Machine Translated by Google

Jurnal Internasional Farmasi Terapan

ISSN- 0975-7058 Jilid 9, Edisi 6, 2017

Artikel asli

FORMULASI DAN EVALUASI NANOSUSPENSI POLIMERIK NARINGENIN

R.SUMATHI* , S.TAMIZHARASI, T.SIVAKUMAR

Sekolah Tinggi Farmasi dan Institut Penelitian Nandha, Erode 630052, Tamilnadu, India
Email: sumoraji@gmail.com

Diterima: 28 Juli 2017, Direvisi dan Diterima: 10 Okt 2017

ABSTRAK

Tujuan: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memformulasi dan mengevaluasi obat yang sukar larut, naringenin (NAR) menjadi nanosuspensi untuk
meningkatkan kelarutan dan meningkatkan laju disolusi dan kemudian meningkatkan bioavailabilitasnya.

Metode: Nanosuspenion naringenin (NARNS) dibuat menggunakan metode homogenisasi tekanan tinggi menggunakan Soya lecithin, Polaxamer-407,
Polaxamer-188, Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) dan Tween-80. Sepuluh formulasi disiapkan untuk menunjukkan efek stabilizer dan fungsinya
perbandingan. D-ÿ-Tocopheryl polyethene glikol suksinat 1000 (TPGS) ditambahkan sebagai co-stabilizer. Semua formulasi ini dievaluasi berdasarkan
ukuran partikel, PDI, potensi zeta, studi FT-IR, kandungan obat, studi kelarutan saturasi, efisiensi penjerapan, permeabilitas in vitro dan pelepasan obat in
vitro . Formulasi selanjutnya dievaluasi untuk pemindaian mikroskop elektron (SEM), kalorimetri pemindaian diferensial (DSC) dan difraksi sinar-X Serbuk
(P-XRD) dan penilaian hemokompatibilitas.

Hasil: Seluruh formulasi yang disiapkan berada dalam ukuran nano. Konsentrasi optimum penstabil dalam formulasi adalah 1:1,5:1 (rasio obat: penstabil:
penstabil bersama). Efek dramatis dari pengurangan ukuran partikel ditemukan dengan penambahan co-stabilizer (TPGS) dalam formulasi N2 yang memiliki
P. S 80,52±0,13 nm. Kelarutan dan disolusi NAR dalam bentuk NARNS jauh lebih tinggi dibandingkan NAR murni
NAR. Laporan SEM menunjukkan bahwa nanosuspensi naringenin menunjukkan tekstur yang halus. Difraksi kristalografi P-XRD dan studi DSC
menunjukkan bahwa keadaan kristal NAR diubah menjadi sifat amorf. Evaluasi keamanan menunjukkan bahwa NARNS memberikan tingkat hemolisis
eritrosit yang lebih rendah.

Kesimpulan: Pada penelitian ini (NARNS) berhasil dilakukan dengan teknik homogenisasi tekanan tinggi dan dikarakterisasi. Karakterisasi fisiokimia
menunjukkan bahwa kristal naringenin diubah menjadi bentuk polimorfik (Studi DSC dan P-XRD) yang dibuktikan dengan peningkatan laju disolusi
dibandingkan formulasi dengan obat murni (NAR). NARNS telah menunjukkan peningkatan bioavailabilitas relatif 7,5±0,4 kali lipat jika dibandingkan
dengan NAR. Peningkatan laju disolusi obat mungkin memiliki dampak signifikan dalam penyerapan yang pada gilirannya meningkatkan bioavailabilitas
naringenin oral. Dengan demikian, sistem penghantaran ini mungkin lebih memilih untuk meningkatkan disolusi obat yang sukar larut seperti NAR dan
dengan demikian meningkatkan bioavailabilitas oral. Evaluasi keamanan menunjukkan bahwa nanoformulasi (NF2) menunjukkan tingkat hemolisis eritrosit
yang lebih rendah. Temuan ini menunjukkan bahwa formulasi yang dipilih mungkin mewakili formulasi obat baru yang menjanjikan untuk pemberian
intravena dalam pengobatan kanker tertentu.

