Machine Translated by Google

Fosfor, Belerang, dan Silikon dan Elemen Terkait

ISSN: 1042-6507 (Cetak) 1563-5325 (Online) Beranda Jurnal: http://www.tandfonline.com/loi/gpss20

Sintesis dan aktivitas antikanker dari beberapa turunan

benzothiazole-thiazolidine baru

Derya Osmaniye, Serkan Levent, Cankÿz Mina Ardÿç, Özlem Atlÿ, Yusuf Özkay
& Zafer Asim Kaplancÿklÿ

Mengutip artikel ini: Derya Osmaniye, Serkan Levent, Cankÿz Mina Ardÿç, Özlem Atlÿ, Yusuf
Özkay & Zafer Asÿm Kaplancÿklÿ (2017): Sintesis dan aktivitas antikanker beberapa turunan
benzothiazole thiazolidine baru, Fosfor, Belerang, dan Silikon serta Elemen Terkait, DOI:
10.1080/10426507.2017.1395878

Untuk menautkan ke artikel ini: https://doi.org/10.1080/10426507.2017.1395878

Lihat materi tambahan

Dipublikasikan online: 15 November 2017.

Kirimkan artikel Anda ke jurnal ini

Tampilan artikel: 5

Lihat artikel terkait

Lihat data Crossmark

Syarat & Ketentuan lengkap akses dan penggunaan dapat

ditemukan di http://www.tandfonline.com/action/journalInformation?journalCode=gpss20

Unduh oleh: [Universitas Florida] Tanggal: 21 November 2017, Pukul: 09:33

 Machine Translated by Google

FOSFOR, SULFUR, DAN SILIKON

https://doi.org/ÿÿ.ÿÿÿÿ/ÿÿÿÿÿÿÿÿ.ÿÿÿÿ.ÿÿÿÿÿÿÿ

Sintesis dan aktivitas antikanker dari beberapa turunan benzothiazole-thiazolidine baru

Derya Osmaniyea,b, Serkan Leventa,b, Cankÿz Mina Ardÿçc , Özlem Atlÿc , Yusuf Özkaya,b, dan Zafer Asÿm Kaplancÿklÿa
Fakultas Farmasi, Departemen Kimia Farmasi, Universitas Anadolu, Eski¸sehir, Turki; bFakultas Farmasi, Doping dan Narkotika
Laboratorium Analisis Senyawa, Universitas Anadolu, Eski¸sehir, Turki; c Fakultas Farmasi, Departemen Toksikologi Farmasi, Anadolu
Universitas, Eski¸sehir, Turki

ABSTRAK SEJARAH ARTIKEL

Enam belas turunan baru 2-(benzothiazol-2-ylthio)-N -(3-tersubstitusi-4-(3,4-substitutedphenyl)thiazol-2(3H)-ylidene) Diterima ÿÿ Juli ÿÿÿÿ
acetohydrazide ( 4a-4p) telah disintesis. Struktur senyawa yang disintesis adalah data spektral H-NMR, 13C-NMR, dan Diterima ÿÿ Oktober ÿÿÿÿ
1
terhadap garis sel C6 HRMS. Aktivitas antikanker dari senyawa yang dijelaskan menggunakan FT-IR, 4a-4p
KATA KUNCI
(glioma otak tikus) dan A549 (adenokarsinoma paru-paru manusia) dievaluasi dengan menggunakan MTT, Benzotiazol; Antikanker;
penghambatan sintesis DNA, dan analisis aliran sitometrik. Menurut uji MTT, 4a dan 4d ditemukan sebagai senyawa garis sel Cÿ; Aÿÿÿ garis sel;
paling aktif terhadap garis sel C6 dengan nilai IC50 sebesar 0,03 mM. Apoptosis
Selain itu, nilai IC50 4a (0,2 mM) dan 4d (0,1 mM) terhadap NIH3T3 (garis sel fibroblast embrio tikus) lebih tinggi
daripada nilai IC50 (0,03 mM) terhadap garis sel C6. Dengan demikian, selektivitas senyawa 4a terhadap garis sel C6
dua kali lipat lebih tinggi daripada senyawa 4d. Analisis flow cytometry menunjukkan bahwa senyawa ini menunjukkan
aktivitas antikanker dengan menginduksi apoptosis. Hasilnya, senyawa 4a memiliki aktivitas antikanker yang luar biasa
dan selektivitas yang baik terhadap garis sel C6.

ABSTRAK GRAFIS

November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of

Perkenalan
Kematian global yang disebabkan oleh kanker diperkirakan akan
terus meningkat dengan kemungkinan 12 juta pada tahun 2030.[1]
Kemanjuran obat konvensional dalam pengobatan kanker
dipengaruhi oleh alasan seperti sifat farmakologis dan fisikokimia
yang tidak menguntungkan, yang melibatkan efek toksik pada sel
dan jaringan sehat, afinitas air yang buruk, dan pengembangan
resistensi multi-obat. [2,3,4] Kemoterapi memainkan peran penting
dalam pengobatan kanker.
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak obat antikanker baru
telah digunakan dalam pengobatan berbagai jenis kanker.[5] Namun,
saat ini, kemoterapi antikanker masih mengalami dua pembatasan
utama. Yang pertama adalah tidak adanya selektivitas agen peutic
kemoterapi, yang membawa efek samping dalam pengobatan kanker.
Yang kedua adalah pengembangan resistensi obat ganda oleh sel
kanker. Selain itu, pasien kanker yang menjalani kemoterapi rentan
terhadap serangan bakteri akibat terjatuh
kekebalan.[6] Dengan demikian, situasi saat ini menyoroti perlunya
penemuan dan peningkatan senyawa utama baru dari struktur
sederhana, menampilkan potensi antitumor in vivo yang optimal dan
mekanisme aksi yang berbeda.
Selama lima dekade terakhir, sejumlah besar turunan
benzothiazole telah digunakan untuk merancang senyawa bioaktif
baru karena berbagai aktivitas farmakologisnya [7-12] terutama
antikanker. [13,14] Uji sitotoksisitas pada panel sel kanker manusia
garis serta studi praklinis dan klinis benzotiazol menunjukkan
bahwa molekul ini dapat dikembangkan sebagai kemoterapi yang
menjanjikan untuk pengobatan kanker. Beberapa dari benzothiazole
con jugates generasi baru ini menunjukkan peningkatan potensi
dibandingkan dengan sebagian besar agen antikanker tipikal.
Berdasarkan data efikasi dan potensi yang terkenal pada model
hewan, banyak molekul jenis ini sedang dievaluasi di klinik dan
berada pada fase yang berbeda. Desain obat rasional dan
pengembangan ini

HUBUNGI Zafer Asÿm Kaplancÿklÿ zakaplan@anadolu.edu.tr Fakultas Farmasi, Departemen Kimia Farmasi, Universitas Anadolu, Eski¸sehir ÿÿÿÿÿ,
Turki.
Versi warna dari satu atau lebih figur dalam artikel dapat ditemukan secara online di www.tandfonline.com/gpss.
Data tambahan untuk artikel ini dapat diakses di website penerbit di https://doi.org/ÿÿ.ÿÿÿÿ/ÿÿÿÿÿÿÿÿ.ÿÿÿÿ.ÿÿÿÿÿÿÿ .
© ÿÿÿÿ Taylor & Francis Group, LLC
 Machine Translated by Google
2 D.OSMANIYE ET AL.

