Amanda D, John CS (2019). Tinjauan sinamaldehida dan
turunannya sebagai agen antibakteri. Fitoterapia, 139,
104405. Anamika P, Venkatasubramanian D, Michael SC
(2008).
Struktur WDR5 yang terikat pada leukemia garis
keturunan campuran
peptida protein-1. J Biol Chem, 283, 32158-61.
Darkhan U, Urszula D, Natalya O, dkk (2012). Wawasan
tentang penghambatan p90 ribosomal S6 kinase
(RSK) oleh glikosida flavonol SL0101 dari struktur
kristal 1,5 Å dari domain terminal-N RSK2 dengan
inhibitor terikat. Biokimia, 51, 6499-510.
Dimas RAM, Koen D (2017). Kayu manis dan
turunannya sebagai bahan potensial dalam pangan
fungsional-Sebuah tinjauan. Int J Food Prop, 20, 2237-
63.
Getlik M, Smil D, Zepeda V, dkk (2016). Optimasi
berbasis struktur dari antagonis molekul kecil dari
2426 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22
 DOI:10.31557/APJCP.2021.22.8.2409
Docking Molekuler Cinnamaldehyde
(2016). Cinnamaldehida dalam kemoterapi kanker. Phyther
protein leukemia (MLL) melalui saku pengikat histone
Res, 30, 754-67.
H3.
J Biol Chem, 283, 35258-64.
Jose MZ, Pilar S, Josune GS, dkk (2011). Penghambat MMP2
yang 'diklik' yang kuat: Sintesis, pemodelan molekuler dan
eksplorasi biologis. Org Biomol Chem, 9, 4587-99.
Kuswandi M, Kusumaningtyas E, Santoso B (2016). Sintesis
Senyawa (2E)-3-Fenilprop-2-Enoil 3,4,5- Trihidroksibenzoat
dengan menggunakan microwave [Synthesis of compounds
(2E)-3-Phenylprop-2-Enoil 3,4,5- Trihydroxybenzoate using
microwave]. 4th Univesity Res Coloquium, 1, 68-73. Liang-
Tzung L, Shu-Jing W, Chun-Ching L (2013). Sifat antikanker
dan mekanisme penginduksi apoptosis
cinnamaldehyde dan resep herbal Huang-Lian- Jie-Du-Tang
(Huáng Lián Jiě Dú Tang) dalam sel hepatoma manusia. J
Tradit Complement Med, 3, 227-33.
Lirong T, Jiyan S, Dianwei W, dkk (2013). Studi kinetika dan
mekanisme penghambatan kompetitif urease Jack-Bean
oleh baicalin. Sci World J, 2013, 879501.
Mam YM, Brian PM, Robert M, Susan CF (2018). Anhidrase
karbonat: Peran dalam kontrol pH dan kanker.
Metabolites, 8, 1-31.
Margit H, Chandra M, Michael S, dkk (2015). Penghambat
molekul kecil selektif pertama FGFR4 untuk pengobatan
karsinoma hepatoseluler dengan jalur pensinyalan FGFR4
yang diaktifkan. Cancer Discov, 5, 424-37.
Masantos AS, Sergio MM, Tiziano T, dkk (2006). Desain,
sintesis dan studi pemodelan molekuler turunan asam
iminodiasetil monohidroksamat sebagai penghambat
MMP. Bioorganic Med Chem, 14, 7539-50.
Muhammad A, Muhammad O, Mamoon UR, et al (2018).
NMR, studi farmakologis baru dan in silico docking
oxyacanthine dan tetrandrine: alkaloid
bisbenzylisoquinoline yang diisolasi dari akar Berberis
glaucocarpa. J Anal Methods Chem, 2018, 7692913.
Nataraj SP, Khajamohiddin S, Jack T (2007). Perangkat lunak
untuk
penambatan molekuler: sebuah tinjauan. Biofisika Rev, 9, 91-
102.
Nor BAP, Ngadiwiyanan N (2006). Identifikasi senyawa
penyusun minyak kulit batang kayu manis (Cinnamomum
cassia) menggunakan GC-MS [Identification of cinnamon
bark oil compounds (Cinnamomum cassia) using GC-
MS]. J Kim Sains dan Apl, 9, 81-3.
Peter L, Vanessa Zl, Jennie C, et al (2010). Sensor sel inang
untuk Plasmodium mengaktifkan kekebalan bawaan
terhadap infeksi stadium hati. Nat Med, 46, 220-31.
Robert S, Malgorzata S, Jerzy M, dkk (2018) Kanker
lambung: epidemiologi, pencegahan, klasifikasi, dan
pengobatan. Cancer Manag Res, 10, 239-48.
Robert A, Bogdan T, Cristina SS, Mihaela D (2020).
Penggunaan model global QSAR dan docking molekuler
untuk mengembangkan inhibitor baru C-src tirosin kinase.
Int J Mol Sci, 21, 1-19.
Santiago V, Giorgio C, Stefano M (2008). Kimia medisinal
dan lingkungan operasi molekuler (MOE): Penerapan QSAR
dan penambatan molekuler untuk penemuan obat. Curr Top
Med Chem, 8, 1555-72.
Shahriar K, Robin JM (2010). Asam fenolik monosiklik; asam
hidroksi dan polihidroksibenzoat: Kemunculan dan studi
bioaktivitas terbaru. Molekul, 15, 7985-8005.
Silvia P, Roberts JG (2019). Peran karbonat anhidrase IX dalam
perkembangan kanker: kaitan dengan hipoksia, asidosis,
dan seterusnya. Cancer Metastasis Rev, 38, 65-77.
Sunyoung K, Ho B, Jeonghee J, Sungroh Y (2019). Ansambel
komprehensif dalam prediksi QSAR untuk penemuan obat.
BMC Bioinformatika, 20, 1-12.
Su-Hyung H, Ismail AI, Sung-Min K, Dong CH, Byoung-Mog K
Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22 2427
Warsito Warsito et al

Syed MDR, Shazi S, Mohd H (2013). Klik demi klik yang

sederhana
protokol untuk melakukan docking. Excli J, 12, 831-57.
Xian-Chao C, Qian W, Hao F, Wei T, Wen-Fang X (2008).
Desain, sintesis, dan evaluasi awal turunan pirolidin baru
sebagai penghambat matriks metaloproteinase. Eur J Med
Chem, 43, 2130-9.
Yiqing F, John JL, Leiming Z, Harold W (2002). Struktur
larutan dan dinamika tulang punggung domain katalitik
matriks metaloproteinase-2 yang dikomplekskan dengan
inhibitor asam hidroksamat. Biochim Biophys Acta -
Protein Struct Mol Enzymol, 1598, 10-23.
Yonika AL, Edy M (2018). Mengungkap potensi kayu manis
sebagai agen antikanker dan kemopreventif. Indones J
Cancer Chemoprevention, 9, 47-62.
Yuanyuan J, Shuo W, Joshua H, dkk (2014). Analisis
kristalografi interaksi NHERF1-PLCβ3 memberikan
dasar struktural untuk pensinyalan CXCR2 pada kanker
pankreas. Biochem Biophys Res Commun, 446, 638-43.
Yulius F (2013). Prospek pengembangan kayu manis (Cinamon
Burmanii L) di Indonesia [Prospect of cinnamon
development (Cinamon Burmanii L) in Indonesia].
Sirinov, 1, 11-20.

Karya ini dilisensikan di bawah lisensi Atribusi Creative

Commons-
Lisensi Internasional 4.0 Non Komersial.

2428 Jurnal Pencegahan Kanker Asia Pasifik, Vol 22