Kata Kunci: Naringenin, Homogenisasi Tekanan Tinggi, Nanosuspenion, Kelarutan, Bioavailabilitas

© 2017 Para Penulis. Diterbitkan oleh Innovare Academic Sciences Pvt Ltd. Ini adalah artikel akses terbuka di bawah lisensi CC BY (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
DOI: http://dx.doi.org/10.22159/ijap.2017v9i6.21674

PERKENALAN situs [6-9]. NAR telah dipelajari secara luas dan dilaporkan sebagai
antioksidan [10, 11] , NAR, dan aglikon naringin ditemukan
Kanker adalah sekelompok penyakit yang menyebabkan sel-sel di menunjukkan efek anti-ulkus aorta [12], antioksidan [13] dan dilatasi
seluruh tubuh berubah dan tumbuh di luar kendali. Sebagian besar serta menghambat proliferasi kanker payudara dan menunda
jenis sel kanker pada akhirnya membentuk benjolan atau massa yang tumorgenesis payudara. Gambar (1) Menunjukkan struktur kimia
disebut tumor, dan diberi nama sesuai bagian tubuh tempat tumor naringenin [14].
berasal. Kanker merupakan salah satu penyebab kematian utama di
seluruh dunia, hal ini disebabkan oleh banyak faktor yang mempengaruhi
peningkatan jumlah kasusnya. Beberapa faktor langsungnya antara lain
pertumbuhan populasi, penuaan, dan penerapan perilaku gaya hidup
yang diketahui menyebabkan kanker [1]. Menurut organisasi kesehatan
dunia, lebih dari 57 juta kematian terjadi pada tahun 2008. Dari jumlah tersebut, 36 juta
(63%) kematian disebabkan oleh penyakit tidak menular seperti penyakit
kardiovaskular, diabetes dan kanker [2]. Dari seluruh penyakit tidak
menular, dengan lebih dari 7,6 juta kematian, kanker menduduki
peringkat ketiga sebagai penyebab kematian utama di seluruh dunia.
Statistik saat ini menunjukkan bahwa prevalensi kanker akan terus
meningkat dan mungkin mencapai sekitar 17 juta kematian akibat
kanker pada tahun 2030 [3, 4]. Pendekatan terapeutik utama terhadap Gambar 1: Struktur kimia NAR
pengobatan kanker lokal dan metastasis adalah kemoterapi, yang
digunakan sendiri atau dalam kombinasi bentuk terapi kanker lainnya
[5]. Namun, penggunaan obat kemoterapi dibatasi oleh toksisitas yang Sayangnya, relevansi klinis NAR dibatasi oleh kelarutan yang rendah
tinggi, eliminasi yang cepat dari sirkulasi sistemik, akumulasi pada dan bioavailabilitas yang minimal karena sebagian besar struktur cincin
organ dan jaringan yang tidak ditargetkan, degradasi enzimatik dan hidrofobiknya. Selain itu, NAR memiliki distribusi tubuh yang tidak
hidrolitik dan/atau masuknya sel yang tidak efisien. Oleh karena itu, menguntungkan dan ketidakmampuan untuk melakukan hambatan lintas sel. Karen
penghambatan pertumbuhan sel tumor tanpa efek samping diakui NARNS dikembangkan untuk mengatasi kendala besar yang terkait
sebagai target penting terapi kanker. Flavonoid makanan adalah dengan bioavailabilitas NAR. Salah satu cara untuk meningkatkan
kelompok senyawa difenolik yang berasal dari tumbuhan yang tersebar selektivitas dan efektivitas sistem penghantaran nanopartikel adalah dengan konju
luas. Studi epidemiologi secara konsisten menunjukkan hubungan nanopartikel menjadi molekul yang secara spesifik dapat mencapai sel
terbalik antara konsumsi beberapa nutrisi flavonoid dan risiko kanker pada banyakkanker
orang. target [15]. Nanoteknologi adalah pengendaliannya
Machine Translated by Google