melalui skrining praklinis yang kaya atau desain obat dengan bantuan hasil dan Diskusi
komputer memerlukan penyelidikan lebih lanjut yang terperinci untuk
memberikan petunjuk baru dengan kemanjuran yang lebih tinggi dan Kimia
toksisitas yang berkurang. Metodologi ini, dan pengembangan molekul
Senyawa 4a-4p disintesis seperti yang diringkas dalam Skema 1.
berbasis benzotiazol memberikan kemungkinan uji klinis.[15]
Pertama, etil 2-(benzotiazol-2-iltio)asetat dibuat dengan reaksi 2-
Analog benzothiazole melakukan aktivitas antikankernya pada target
merkaptobenzotiazol dan etil 2-kloroasetat dengan adanya kalium
molekul yang berbeda. Beberapa contoh signifikan dari biotarget tersebut
karbonat. Pada langkah kedua, reaksi etil 2-(benzothiazol-2-ylthio)acetate
adalah penghambat replikasi dan mitosis,[16] penghambat topoisomerase
(1) dan kelebihan hydrazine hydrate menghasilkan 2-(benzothiazol 2-
II,[17] penghambat tirosin kinase,[18] penghambat sistem pensinyalan
ylthio)acetohydrazide (2). Turunan tiosemikarbazida (3a dan 3b)
thioredoxin,[19] penghambat sitokrom P450,[20–22] heat shock protein
diperoleh melalui reaksi 2-(benzotiazol 2-iltio)asetohidrazida (2) dengan
90 inhibitor,[23] penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal,[24]
sikloheksil isotiosianat atau fenil isotiosianat. Pada langkah terakhir,
dan penghambat cathepsin D.[25]
senyawa target (4a-4p) disiapkan melalui reaksi penutupan cincin
menggunakan turunan tiosemikarbazida (3a dan 3b) dan 2-
Sebagai hasil dari pendekatan desain obat berbasis struktur, data
bromoasetofenon yang sesuai.
struktur 3D untuk target terapeutik telah meningkatkan kemungkinan
replikasi cepat zoles benzothia yang aktif secara biologis. Profil hubungan
aktivitas struktur telah berhasil dikembangkan sepenuhnya untuk
Struktur senyawa akhir dijelaskan dengan analisis IR, 1H-NMR, 13C-
senyawa yang baru disintesis melalui penyelidikan sistematis gugus
NMR, dan HRMS. Pada spektrum IR, serapan ulur yang terlihat sekitar
fungsi pada posisi C2, C5, dan C6 benzotiazol.[26] Terutama C2
3036 cmÿ1 menunjukkan adanya ikatan NH pada gugus hidrazida. Sinyal
turunan tersubstitusi dari benzothiazole telah dipelajari untuk aktivitas milik fungsi karbonil muncul pada 1651–1728 cmÿ1. Penyerapan
peregangan sekitar 1203–1244 cmÿ1 ditugaskan untuk ikatan tunggal
antikankernya. Namun, sementara sebagian besar peneliti mengarahkan
CN. Gugus siano dalam senyawa 4c dan 4k masing-masing memiliki
pandangan mereka untuk merancang benzotiazol baru dengan
sinyal pada 2233 dan 2231 cmÿ1 . Dalam spektrum 1H-NMR, proton
mengganti 2-aminobenzotiazol atau 2-arilbenzotiazol, hanya sedikit yang
alifatik yang termasuk dalam cincin sikloheksil tercatat antara 0,97 ppm
menggunakan 2-merkaptobenzotiazol. Temuan terbaru menunjukkan
dan 2,64 ppm. singlet antara 4,21 ppm dan 4,35 ppm ditempatkan pada
bahwa 2-mercaptobenzothiazole juga muncul sebagai farmakofor penting
gugus metilen dan proton cincin aromatik dicatat pada 6,14-8,07 ppm.
untuk pengembangan agen antikanker. [23,25,27–30]
Puncak yang sesuai dengan hidrogen benzotiazol tumpang tindih dalam
banyak kasus, dengan puncak fenil.
Selain benzothiazole, thiazoline adalah struktur lain yang mengandung
November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of

sulfur yang sering menjadi sasaran studi pengembangan antikanker baru.

Dalam beberapa tahun terakhir, khususnya, senyawa yang mengandung
Proton hidrazida tercatat lebih dari 10 ppm. Selain itu, pada spektra 1H-
imino-thiazoline telah mendapat perhatian yang cukup besar karena
NMR senyawa 4a, 4b, 4c, dan 4h menunjukkan puncak pemisahan
potensi kemoterapi yang beragam, termasuk aktivitas antitumor. [31-35]
senyawa tersebut diperoleh sebagai campuran isomer E dan Z. Dalam
spektrum 13C-NMR, karbon alifatik tercatat antara 21,2 ppm dan 59,3
Mempertimbangkan semua temuan di atas dalam pencarian senyawa
ppm. Karbon aro matic memberikan puncak dari 97,9 ppm menjadi
timbal baru yang diberkahi dengan aktivitas antitumor yang kuat, kami
165,6 ppm. C2 benzothiazole tercatat sekitar 166 ppm. Karbonil karbon
melaporkan di sini sintesis serangkaian turunan benzothiazole-thiazoline
baru dan evaluasi aktivitas antitumornya. memiliki puncak lebih dari 167 ppm. Pemisahan karbon-fluor juga terjadi

Skema ÿ. Sintesis senyawa 4a-4p.