Sumati dkk.
dimensinya kira-kira 1 hingga 100 nm, memberikan sifat unik pada materi karena
ukurannya yang kecil. Nanoteknologi menawarkan banyak manfaat dalam
bidang kedokteran seperti melindungi obat dari degradasi, meningkatkan
kelarutan obat yang tidak larut dalam air atau obat yang sukar larut, serta
meningkatkan efisiensi bahan aktif. Manfaat ini membantu mengurangi dosis
obat yang pada gilirannya menurunkan risiko efek samping dan toksisitasnya
[16]. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk merumuskan NARNS untuk
meningkatkan kelarutannya dan meningkatkan in vitro
laju disolusi.
BAHAN DAN METODE
Bahan
NAR dibeli dari Zim laboratorium Limited, Nagpur. Kedelai
lesitin dibeli dari obat generik Glenmark terbatas Mumbai, India. Polaxamer-188
dan Polaxamr-407 disediakan oleh Dr.
Generik Reddy. TPGS diperoleh dari Ludwigshafen, Jerman.
Tween-80 diperoleh dari Nice Chemicals Limited, Cochin. Semua bahan kimia
dan pelarut lainnya memiliki tingkat reagen analitis, dan air deionisasi digunakan
untuk penelitian ini. Protokol eksperimental telah disetujui oleh komite etika
hewan Institusional (IAEC) dari CPCSEA (Komite untuk Tujuan Pengendalian
dan Pengawasan Eksperimen pada Hewan), (NCP/IAEC/2015-16-04).
Metode
Penentuan ÿ maks
10 mg NAR didispersikan dalam 100 ml HCl 0,1N pH 1,2 untuk menyiapkan
larutan stok 0,1 mg/ml. Dari larutan stok ini, larutan encer (10 ÿg/ml) dibuat dan
dipindai dengan spektrofotometer UV pada kisaran 200-400 nm, langkah yang
sama diulangi dengan buffer fosfat pH 7,4 untuk mendapatkan ÿ maks NAR
dalam media ini. [17].
Tabel 1: Komposisi NARNS
Kode
N1
N2
N3
N4
N5
N6
N7
N8
N9
N10
Nanosuspensi yang dihomogenisasi dibekukan-kering untuk meningkatkan
umur simpan suspensi dan untuk mempelajari perilaku disolusi. Manitol 1%
ditambahkan ke setiap formulasi sebagai krioprotektan pada saat liofilisasi.
Pengering beku Virtis digunakan untuk liofilisasi nanosuspensi. Mula-mula
sampel disimpan semalaman dalam freezer dalam bersuhu 70 °C dan kemudian
sampel disimpan dalam pengering beku Virtis selama dua hari pada suhu 50 °C
pada suhu 2 militorr [21].
Distribusi ukuran partikel dan indeks polidispersitas
Analisis ukuran partikel dari batch nanosuspensi yang berbeda telah dilakukan
dilakukan dengan menggunakan penganalisis ukuran partikel gelombang
Microtac Blue. Sebelum pengukuran sampel, sampel harus diencerkan dengan
air deionisasi untuk mendapatkan konsentrasi yang sesuai untuk pengukuran.
Hasil yang diperoleh untuk distribusi ukuran partikel digunakan untuk
mengkonfirmasi pembentukan partikel berukuran nano [22].
Analisis potensi Zeta
Muatan partikel merupakan salah satu parameter terpenting dalam menilai
stabilitas fisik emulsi dan suspensi. Sejumlah besar partikel bermuatan sama;
kemudian tolakan elektrostatik antar partikel ditingkatkan, dan dengan demikian
stabilitas fisik formulasi juga meningkat. Biasanya, muatan partikel sistem
koloid diukur sebagai potensial zeta melalui mobilitas elektroforesis partikel
dalam medan listrik. Analisis potensi zeta formulasi nanosuspensi yang
disiapkan adalah
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70
Persiapan kurva kalibrasi
Kurva kalibrasi NAR dalam HCl 0,1 N pH 1,2 dan buffer fosfat pH 7,4 dibuat
dengan menyiapkan pengenceran serial obat dari larutan stok 0,1 mg/ml untuk
setiap media. Sampel yang telah disiapkan dianalisis secara spektrofotometri
pada ÿ dalam media ini. Plot serapan vs konsentrasi dilakukan dan kisaran bir
maks
ditentukan [18]. Hasilnya dianalisis dalam rangkap tiga, dan standar deviasi
diwakili.
Spektroskopi Infra-merah transformasi Fourier
Spektrum FT-IR direkam dalam sampel yang disiapkan dalam disk KBr (2
mg sampel dalam disk KBr 200 mg) menggunakan spektrometer Shimadzu
Fourier Transform Infra-Red. Sampel dipindai pada rentang frekuensi 4000-400
cm-1 [19].
Formulasi nanosuspensi naingnin
NARNS dibuat dengan teknik homogenisasi tekanan tinggi dengan menggunakan
konsentrasi zat penstabil yang berbeda seperti lesitin kedelai (N1 dan N2)
poloxamer 407 (N3 dan N4), poloxamer 188
(N5 dan N6), Hidroksipropil metil selulosa (HPMC) (N7 dan N8) dan Tween-80
(N9 dan N10) masing-masing dengan (0,75 % dan 1,5 %) dan TPGS (1%), namun
secara keseluruhan konsentrasi obat tetap konstan . Serbuk NAR (1% b/v)
didispersikan dalam larutan surfaktan berair menggunakan pengaduk magnetik.
Setelah obat terdispersi dalam larutan surfaktan, langkah reduksi ukuran
pertama dilakukan dengan menggunakan homogenizer dasar Ultra-Turax T25
pada 9500 rpm selama 10 menit. Campuran yang diperoleh dihomogenisasi
menggunakan homogenizer bertekanan tinggi Micron-LAB 40, langkah
homogenisasi meliputi dua siklus pertama pada tekanan 100 bar dan dua siklus
berikutnya pada tekanan 500 bar sebagai langkah awal. Terakhir, suspensi
dihomogenisasi selama 15 siklus pada tekanan 1500 bar [20].
Obat: Polimer: Rasio TPGS
1:0.75:1 (Nar: Lesitin kedelai: TPGS)
1:1.5:1 (Nar: Lesitin kedelai: TPGS)
1:0.75:1 (Nar: Polaxamer407:TPGS)
1:1.5:1 (Nar: Polaxamer407: TPGS)
1:0.75:1 (Nar: Poloxamer188:TPGS)
1:1.5:1 (Nar: Poloxamer188: TPGS)
1:0.75:1 (Nar:HPMC:TPGS)
1:1.5:1 (Nar: HPMC: TPGS)
1:0.75:1 (Nar: Tween-80: TPGS)
1:1.5:1 (Nar: Tween-80: TPGS)
dilakukan dengan menggunakan Malvern Zetasizer (Malvern Instruments).
Sebelum pengukuran, sampel diencerkan dengan air deionisasi, dan
konduktivitas disesuaikan dengan penambahan natrium klorida [22].
Re-dispersibilitas dan penentuan persentase kandungan obat
NARNS dianalisis kandungan obatnya dengan metode spektroskopi UV. Batch
nanosuspensi berbeda yang setara dengan 10 mg NAR ditimbang secara akurat
dan dilarutkan dalam 10 ml metanol. Stok
larutan diencerkan dengan air suling dan dianalisis dengan spektroskopi UV
pada 290 nm [23].
Penentuan efisiensi jebakan (EE) nanosuspensi
10 ml nanosuspensi disentrifugasi pada 5000 rpm selama 20 menit.
Larutan supernatan disaring dan dipisahkan. Satu ml filtrat ini diencerkan
dengan air dan serapan pada ÿ maksimum diukur dengan spektrofotometer UV
menggunakan air sebagai blanko [24]. Jumlah obat bebas dalam formulasi
maks
diukur dan efisiensi penjerapan kemudian dihitung.
Studi kelarutan saturasi
Studi kelarutan saturasi dilakukan untuk obat murni yang belum diproses dan
batch nanosuspensi terliofilisasi yang berbeda. 10 mg obat murni yang belum
diproses dan nanosuspensi yang setara dengan 10 mg NAR ditimbang dan
dimasukkan secara terpisah ke dalam labu berbentuk kerucut sumbat 25 ml
yang berisi 10
61
Machine Translated by Google