 Machine Translated by Google
diamati untuk senyawa 4e dan 4m. Selain itu, studi NMR 2D termasuk,
HMBC, HSQC, dan NOESY dilakukan untuk senyawa 4a. Dengan
demikian, semua data yang diamati dalam 1H-NMR dan 13C-NMR juga
dikonfirmasi oleh spektrum 2D NMR. Dalam spektrum MS, semua
massa cocok dengan nilai M+H yang diharapkan.
Spektra karakterisasi terpilih senyawa 3a, 3b, dan 4a 4p disajikan
pada Gambar S 1-S 75 (Bahan Pelengkap).
Evaluasi biologis
Uji sitotoksisitas
Dalam penelitian penemuan agen antikanker baru, metode skrining
yang paling umum adalah uji sitotoksisitas terhadap sel kanker. Ini
adalah tes skrining umum yang tinggi, mengekspos senyawa dengan
aktivitas sitotoksik. [36] Uji MTT, terkait dengan kemampuan sel-sel
yang aktif secara metabolik yang mengubah warna MTT kuning pucat
menjadi garam formazan biru yang dapat diukur secara spektrofotometri, apoptosis pada sel kanker. Annexin V-FITC adalah reagen yang dapat
adalah salah satu uji itas sitotoksik yang paling disukai.[37] Kami
menilai potensi antitumor senyawa 4a-4p pada garis sel A549 dan C6
dengan berbagai konsentrasi (1mM, 0,316 mM, 0,1 mM, 0,0316 mM,
0,01 mM, 0,00316 mM, 0,001 mM, 0,000316 mM). Selain itu, aktivitas
sitotoksik dari senyawa ini dievaluasi terhadap sel NIH3T3 yang sehat
berdasarkan menunjukkan selektivitas terhadap sel karsinogenik.
Nilai IC50 senyawa terhadap garis sel disajikan pada Tabel S 1 (Bahan
Pelengkap).
Senyawa 4a, 4d diketahui memiliki aktivitas sitotoksik tertinggi
terhadap sel C6. Senyawa ini menunjukkan nilai IC50 yang sama (0,03
November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of
mM) untuk cisplatin terhadap garis sel C6.
Salah satu kriteria penting untuk menjadi kandidat agen antikanker
adalah menunjukkan efek samping yang minimal atau tidak ada sama
sekali pada sel sehat. Oleh karena itu, sitotoksisitas senyawa 4a-4p
terhadap garis sel NIH3T3 dievaluasi. Seperti terlihat pada Tabel S 1
(Bahan Pelengkap), nilai IC50 senyawa 4a, 4d terhadap sel C6 lebih
rendah dibandingkan nilai IC50 terhadap sel NIH3T3.
Selain itu, selektivitas senyawa 4a terhadap sel C6 dua kali lipat lebih
tinggi daripada senyawa 4d. Berdasarkan hasil yang diperoleh, dapat
diartikan bahwa senyawa 4a merupakan agen antikanker yang
menjanjikan. Dibandingkan dengan garis sel A549 dan C6, senyawa
berukuran sin ditemukan lebih efektif pada garis sel C6. Oleh karena
itu, jalur sel C6 digunakan dalam pengujian lebih lanjut, termasuk
penghambatan sintesis DNA dan analisis aliran sitometrik.
Uji penghambatan sintesis DNA Uji
imunostaining ini terkait untuk mendeteksi kehadiran BrdU ke dalam
DNA inti alih-alih timidin selama fase-S siklus sel menggunakan antibodi
anti-BrdU spesifik. [38,39] Dengan demikian, penelitian ini dilakukan
untuk mengevaluasi efek penghambatan senyawa 4a dan 4d pada
proliferasi garis sel C6. Senyawa uji dan agen referensi cisplatin
digunakan pada konsentrasi IC50/4, IC50/2, IC50, 2 x IC50, dan 4 x
IC50. Gambar S 76 mewakili efek penghambatan sintesis DNA dari
senyawa 4a dan 4d pada garis sel C6.
Senyawa 4a masing-masing menunjukkan 4,24, 14,72, 18,37, 51,83
dan 63,16% penghambatan sintesis DNA pada konsentrasi IC50/4
hingga 4 x IC50 . Selain itu, gabungan 4d menampilkan 6.34, 16.87, 45.00,Di sisi lain, senyawa 4a termasuk yang tidak tersubstitusi
FOSFOR, SULFUR, DAN SILIKON 3
58,82 dan 71,04% penghambatan sintesis DNA, sedangkan cisplatin
ditemukan masing-masing memiliki penghambatan 18,20, 35,40,
48,49, 52,13 dan 65,72% pada konsentrasi yang sama.
Senyawa yang diuji menunjukkan aktivitas penghambatan yang
bergantung pada konsentrasi pada sintesis DNA garis sel C6. Ketika
aktivitas penghambatan sintesis DNA senyawa dibandingkan, jelas
bahwa 4d memiliki potensi penghambatan yang lebih tinggi daripada
cisplatin pada IC50, 2 x IC50, dan 4 x IC50, sedangkan 4a memiliki
potensi penghambatan yang sama dengan cisplatin pada 2 x IC50 dan
4 x IC50 . Menurut hasil ini, dapat disarankan bahwa senyawa 4d
memiliki aktivitas antiproliferasi yang lebih tinggi terhadap garis sel C6
daripada cisplatin.
Analisis aliran cytometric
Apoptosis adalah pendekatan penting untuk mengekspresikan jalur
kematian sel karena sebagian besar obat antikanker menginduksi
mendeteksi dan mengukur jumlah sel apoptotik dengan flow cytometry.
Pewarnaan sel dengan PI dan Annexin V-FITC menunjukkan perbedaan
antara sel hidup, apoptosis, mati, dan apoptosis akhir atau sel nekrotik.
[40] Dengan demikian, metode ini memberikan bukti tentang jalur
kematian sel.
Studi flow cytometry dilakukan pada sel C6 untuk senyawa 4a, 4d
dan cisplatin dengan tujuan untuk menentukan jalur kematian sel
terstimulasi. Senyawa terpilih digunakan pada konsentrasi IC50/2, IC50,
dan 2 x IC50. Diagram analisis flow cytometric senyawa 4a dan 4d
masing-masing disajikan pada Gambar S 77 dan Gambar S 78 (Bahan
Tambahan) . Pada konsentrasi IC50 , senyawa 4a menunjukkan
populasi sel apoptosis tertinggi (28,48%), sedangkan cis platin
menunjukkan 20,90% sel apoptosis. Senyawa 4d juga menghasilkan
populasi sel apoptosis yang analog (19,53) dengan 20,57 pada IC50.
Hasilnya, temuan analisis sitometri aliran mengungkapkan bahwa
senyawa 4a dan 4d memicu induksi apoptosis pada garis sel C6
setelah pengobatan 24 jam.
Kesimpulan
Tantangan utama bagi ahli kimia medisinal adalah penentuan struktur
baru yang mungkin berguna dalam desain agen antikanker yang baru,
selektif, dan kurang toksik. Dengan tujuan ini, kami mensintesis 2-
(benzothiazol-2-ylthio)-N baru -(3-tersubstitusi-4- (3,4-fenil
tersubstitusi)thiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazides (4a-4p ) dan
menjelaskan aktivitas antikanker mereka terhadap sel A549 dan C6.
Aktivitas sitotoksik dari benzothia zoles yang disintesis terhadap garis
sel NIH3T3 yang sehat juga diperiksa.
Ditentukan bahwa senyawa 4a dan 4d menunjukkan sitotoksisitas
yang sama dengan cisplatin terhadap garis sel C6. Selain itu, senyawa
4a menunjukkan penghambatan yang lebih selektif daripada 4d
terhadap garis sel C6. Struktur senyawa uji bervariasi satu sama lain
dalam hal substituen pada substruktur imino-tiazolina dan fenil. Ketika
hasil aktivitas antikanker diperiksa, jelas terlihat bahwa turunan
tersubstitusi sikloheksil (4a-4h) lebih efektif daripada senyawa
tersubstitusi fenil (4i-4p) terhadap garis sel C6. Temuan ini menunjukkan
bahwa kelompok sikloheksil memiliki potensi untuk menginduksi
aktivitas antikanker.
 Machine Translated by Google
4 D.OSMANIYE ET AL.
gugus fenil pada struktur tiazolidin, memiliki efek sitotoksik paling
selektif. Hasil ini menunjukkan bahwa penggabungan substituen
yang menarik atau menyumbangkan elektron pada gugus fenil
menurunkan selektivitas. Sebagai kesimpulan, skrining aktivitas
antikanker dari turunan benzothiazole-thiazoline baru menunjukkan
bahwa senyawa 4a adalah senyawa timbal dari seri tersebut.
Menurut analisis flow cytometry senyawa ini memiliki potensi
induksi apoptosis yang lebih besar dibandingkan cisplatin.
Eksperimental
Kimia
Semua bahan kimia diperoleh baik dari Sigma-Aldrich (Sigma
Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA) atau Merck (Merck KGaA,
Darmstadt, Jerman), dan digunakan tanpa pemurnian kimia lebih
lanjut. Titik leleh senyawa diukur dengan menggunakan instrumen
penentuan titik leleh otomatis (MP90, Mettler-Toledo, OH, USA)
dan ditampilkan sebagai tidak terkoreksi. Spektra 1H dan 13C
NMR direkam dalam DMSO-d6 oleh spektrometer FT-NMR digital
Bruker (Bruker Bioscience, MA, USA) masing-masing pada 300
MHz dan 75 MHz. Spektra IR dari senyawa direkam menggunakan
spektrometer IRAffinity-1S Fourier transform IR (FTIR) (Shimadzu, 2-(2-(Benzothiazol-2-ylthio)acetyl)-N-phenylhydrazine-1-
Tokyo, Jepang).
Studi HRMS dilakukan pada sistem LCMS-IT-TOF (Shimadzu,
Tokyo, Jepang). Kemurnian kimia senyawa diperiksa dengan
aplikasi KLT klasik yang dilakukan pada gel silika 60 F254
(Merck KGaA, Darmstadt, Jerman). Bahan Tambahan berisi
November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of sampel 1H NMR, 13C NMR dan spektra HRMS dari produk 4a –
4p (Gambar S 1 – S 75).
Bahan dan metode
Etil 2-(benzotiazol-2-iltio)asetat 1
Campuran benzotiazol-2-tiol (5,51 g, 33 mmol) dan etil 2-
kloroasetat (4,24 ml, 39 mmol) direfluks dalam aseton (100 mL)
dengan adanya kalium karbonat (4,55 g, 33 mmol) selama 8 H.
Setelah reaksi selesai, aseton dihilangkan di bawah tekanan
tereduksi, residu dicuci dengan air, dikeringkan, dan direkristalisasi ylidene)acetohydrazide 4a-4p
dari EtOH. Hasil 69%, MP = 58–59°C (diukur), MP = 58°C
(dilaporkan.[41] )
2-(benzotiazol-2-iltio)asetohidrazida 2
Hidrazin hidrat (4,08 mL, 84 mmol) ditambahkan sebagian ke
dalam larutan etil 2-(benzotiazol-2-iltio)asetat (1) (7,18 g, 28
mmol) dalam EtOH kemudian campuran diaduk selama 12 jam
pada suhu kamar. Produk endapan disaring dan padatan dicuci
dengan etanol untuk menghilangkan kelebihan hidrazin hidrat,
dikeringkan, dan direkristalisasi dari EtOH.
2-(2-(benzothiazol-2-ylthio)asetil)-N
tersubstitusihidrazina-1-karbotioamida 3a-3b
2-(benzothiazol-2-ylthio)acetohydrazide (2) (3.05 g, 13 mmol)
dan isothiocyanate tersubstitusi (13 mmol) direfluks selama 2 jam
dalam EtOH (30 mL). Setelah reaksi selesai, campuran
didinginkan dalam penangas es, produk endapan disaring,
dikeringkan, dan direkristalisasi dari EtOH. Hasil 64%, mp = 192–
193°C (diukur), mp = 193°C (dilaporkan.[41] )
2-(2-(Benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetyl)-N
cyclohexylhydrazine-1-carbothioamide 3a
Hasil: 88%, mp = 185–186°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3360 (N–H),
1691 (C=O), 1230 (C–N), 1006. 1H-NMR (300 MHz, DMSO d6):
ÿ = 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ÿ = 1,03-1,23 (6H, m,
sikloheksil), 1,52-1,77 (5H, m, sikloheksil), 4,05 (1H, s, NH), 4,24
(2H, s, CH2), 7,38 (1H, td, J1 = 1,17 Hz, J2 = 8,13 Hz, ben
zothiazole CH), 7,49 (1H, td, J1 = 1,23 Hz, J2 = 7,32 Hz, ben
zothiazole CH), 7,87 (1H, d, J = 7,77 Hz, benzothiazole CH),
8,03 (1H, d, J = 7,23 Hz, benzothiazole CH), 9,29 (1H, s. NH),
10,17 (1H, s, NH ). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 19,02,
25,25, 25,54, 32,13, 32,33, 35,62, 53,23, 121,67, 122,33, 125,08,
126,86, 135,27, 152,94, 1 66.41, 166.74, 180.81. ESI-MS (M+H):
C16H20N4OS3: 381.20.
carbothioamide 3b
Hasil: 89%, mp = 163–164°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3323 (N–H),
1653 (C=O), 1232 (C–N), 1004, 873. 1H -NMR (300 MHz, DMSO-
d6): ÿ = 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ÿ = 4,29 (2H, s, CH2),
7,17 (1H, t, J = 7,26 Hz, fenil CH), 7,30 -7,47 (6H, m, benzotiazol
CH, fenil CH), 7,82 (1H, d, J = 7,95 Hz, benzotiazol CH), 8,01
(1H, d, J = 7,98 Hz, benzotiazol CH), 9,63 (1H, s, NH), 9,77 (1H,
s, NH), 10,44 (1H, s, NH).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 121.6, 122.3, 125.4, 125.7,
126.8, 128.6, 135.2, 139.4, 152.9, 166.4, 181.3. ESI-MS (M+H):
C16H14N4OS3: 375.15.
Prosedur umum untuk 2-(benzothiazol-2-ylthio)-N -(3-
substituted-4-(3,4-substitutedphenyl)thiazol-2(3H)-
Campuran tiosemikarbazida (3a atau 3b) (0,7 mmol) dan turunan
2-bromoasetofenon yang sesuai (0,7 mmol) dalam EtOH (20 mL)
direfluks selama 4 jam. Ketika reaksi selesai, air ditambahkan ke
dalam campuran untuk presipitasi. Produk yang diperoleh
disaring, dikeringkan, dan direkristalisasi dari EtOH.
2-(Benzothiazol -2-ylthio)-N-(3-sikloheksil-4-feniltiazol
-2(3H)-ylidene)asetohidrazida 4a
Hasil: 79%, mp = 183–184°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3140 (N–H),
1651 (C=O), 1558-1427 (C=N, C=C), 1203 (C–N). 1H-NMR (300
MHz, DMSO-d6): ÿ = 0.97-1.05 (4H, m, sikloheksil), 1.46- 1.67
(6H, m, sikloheksil), 2.56-2.64 (1H, m, sikloheksil), 4.21 (2H , s,
CH2), 6,14 (1H, s, tiazoliliden CH), 7,35-7,45 (3H, m, fenil CH),
7,48-7,50 (4H, m, fenil CH, benzotiazol CH), 7,87 (1H, d, J = 8,05
Hz, benzotiazol CH), 8,03 (1H, d, J = 8,05 Hz, benzotiazol CH),
10,04-10,43 (1H, s, NH).
 Machine Translated by Google
FOSFOR, SULFUR, DAN SILIKON 5

13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 25,0 (sikloheksil C4), 26,0
(sikloheksil C3,3'), 27,9 (sikloheksil C2,2'), 36,0 (-CH2), 58,9 (sikloheksil
C1), 97,9 (thiazolylidene C3), 121,6 (benzothia zole C6), 122,3
(benzothiazole C3), 125,0 (benzothiazole C5), 126,9 (benzothiazole
C4), 129,2 (fenil C2,2'), 129,3 (fenil C3,3'), 129,7 (fenil C4), 132.2 (fenil
C1), 135.3 (benzothia zole C7), 141.5 (thiazolylidene C2), 153.1
(benzothiazole C2), 162.5 (C=O), 166.6 (benzothiazole C1), 167.9
(thiazolylidene C1). HRMS (m/z): [M+H]+ calcd untuk C24H24N4OS3:
481.1185; ditemukan: 481.1174.
tiazoliliden CH), 7,64-7,68 (3H, m, fenil CH, benzothia zole CH),
7,89-7,92 (3H, m, fenil CH, benzotiazol CH), 10,35 (1H, s, NH). 13C-
NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 24,8, 25,1, 31,7, 34,8, 59,3, 105,6,
121,5, 122,2, 123,7, 125,2, 126,8, 129,8, 130,2, 135,1, 139,2 , 148.0,
152.4, 165.2, 166.2, 167.0.
HRMS (m/z): [M+H]+ perhitungan untuk C24H23N5O3S3: 526.1036;
ditemukan: 526.1018.
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(3-cyclohexyl-4-(4-
fluorophenyl)thiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4e

2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(3-sikloheksil-4-(p-tolil) Hasil: 85%, mp = 250–251°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3053 (N–H), 1703
tiazol-2(3H)-ylidene)asetohidrazida 4b (C=O), 1508-1487 (C=N, C=C), 1242 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-
d6): ÿ = 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ÿ = 1,11-1,20 (1H, m,
Hasil: 82%, mp = 257–258°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3049 (N–H), 1714
(C=O), 1583-1429 (C=N, C=C), 1238 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO- sikloheksil), 1,29-1,41 (3H, m, siklo heksil) , 1,61-1,65 (3H, m,
sikloheksil), 1,76-1,80 (2H, m, siklo heksil), 1,91 (2H, s, sikloheksil),
d6): ÿ = 1,13-1,21 (1H, m, sikloheksil), 1,32- 1,54 (4H, m, sikloheksil),
4,33 (2H, s, CH2), 7,00-7,06 (2H, m , fenil CH), 7,36-7,41 (2H, m, fenil
1,63-1,67 (1H, m, sikloheksil), 1,80- 2,01 (4H, m, sikloheksil), 2,10 (3H,
CH), 7,47-7,52 (3H, m, benzotiazol CH, tiazoliliden CH), 7,76 (1H, d, J
s, -CH3), 4,29 (2H, s, CH2), 6,95 (2H, d, J = 7,98 Hz, fenil CH), 7,12
= 7,95 Hz, benzotiazol CH), 7,97 (1H, d, J = 8,04 Hz, ben zothiazole
(1H, s, tiazolili dena CH), 7,26 (2H, d, J = 8,10 Hz, fenil CH), 7,37-7,43
CH), 10,73 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz, DMSO d6): ÿ = 24.9, 25.1,
(1H, m, benzotiazol CH), 7,46-7,52 (1H, m, benzotiazol CH), 7,79 (1H,
31.6, 35.1, 59.3, 102.8, 116.1 (d, J = 22.1 Hz), 121.7, 122.2, 125.1,
d, J = 8.01 Hz, benzotiazol CH), 8.01 (1H, d, J = 8.01 Hz, benzotiazol
126.1 (d, J = 2.9 Hz) , 126.8, 129.1 (d, J = 9.4 Hz), 135.2, 152.8, 156.7,
CH), 10.13-10.15 (1H, s, NH). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 21.2,
162.1 (d, J = 248.9 Hz), 165.6, 166.8, 167.7. HRMS (m/z): [M+H]+
24.8, 25.1, 31.7, 34.8, 59.0, 102.1, 121.7, 122.3, 124.2, 125.1, 126.8,
perhitungan untuk C24H23FN4OS3: 499.1091; ditemukan: 499.1075.
128.8, 129.4, 135.3, 140.4, 141.4, 152.7, 165.4 , 166.8, 167.8. HRMS
(m/z): [M+H]+ perhitungan untuk C25H26N4OS3: 495.1342; ditemukan:
495.1333.