Sumati dkk.
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70

ml air suling. Labu ditutup rapat dan ditempatkan dalam pengocok putar
selama 24 jam pada suhu 37 °C dan setara selama 2 hari. Sampel
dikumpulkan setelah interval waktu yang ditentukan, lalu disaring dan
dianalisis. Sampel dianalisis menggunakan spektrofotometer UV pada 290 nm [25].
Studi pelepasan obat in vitro
Pelepasan obat NAR dan NARNS-nya secara in vitro dilakukan dalam alat
uji disolusi USP menggunakan metode paddle dengan kecepatan putaran
50 rpm. Profil pembubaran dilakukan dalam buffer asam yang baru
disiapkan (pH 1,2) dan juga dalam buffer fosfat (pH 7,4). 10 mg obat murni
dan nanosuspensi yang mengandung 10 mg setara naringenin diambil
dan ditempatkan dalam media disolusi. Volume dan suhu media disolusi
masing-masing adalah 900 ml dan 37,0±0,2 °C. Sampel ditarik pada
interval waktu tetap dan disaring. Sampel yang disaring dianalisis pada
290 nm menggunakan spektrofotometer Shimadzu UV-Visible.
500 µg/ml) dalam 0,9% (b/v) dalam NaCl ditambahkan ke dalam cawan dan
diinkubasi selama 1 jam dan 24 jam pada suhu 37 °C dalam.5Pelepasan
% CO2
hemoglobin, sebagai indeks lisis (hemolisis) sel darah merah (RBC),
ditentukan dengan analisis spektrofotometri supernatan pada 570 nm.
Hemolisis lengkap (kontrol positif) dicapai dengan menambahkan 1% (v/
v) Triton X-100, sedangkan sel dalam larutan NaCl 0,9% (b/v) berfungsi
sebagai kontrol negatif [33, 34].
Analisis statistik
Hasilnya dinyatakan sebagai mean±SD dan dianalisis
secara statistik dengan analisis varians satu arah (ANOVA) menggunakan
perangkat lunak Graph Pad Prism V5.04 pada tingkat signifikansi (p<0,05).
HASIL DAN DISKUSI
Penentuan ÿ Maks

Hasil yang diperoleh untuk batch formulasi yang berbeda dibandingkan Analisis spektrum UV naringenin dalam, buffer HCl pH 1,2 dan buffer
dengan profil disolusi NAR [25, 26]. Fosfat pH 7,4 menunjukkan nilai ÿmaks yang sama.290 nm yang mirip dengan
yang dipublikasikan seperti yang ditunjukkan pada gambar. 1.A dan 1.B [34].
Studi permeasi in vitro

Studi permeasi dilakukan untuk obat yang belum diproses dan batch
nanosuspensi yang berbeda menggunakan membran selulosa nitrat.
Membran ditempelkan pada sel difusi, kemudian dicelupkan ke dalam
gelas kimia berisi buffer fosfat pH 7,4. Sampel obat murni dan jumlah
setara nanosuspensi terliofilisasi ditimbang dan ditempatkan dalam sel
difusi berbeda yang mengandung jumlah buffer tertentu. Sampel ditarik
pada interval waktu tertentu selama 1 jam dan diganti dengan larutan
buffer baru. Terakhir, sampel dianalisis menggunakan spektrofotometer
UV pada 290 nm [27].

Kalorimetri pemindaian diferensial

Sifat termal formulasi dianalisis dengan analisis kalorimetri pemindaian

diferensial menggunakan Toledo-DSC II. Untuk mengkarakterisasi
perubahan struktur internal, analisis DSC dilakukan untuk NAR, polimer
dan NARNS terliofilisasi. Sampel 5 mg adalah
diambil dalam botol aluminium dan disimpan dalam instrumen. Sampel Gambar 1A: Spektrum UV buffer naringenin dalam fosfat pH 7,4
kemudian dipanaskan dari 20 °C hingga 200 °C dengan laju pemanasan
10 °C/menit di bawah aliran nitrogen dengan laju aliran 50 ml/menit.
Perubahan entalpi (ÿH) dihitung puncaknya untuk mempelajari perubahan
polimer dalam formulasi [28].