November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of

2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-cyanophenyl)-3-
cyclohexylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4c
Hasil: 83%, mp = 221–222°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3059 (N–H), 2233
(CN), 1728 (C=O), 1582-1427 (C=N, C =C), 1238 (C–N). 1H-NMR (300
MHz, DMSO-d6): ÿ = 1,13-1,21 (1H, m, sikloheksil), 1,32-1,54 (4H, m,
sikloheksil), 1,63-1,67 (1H, m, sikloheksil), 1,80-2,01 (4H, m, sikloheksil),
4,31 (2H, s, CH2), 6,95 (2H, d, J = 7,98 Hz, fenil CH), 7,12 (1H, s,
thiazolyli dene CH), 7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz, fenil CH), 7,37-7,43 (1H,
m, benzotiazol CH), 7,46-7,52 (1H, m, benzotiazol CH), 7,79 (1H, d, J =
8,01 Hz, benzotiazol CH), 8,01 (1H , d, J = 8.01 Hz, benzotiazol CH),
10.13-10.29 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 21.2, 25.1,
31.7, 34.8, 59.0, 101.7, 119.0, 121.4, 122.4, 124.3, 125.4, 127.0, 128.8,
129.5, 135.9 , 140,4, 141,4, 152,4, 165.4, 166.1, 167.1. HRMS (m/z):
[M+H]+ perhitungan untuk C25H23N5OS3: 506.1137; ditemukan:
506.1132.
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-chlorophenyl)-3-
cyclohexylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4f
Hasil: 76%, mp = 257–258°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3057 (N–H), 1716
(C=O), 1591-1462 (C=N, C=C), 1238 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-
d6): ÿ = 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ÿ = 1,13-1,21 (1H, m,
sikloheksil), 1,31-1,54 (5H, m, sikloheksil), 1,63-1,67 (1H, m, sikloheksil),
1,80 (2H, s, sikloheksil), 1,90-1,93 (1H, m, sikloheksil), 2,00-2,04 (1H,
m, sikloheksil), 4,28 (2H, s, CH2 ) , 7.23-7.25 (3H, m, fenil CH,
tiazoliliden CH), 7.39- 7.42 (3H, m, fenil CH, benzotiazol CH), 7.46-7.52
(1H, m, benzotiazol CH), 7.78 (1H, d, J = 8,04 Hz, benzotiazol CH), 8,00
(1H, d, J = 7,83 Hz, benzotiazol CH), 10,20 (1H, s, NH).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 24,8, 25,1, 31,7, 34,8, 59,0, 103,4,
121,7, 122,3, 125,2, 125,9, 126,9, 129,0, 130,8, 135,3, 135,6 , 140.1,
152.6, 165.3, 166.9, 167.8. HRMS (m/z): [M+H]+ perhitungan untuk
C24H23ClN4OS3: 515.0795; ditemukan: 515.0776.

2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-bromophenyl)-3-
cyclohexylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4g
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(3-cyclohexyl-4-(4-
nitrophenyl)thiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4d
Hasil: 89%, mp = 266–267°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3059 (N–H), 1714
(C=O), 1589-1475 (C=N, C=C), 1238 (C–N).1H-NMR (300 MHz, DMSO-
Hasil: 77%, mp = 173–174°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3365 (N–H), 1701 d6): ÿ = 1,13-1,21 (1H, m, sikloheksil), 1,32- 1,53 (5H, m, sikloheksil),
(C=O), 1517–1427 (C=N, C=C), 1217 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO- 1,63-1,67 (1H, m, sikloheksil), 1,80 (2H, s, sikloheksil), 1,90-2,04 (2H,
d6): ÿ = 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): ÿ = 1,13–1,21 (1H, m, m, sikloheksil), 4,28 (2H, s, CH2), 7,23 (1H, s , tiazoliliden CH), 7,32-7,35
sikloheksil), 1,36–1,67 (5H, m, sikloheksil); , 1,79-2,00(4H,m,sikloheksil), (2H, m, fenil CH), 7,38-7,40 (2H, m, fenil CH) 7,40-7,43 (1H, m, benzoth
2,44(1H,s,sikloheksil), 4,33(2H,s, CH2), 7,30-7,44(3H,m,benzotiazol iazole CH), 7,47-7,52 (1H, m, benzothiazole CH), 7,79 (1H,
CH,
 Machine Translated by Google
6 D.OSMANIYE ET AL.

d, J = 7,59 Hz, benzotiazol CH), 8,01 (1H, d, J = 8,04 Hz, benzotiazol 135.3, 140.1, 141.0, 152.8, 165.5, 167.1. HRMS (m/z): [M+H]+
CH), 10,19 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 24,8, 25,1, perhitungan untuk C25H20N4OS3: 489.0872; ditemukan: 489.0866.
31,7, 34,8, 59,0, 103,4, 121,7, 122,4, 124,4, 125,2, 126,3, 126,9, 131,0,
132,0, 135,3 , 140,2, 152,6, 165,3, 166.9, 167.8. HRMS (m/z): [M+H]+
perhitungan untuk C24H23BrN4OS3: 559.0290; ditemukan: 559.0264.
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-cyanophenyl)-3-
phenylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4k

2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(3-cyclohexyl-4-(3,4- Hasil: 77%, mp = 254–255°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3049 (N–H), 2231
dichlorophenyl)thiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4h (CN), 1714 (C=O), 1572-1425 (C=N, C =C), 1244 (C–N). 1H-NMR (300
MHz, DMSO-d6): ÿ = 4,32 (2H, s, CH2), 6,93 (1H, s, tiazoliliden CH),

Hasil: 75%, mp = 277–278°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3057 (N–H), 1703
(C=O), 1577-1462 (C=N, C=C), 1240 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-
d6): ÿ = 1,13-1,22 (1H, m), 1,32-1,56 (4H, m, sikloheksil), 1,63-1,67 (2H,
m, sikloheksil), 1,80 (2H, s , siklo heksil), 1,89-2,03 (2H, m, sikloheksil),
4,27 (2H, s, CH2), 7,31 (1H, s, tiazoliliden CH), 7,35-7,41 (3H, m,
diklorofenil CH, benzotiazol CH), 7.44-7.49 (1H, m, benzotiazol CH),
7.71-7.73 (2H, m, diklorofenil CH, benzotiazol CH), 7.98 (1H, d, J = 7.86
Hz, benzotiazol CH), 10.26-10.29 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz,
DMSO-d6): ÿ = 24.8, 25.0, 31.7, 34.8, 59.1, 104.5, 121.6, 122.3, 125.2,
126.9, 127.4, 129.1, 130.9, 131.0, 132.0 , 133,7, 135,2, 138,8, 152.6,
165.2, 167.0, 167.9. HRMS (m/z): [M+H]+ perhitungan untuk
C24H22Cl2N4OS3: 549.0406; ditemukan: 549.0381
6,97 (2H, d, J = 8,10 Hz, sianofenil CH), 7,35- 7.40 (4H, m, fenil CH,
benzotiazol CH), 7.45 (2H, d, J = 8.10 Hz, sianofenil CH), 7.50 (1H, dt, J
= 7.40 Hz – 1.30 Hz, benzotiazol CH), 7.58 (1H, d, J = 7,65 Hz, fenil
CH), 7,78 (1H, d, J = 7,40 Hz, benzotiazol CH), 8,00 (1H, d, J = 7,40 Hz,
benzotiazol CH), 12,03 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ =
34,9, 100,0, 118,8, 122,0, 122,4, 123,7, 123,9, 124,8, 124,9, 125,2,
126,9, 129,6, 131,1 135,7, 14 0,1, 141,5, 152,0, 165,6, 167,5 . HRMS
(m/z): [M+H]+ perhitungan untuk C25H17N5OS3: 500.0668; ditemukan:
500.0659.
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-nitrophenyl)-3-
phenylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4l