Pemindaian mikroskop elektron

Mikroskop elektron pemindaian (SEM) adalah salah satu instrumen

terpenting yang digunakan untuk analisis morfologi permukaan. Analisis
ukuran partikel NARNS terliofilisasi dilakukan untuk mengkonfirmasi
formulasi berukuran nano. Sampel ditaburkan sedikit pada pita perekat
dua sisi yang ditempelkan pada potongan aluminium, dan bagian
bawahnya dilapisi dengan platinum. Stub yang berisi sampel ditempatkan
di ruang SEM dan menganalisis morfologi permukaan [29].

Pola difraksi sinar-X bubuk

Studi P-XRD nanosuspensi dilakukan menggunakan difraktometer sinar-

X dengan tembaga (Cu) sebagai filter target yang memiliki tegangan/arus
Gambar 1B: Spektrum UV naringenin dalam HCl 0,1N pH 1,2
40KV/40 Ma pada kecepatan pemindaian 1 °/menit. Sampel dianalisis
pada rentang sudut 2ÿ 5-70° [30, 31].

Studi stabilitas

Studi stabilitas dilakukan untuk formulasi nanosuspensi naringenin

sesuai pedoman ICH. NARNS (N2) terbaik disegel dalam botol polietena
densitas tinggi dan disimpan pada suhu 4±1 °C/Ambien, 25±2 °C/60±5 %
RH %, 40±2 °C/75±5 % RH selama 90 hari. Sampel dievaluasi persentase
nanosuspensi naringenin. [32].

Penilaian hemokompatibilitas

Lisis sel darah utuh

Darah dikumpulkan dalam tabung heparinisasi dari tikus Wistar dan

disentrifugasi selama 10 menit pada 800xg pada suhu 4 °C. Pelet sel
diresuspensi dalam larutan NaCl 0,9% untuk membuat suspensi sel 2%
(v/v). Seratus µl suspensi ini disepuh pada masing-masing sumur pada
pelat dasar bundar yang berjumlah 96 sumur. Larutan nanosuspensi Gambar 2A: Kurva standar naringenin dalam HCl 0,1N, Koefisien
(NF2) yang diformulasikan dengan konsentrasi berbeda (3,90– Regresi (r) = 0,999, Kemiringan (b) = 0,00155