2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(3,4-diphenylthiazol-2(3H)- Hasil: 75%, mp = 256–257°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3036 (N–H), 1714
November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of
ylidene)acetohydrazide 4i (C=O), 1570-1427 (C=N, C=C), 1244 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-
d6): ÿ = 4,32 (2H, s, CH2), 6,96 (1H, s, tiazoliliden CH), 7,36-7,40 (4H,
m, fenil CH, benzothia zole CH), 7,50 (1H, dt, J = 7.40 Hz – 1.25 Hz,
Hasil: 77%, mp = 233–234°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3059 (N–H), 1705 benzotiazol CH), 7.60 (1H, d, J = 7.60 Hz, fenil CH), 7.78 (1H, d, J =
(C=O), 1564-1444 (C=N, C=C), 1219 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-
7.40 Hz, benzotiazol CH), 8.00 (1H , d, J = 7,40 Hz, benzot iazol CH),
d6): ÿ = 4,35 (2H, s, CH2), 7,03 (1H, s, thia zolylidene CH), 7,29 (2H,
8,07 (2H, d, J = 8,30 Hz, nitrofenil CH), 8,38 (2H, d, J = 8,30 Hz,
d, J = 7,50 Hz, fenil CH), 7,30 -7,36 (4H, m, fenil CH), 7,39-7,47 (4H, m,
nitrofenil CH), 12,01 (1H, s, NH ). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ =
fenil CH, benzothia zol CH), 7,55 (2H, d, J = 7,50 Hz, fenil CH), 7,78
34.8, 103.1, 121.2, 121.5, 122.1, 123.2, 123.8, 125.1, 126.7, 129.6,
(1H, d, J = 7,50 Hz, benzotiazol CH), 7,99 (1H, d, J = 7,50 Hz, ben 129.9, 130.2, 130.7, 131.2, 13 5.1, 138.6, 147.8, 152.5, 165.3 , 167.4.
zothiazole CH), 12,18 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz, DMSO d6): ÿ = HRMS (m/z): [M+H]+ perhitungan untuk C24H17N5O3S3: 520.0566;
34.6, 121.4, 121.7, 122.2, 124.7, 125.0, 126.7, 128.0, 128.8, 129.8,
ditemukan: 520.0552.
130.1, 130.2, 130.8, 135.3, 13 8.5, 149.0, 152.9, 155.2, 165.8 , 167.0.
HRMS (m/z): [M+H]+ perhitungan untuk C24H18N4OS3: 475.0715;
ditemukan: 475.0712.

2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(3-fenil-4-(p-tolyl)thiazol
2(3H)-ylidene)asetohidrazida 4j
Hasil: 73%, mp = 233–234°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3049 (N–H), 1714
(C=O), 1572-1427 (C=N, C=C), 1234 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-
d6): ÿ = 2,14 (3H, s, CH3), 4,32 (2H, s, CH2), 6,93 (1H, s, tiazoliliden
CH), 7,01 (2H, d, J = 8,05 Hz, metilfenil CH), 7,31 (2H, d, J = 8,05 Hz,
metilfenil CH), 7,37-7,42 (4H, m, fenil CH, benzotiazol CH), 7,48 (1H, dt,
J = 7,35 Hz – 1,30 Hz , benzotiazol CH), 7,55 (1H, d, J = 7,65 Hz, Phenyl
CH), 7,78 (1H, d, J = 7,35 Hz, benzotiazol CH), 8,01 (1H, d, J = 7,35 Hz,
benzotiazol CH), 12,06 (1H, dtk, NH). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ
= 21.2, 34.9, 100.6, 121.7, 122.3, 123.8, 123.9, 124.8, 124.9, 125.1,
126.8, 129.5, 130.8,
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-fluorophenyl)-3-
phenylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4m
Hasil: 79%, mp = 226–227°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3049 (N–H), 1714
(C=O), 1572-1429 (C=N, C=C), 1227 (C–N). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-
d6): ÿ = 4,34 (2H, s, CH2), 6,88 (1H, s, thia zolylidene CH), 7,08 (2H,
t,J = 8,85 Hz, fluorofenil CH), 7,30 - 7,35 (2H, m, fenil CH), 7,38 (1H, dt,
J = 7,60 Hz – 1,90 Hz, benzotiazol CH), 7,45-7,53 (4H, m, fenil CH,
benzotiazol CH), 7,76 (1H, d, J = 8,25 Hz, benzotiazol CH), 7,96 (1H, d,
J = 8,25 Hz, benzotiazol CH), 12,23 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz,
DMSO-d6): ÿ = 35.0, 103.1, 116.0 (d, J = 21.7 Hz), 121.7, 122.2, 123.3,
123.4, 125.1, 126.8, 130.0, 130.2, 130.3, 130 .6, 131.2 ( d, J = 8,8 Hz),
135,2, 139,7, 152,8, 163,2 (d, J = 246,3 Hz), 165,6, 167,0. HRMS (m/z):
[M+H]+ perhitungan untuk C24H17N4OFS3: 493.0621; ditemukan:
493.0607.
 Machine Translated by Google
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-klorofenil)-3-
phenylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4n
Hasil: 81%, mp = 248–249°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3048 (N–H), 1717
(C=O), 1572-1427 (C=N, C=C), 1203 (C–N). 1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6): ÿ = 4,32 (2H, s, CH2), 6,92 (1H, s, thi azolylidene CH),
7,23 (2H, t, J = 8,70 Hz, klorofenil CH), 7,30 -7,35 (2H, m, fenil CH),
7,39 (1H, dt, J = 7,55 Hz – 1,90 Hz, benzotiazol CH), 7,45-7,53 (4H,
m, fenil CH, ben zothiazole CH), 7,78 (1H, d , J = 8,25 Hz, benzotiazol
CH), 7,99 (1H, d, J = 8,25 Hz, benzotiazol CH), 12,16 (1H, s, NH).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 34,8, 101,2, 121,3, 121,7, 122,3,
123,5, 124,6, 125,1, 126,8, 129,0, 130,2, 130,5, 130,7, 131,6, 1 35.2,
137.4, 149.2, 152.7, 165.5, 167.1. HRMS (m/z): [M+H]+ dihitung
untuk C24H17N4OClS3: 509.0326; ditemukan: 509.0314.
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(4-bromophenyl)-3-
phenylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4o
Hasil: 80%, mp = 249–250°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3048 (N–H), 1717
(C=O), 1572-1429 (C=N, C=C), 1246 (C–N). 1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6): ÿ = 4,33 (2H, s, CH2), 6,99 (1H, s, thi azolylidene CH),
7,32-7,35 (3H, m, fenil CH, benzotiazol CH), 7,38 (2H, d, J = 8.55 Hz,
bromophenyl CH), 7.45 (2H, d, J = 8.55 Hz, bromophenyl CH),
7.48-7.53 (4H, m, Phenyl CH, benzothiazole CH), 7.77 (1H, d, J =
7,50 Hz, benzotiazol CH), 8,00 (1H, d, J = 7,50 Hz, benzotiazol CH),
12,00 (1H, s, NH).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): ÿ = 34,8, 101,4, 121,3, 121,7, 122,3,
November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of
123,5, 124,0, 125,1, 126,9, 127,1, 127,6, 130,2, 130,7, 130,8, 1 32.0,
135.3, 139.6, 152.7, 165.5, 167.1. HRMS (m/z): [M+H]+ hitung untuk
C24H17N4OBrS3: 552.9821; ditemukan: 552.9800.
2-(Benzothiazol-2-ylthio)-N-(4-(3,4-diklorofenil)-3-
phenylthiazol-2(3H)-ylidene)acetohydrazide 4p
Hasil: 79%, mp = 257–258°C, FTIR (ATR, cmÿ1): 3046 (N–H), 1719
(C=O), 1568-1427 (C=N, C=C), 1244 (C–N). 1H-NMR (300 MHz,
DMSO-d6): ÿ = 4.30 (2H, s, CH2), 6.94 (1H, dd, J = 7.50 Hz- 1.60 Hz,
diklorofenil CH), 7.03 (1H, s, thia zolylidene CH ), 7,32-7,35 (3H, m,
fenil CH, benzotiazol CH), 7,48-7,53 (5H, m, fenil CH, diklorofenil CH,
ben zothiazole CH), 7,62 (1H, d, J = 1,60 Hz, diklorofenil CH) , 7,72
(1H, d, J = 7,50 Hz, benzotiazol CH), 7,96 (1H, d, J = 7,50 Hz,
benzotiazol CH), 11,96 (1H, s, NH). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6):
ÿ = 34,8, 101,8, 121,2, 121,6, 122,2, 123,3, 125,1, 126,8, 128,6,
130,0, 130,2, 130,5, 130,7, 131,0, 1 31.6, 131.9, 133.1, 135.2, 138.2,
152.7, 165.4, 167.3. HRMS (m/z): [M+H]+ dihitung untuk
C24H16N4OCl2S3: 542.9936; ditemukan: 542.9927.
Uji sitotoksisitas
Aktivitas metabolisme sel hidup diukur dengan uji MTT berdasarkan
reduksi garam 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium
menjadi produk formazan, yang dapat diukur secara spektrofotometri
untuk menentukan persen sel hidup. [42]
FOSFOR, SULFUR, DAN SILIKON 7
Sel NIH3T3, A549, dan C6 digunakan dalam pengujian MTT.
Sel NIH3T3 diinkubasi dalam medium DMEM (Sigma Aldrich, St.
Louis, MO, USA), ditambah dengan serum fetal pedet, penisilin (100
IU/mL), streptomisin (100 mg/mL), dan NaHCO3 7,5% pada suhu 37°
C dalam atmosfer yang dilembabkan dengan 95% udara dan 5%
CO2. Sel A549 dan C6 diinkubasi dalam medium RPMI (Hyclone,
Thermo Scientific, USA), dilengkapi dengan serum janin, penisilin
(100 IU/mL), streptomisin (100 mg/mL), dan NaHCO3 7,5% pada
suhu 37°C dalam suasana lembab dari 95% udara dan 5% CO2.
Garis sel NIH3T3, A549, dan C6 diunggulkan ke dalam pelat 96-
sumur dengan kepadatan 1 × 104 sel. Setelah 24 jam masa inkubasi,
media biakan dipindahkan dan senyawa uji ditambahkan pada
konsentrasi 0,000316 – 1 mM. Setelah masa inkubasi 24 jam,
pengukuran kolorimetri dilakukan oleh pembaca pelat mikro (Biotek,
USA) pada 540 nm. Persentase penghambatan pada semua
konsentrasi ditentukan dengan menggunakan rumus di bawah ini dan
nilai IC50 dihitung dari kurva dosis-respons yang diperoleh dengan
memplot persentase penghambatan versus konsentrasi log dengan
menggunakan Microsoft Excel 2013. Hasilnya ditampilkan sebagai
rata-rata ± standar deviasi (SD).[43-46]
Cisplatin digunakan sebagai kontrol positif.
% penghambatan = 100 ÿ (rata-rata sampel × 100/rata-rata pelarut)
Uji penghambatan sintesis DNA
Metode proliferasi sel BrdU (5-bromo-20-deoxy-uridine) dilakukan
untuk menganalisis pengaruh senyawa 4a dan 4d terhadap proliferasi
sel C6. Sel-sel C6 diunggulkan ke dalam pelat 96-sumur dengan
kepadatan 1 × 104 sel. Senyawa ditambahkan ke dalam masing-
masing sumur pada lima konsentrasi berbeda (IC50/4, IC50/2, IC50,
2 x IC50, dan 4 x IC50) dan pelat diinkubasi selama 24 jam. Pada
akhir masa inkubasi, larutan BrdU ditambahkan dan sel diinkubasi
kembali selama 2 jam pada suhu 37°C.
Anti-BrdU-POD (100 mL) ditambahkan dan campuran diinkubasi
selama 90 menit. Pelat mikro dicuci dengan saline buffer fosfat
sebanyak tiga kali. Setelah penambahan larutan substrat, campuran
diinkubasi selama 15 menit. Pengukuran kolorimetri dilakukan pada
492 nm. Proliferasi sel kontrol dinilai sebagai persentase normal dan
penghambatan pertumbuhan% sel, diperlakukan dengan 4a, 4d dan
cisplatin dihitung. Hasilnya ditampilkan sebagai rata-rata ± SD.
Analisis aliran cytometric
Jalur kematian garis sel karsinogenik terdeteksi oleh Kit Deteksi
Apoptosis Annexin V-FITC (BD, Pharmingen) seperti yang dilaporkan
dalam instruksi pabrik. Cisplatin dan senyawa 4a dan 4d, yang
memiliki aktivitas sitotoksik tertinggi, digunakan pada konsentrasi
IC50/2, IC50, dan 2 x IC50 .
Setelah masa inkubasi 24 jam, sel dipanen dengan sentrifugasi pada
1200 rpm selama 5 menit. pada suhu kamar, dibilas dengan air dingin
dua kali, lalu disuspensikan pada konsentrasi 1 × 106 sel/mL dalam
bufer pengikat Annexin V-FITC. Propidium iodide (5 mL) dan annexin
V-FITC (5 mL) ditambahkan untuk pewarnaan sel, dan pengukuran
fluoresensi dilakukan menggunakan flow cytometer. Perangkat lunak
FCSExpress digunakan untuk menampilkan persentase sel normal
dan sel apoptosis pada tahap yang berbeda.[47] Di dalam
 Machine Translated by Google
8 D.OSMANIYE ET AL.
diagram, Q1, Q2, Q3, dan Q4 menunjukkan sel nekrotik
(positif untuk PI dan negatif untuk annexin/FITC), sel apoptosis
atau nekrotik yang terlambat (positif untuk annexin dan PI),
sel hidup (negatif untuk annexin dan PI) , dan sel-sel apoptosis
(negatif untuk PI dan positif untuk annexin). Eksperimen
dilakukan dalam rangkap tiga.
Pengakuan
Studi ini didukung secara finansial oleh Dana Proyek Ilmiah Universitas Anadolu, Proyek
No: 1601S019.
Konflik kepentingan
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Referensi
[1] Sharma, PC; Sinhmar, A.; Sharma, A.; Rajak, H.; Ptak, DP
J. Enzyme Inhib. Kedokteran kimia 2013, 28, 240-266.
[2] Luo, Y.; Prestwich, GD Curr. Target Obat Kanker 2002, 2, 209-226.
[3] Luo, J.; Solimini, NL; Eledge, SJ Sel. 2009, 136, 823-837.
[4] Jemal, A.; Siegel, R.; Xu, J.; Ward, E. CA Cancer J.Clin. 2010, 60,
277-300.
[5] Andrade, SF; Oliveira, BG; Pereira, LC; Ramos, JP; Joaquim, AR; Stepa, M.; Souza-
Fagundes, EM; Alves, RJ Eur. J.Med. kimia 2017, 138, 13-25.
[6] Gill, RK; Kumar, V.; Ruby, SCA; Steenackers, HPL; Van der Eycken, EV; Bariwal,
J.Eur. J.Med. kimia 2017, 138, 152-169.
[7] Paramashivappa, R.; Phanikumar, P.; Subbarao, P.; Srinivasarao, A.
Bioorg. Dengan. kimia Mudah. 2003, 13, 657.
November
[University
Diunduh
Florida]
09:33
2017
pada
oleh
21
of
[8] Keri, RS; Patil, MR; Patil, SA; Budagumpi, S.Eur. J.Med. kimia 2005, 89, 207.
ÿ
[9] Kaya, B.; Saglik, BN; Levent, S.; Ozkay, Y.; Kaplancikli, ZA
J. Enzyme Inhib. Kedokteran kimia 2016, 31, 1654-1661.
[10] Mohsen, UA; Kaplancikli, ZA; Ozkay, Y.; Yurttas, L. Obat Res. 2015, 65, 176-183.
[11] Demir-Ozkay, AS; Bisa, OD; Ozkay, Y.; Ozturk, Y. Pharmacol. Reputasi. 2012, 64,
834-847.
[12] Yurttas, L.; Ozkay, Y.; Duran, M.; Turan-Zitouni, G.; Ozdemir, A.; Canturk, Z.;
ÿ
Kucukoglu, K.; Kaplancikli, ZA Fosfor Belerang Sili con
Relat. Elem. 2016, 191, 1166-1173.
[13] Abdelgawad, MA; Belal, A.; Ahmad, OMJ Chem. dan Farmasi. Res. 2013, 5, 318.
[14] Turan-Zitouni, G.; Ozkay, Y.; Ozdemir, A.; Kaplancikli, ZA; Altintop, MD Lett. Obat
Des. cakram. 2011, 8, 830-837.
[15] Ahmad, K.; Venkata, TUJUH; Muhammad, NAK; Sultana, F.; Methuku, Pendapat
Pakar KR. Menyelidiki. Narkoba 2012, 21, 619-635.
ÿ
[16] Tuylu, BA; Zeytinoglu HS, Isikda ¤ Biologia 2007, 62, 626-632. g I.
[17] Choi, SJ; Taman, HJ; Lee, SK; Kim, SW; Menggantung.; Choo, HY Bioorg.
Dengan. kimia 2006, 14, 1229-1235.
[18] Bhuya, HA; Kini, SGJ Mol. Grafik. Model. 2010, 29, 32–37.
[19] Singa, CJ; Matthews, CS; Wells, G.; Bradshaw, TD; Stevens, MF; Westwell, AD
Bioorg. Kedokteran kimia Lett. 2006, 16, 5005-5008.
[20] Hutchinson, saya.; Chua, MS; Browne, HL; Trapani, V.; Bradshaw, TD; Westwell,
AD; Stevens, MFJ Med. kimia 2001, 44, 1446-1455.
[21] Hutchinson, saya.; Jennings, SA; Vishnuvajjala, BR; Westwell, AD; Stevens, MFJ
Med. kimia 2002, 45, 744-747.
[22] Hutchinson, saya.; Bradshaw, TD; Matthews, CS; Stevens, MF; Sumur barat, AD
Bioorg. Kedokteran kimia Lett. 2003, 13, 471-474.
[23] Zhang, L.; Fan, J.; Vu, K.; Hong, K.; Le Brazidec, JY; Shi, J.; Biamonte, M.; Busch,
DJ; Lough, RE; Grecko, R.; Berlari, Y.; Sensintaffar, JL; Kamal, A.; Lundgren, K.;
Burrows, FJ; Mansfield, R.; Timon, GA; Ulm, EH; Kasibhatla, SR; Boehm, MFJ
Med. kimia 2006, 49, 5352-5362.
[24] Singh, M.; Kumar Singh, S.; Thakur, B.; Ray, P.; Singh, SK Antikanker
Agen Med. kimia 2016, 16, 722-739.
[25] Dumas, J.; Brittelli, D.; Chen, J.; Dixon, B.; Hatoum-Mokdad, H.; Konig, G.; Sibley,
R.; Witowsky, J.; Wong, S. Bioorg. Kedokteran kimia Lett. 1999, 9, 2531-2536.
[26] Singh, M.; Singh, Agen Antikanker SK Med. kimia 2014, 14,
127-146.
[27] Wang, Z.; Shi, XH; Wang, J.; Zhou, T.; Xu, YZ; Huang, TT; Li, YF; Zhao, YL; Yang,
L.; Yang, SY; Yu, LT ; Wei, YQ Bioorg. Med. Chem.
Menjadi. 2011, 21, 1097-1101.
[28] Frechette, S.; Leit, S.; Woo, SH; Lapointe, G.; Jeannotte, G.; Moradei, O.; Paquin,
I.; Bouchain, G.; Raeppel, S.; Gaudette , F. ; Zhou, N.; Vaisburg, A.; Fournel, M.;
Yan, PT; Trachy-Bourget, MC; Kalita, A.; Robert, MF; Merobek.; Rachel, J.;
MacLeod, AR; Besterman, JM; Li, Z.; Delorme, D. Bioorg. Kedokteran kimia Lett.
2008, 18, 2008 .
1502-1506.
[29] Shi, XH; Wang, Z.; Xia, Y.; Ye, TH; Deng, M.;
Yu, Molekul LT 2012, 17, 3933-3944.
[30] Wang, Z.; Shi, XH; Wang, J.; Zhou, T.; Xu, YZ; Huang, TT; Li, YF; Zhao, YL; Yang,
L.; ; Wei, YQ Bioorg. Med Kimia.
Menjadi. 2011, 21, 1097-1101.
[31] Miller, DD; Dalton, JT; Gududuru, V.; Huh, E.; PCT. Int. Aplikasi.
2005, WO 2005086638 [32]
Ng, RA; Sui, Z.; PCT. Int. Aplikasi 2005, WO 2004113309.
[33] Pinus, MJ; Miranda, EA; Ambrus, JL; Bock, FGJ Med. 1983, 14,
433-449.
[34] Sondhi, SM; Rani, R.; Gupta, PP; Agrawal, SK; Saxena, AK Mol.
Penyelam. 2009, 13, 357-366.
[35] Altintop, MD; Kaplancikli, ZA; Akalÿn Çiftçi, G.; Demirel, R.Eur.
J.Med. kimia 2014, 74, 264-277.
[36] Popioÿkiewicz, J.; Polkowski, K.; Skierski, J.S.; Mazurek, Kanker AP
Menjadi. 2005, 229, 67-75.
[37] Varache-Lembege, M.; Moreau, S.; Larrouture, S.; Montaudon, D.; Robert, J.;
Nuhrich, A.Eur. J.Med. kimia 2008, 43, 1336-1343.
[38] Yurttas, L.; Ozkay, Y.; Akalÿn-Çiftci, G.; Ulusoylar-Yÿldÿrÿm, ¸S.
J. Enzyme Inhib. Kedokteran kimia 2014, 29, 175-184.
[39] Maghni, K.; Nicolescu, OM; Martin, JGJ Immunol. Metode 1999, 223, 185-194.
[40] Fulda, S.; Debating, KM Onkogen 2006, 25, 4798–4811.
[41] Desai, KGJ Sulphur Chem. 2006, 27, 315-328.
[42] Berridge, MV; Pertama, PM; Tan, SEBAGAI; Bioteknologi. Tahun. Wahyu 2005, 11,
127-152.
ÿ
[43] Demir-Özkay, Ü.; Bisa, OD; Saglik, BN; Acar Cevik, U.; Levent, S.; Ozkay, Y.; Ilgin,
S.; Atli, O . bioorg. Kedokteran kimia membiarkan. 2016, 26,
5387-5394.
ÿ
[44] Saglik, BN; Ilgin, S.; Ozkay, Y. eur. J.Med. kimia 2016, 124,
1026-1040.
[45] Altintop, MD; Ozdemir, A.; Turan-Zitouni, G.; Ilgin, S.; Atli, Ö.; Demirel, R.; Kaplancikli,
ZA Eur. J.Med. kimia 2015, 92,
342-352.
[46] Altintop, MD; Atli, O.; Ilgin, S.; Demirel, R.; Ozdemir, A.; Cabai Harimau, ZA Eur.
J.Med. kimia 2016, 108, 406-414.
[47] Yurttas, L.; Demirayak, S.; Ilgin, S.; Atli, O . bioorg. Kedokteran kimia 2014, 22,
6313-6323.