62
Machine Translated by Google
Sumati dkk.
Gambar 2B: Kurva standar naringenin dalam buffer fosfat, koefisien
regresi (r) = 0,999, Kemiringan (b) = 0,00303
Kurva kalibrasi naringenin
Kurva kalibrasi NAR yang dibangun dalam buffer HCl pH 1,2 dan buffer Fosfat
pH 7,4 ditunjukkan pada gambar. 2. A dan 2. B. Garis lurus diperoleh dengan
memplot serapan versus konsentrasi dengan koefisien determinasi yang
tinggi. Hal ini menunjukkan bahwa kalibrasi
kurva mematuhi hukum Beer dalam rentang konsentrasi yang digunakan.
Formulasi nanosuspensi
NARNS dibuat dengan homogenisasi tekanan tinggi menggunakan polimer
yang berbeda seperti lesitin kedelai (N1 dan N2), Poloxamer 407 (N3 dan N4),
Poloxamer 188 (N5 dan N6), HPMC (N7 dan N8) dan Tween-80 (N9 dan
N10) dengan TPGS masing-masing. Polimer dipilih berdasarkan tinjauan
literatur dan studi praformulasi. Nanosuspensi yang disiapkan diliofilisasi
untuk meningkatkan stabilitas [39].
Analisis ukuran partikel dan pengukuran indeks polidispersitas
Pengaruh ukuran partikel dan indeks polidispersitas (PDI) adalah
dipelajari menggunakan sepuluh formulasi berbeda. Semua sudah siap
Gambar 3A: (N1) Gambar 3B: (N2)
Gambar 3F : (N6) Gambar 3G: (N7)
Gambar 3: Distribusi ukuran partikel dan PDI formulasi nanosuspensi
Potensi Zeta
Potensi Zeta memberikan informasi tertentu tentang sifat muatan permukaan
dan meningkatkan stabilitas fisik nanosuspensi dalam jangka panjang.
Potensi zeta untuk sepuluh formulasi NARNS ditunjukkan pada gambar. 4.
Muatannya negatif karena zat penstabil dan TPGS teradsorpsi pada partikel
obat; jadi, potensi zeta negatif dikaitkan dengan nanosuspensi obat. Secara
umum, Zeta
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70
formulasi berada dalam ukuran nano. Ukuran partikel rata-rata (diameter
efektif) untuk formulasi bervariasi dalam kisaran sempit dari 70,89±0,0 nm
hingga 144,5±0,0 nm. Ukuran partikel dan PDI untuk
formulasi yang berbeda ditunjukkan pada tabel 2. Pilihan stabilisator yang
sesuai dan konsentrasinya merupakan faktor terpenting untuk mengontrol
ukuran dan stabilitas pekerjaan kami; Lesitin kedelai, Polaxamer-407,
Polaxamr-188, HPMC, dan Tween-80 digunakan di
konsentrasi yang berbeda (tabel 1). Konsentrasi optimum terdapat pada
formulasi N1, N2 dan N3 yang memiliki ukuran partikel 74,37±0,16, 80,52±0,13
dan 70,89±0,21 nm. Selain itu, formulasi ini menunjukkan PDI pada kisaran
0,327±.0,05, 284±0,01 dan
0,293±0,09 dan nilai yang rendah ini menunjukkan stabilitas nanosuspensi
yang baik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa PDI berkurang dengan
meningkatnya konsentrasi penstabil seperti PDI formula N1 yang mengandung
1:0,75:1 obat: (NAR: Lesitin kedelai: TPGS) rasionya adalah 0,327±0,05 nm
dibandingkan dengan 0,284±0,01 nm untuk N2 yang mengandung
perbandingan obat: penstabil: Ko-penstabil 1:1.5:1. Alasan dibalik hal ini
adalah konsentrasi stabilisator yang tinggi menurunkan tegangan permukaan
dan menstabilkan permukaan yang baru dikembangkan selama proses
homogenisasi tekanan tinggi dan menghasilkan nanosuspensi dengan PDI
yang lebih sedikit [35]. Selain itu, konsentrasi zat penstabil yang rendah atau
tidak mencukupi akan menyebabkan ketidakstabilan dan rekristalisasi. TPGS punya
telah terbukti meningkatkan bioavailabilitas banyak senyawa [36]. Kombinasi
TPGS dan HPMC dalam formulasi nanosuspensi terbukti menghambat
pertumbuhan kristal dalam sistem [37]. Hal ini dapat dikaitkan dengan
peningkatan rasio substitusi molar (MSR) polimer per obat. Peningkatan
korona hidrofilik yang mengelilingi polimer untuk melindungi nanosuspensi
meningkatkan stabilitas dan mencegah agregasi partikel. Nilai PDI berkisar
antara 0,284±0,05-
0,595±0,16, yang menunjukkan tingkat keseragaman yang dapat diterima
untuk semua formulasi yang disiapkan [38]. Kisaran ukuran partikel yang
lebih sempit akan meminimalkan perbedaan antara konsentrasi zat aktif dan
lingkungan sekitarnya. Akibatnya, fenomena pematangan Ostwald akan
terhambat dalam nanosuspensi selama metode homogenisasi tekanan tinggi
[39, 40].
Gambar 3C: (N3) Gambar 3D: (N4) Gambar 3E: (N5)
Gambar 3H: (N8) Gambar 3I : (N9) Gambar 3J: (N10)
nilai potensial ± 20 mV cukup untuk stabilitas nanosuspensi yang distabilkan
oleh penstabil stearat. Polimer yang dipilih menunjukkan bahwa formulasi
yang disiapkan tidak akan mengalami masalah ketidakstabilan. Namun,
potensi zeta yang tinggi menunjukkan bahwa nanosuspensi cukup stabil. Ini
mencerminkan potensi listrik partikel dan dipengaruhi oleh komposisi partikel
dan media di mana ia tersebar. Nilai yang diperoleh untuk formulasi yang
dipilih menunjukkan nanosuspensi stabil [41].
63
Machine Translated by Google

Sumati dkk.
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70

Gambar 4A: (N1) Gambar 4B: (N2) Gambar 4C: (N3) Gambar 4D: (N4) Gambar 4E: (N5)

Gambar 4F: (N6) Gambar 4G: (N7) Gambar 4H: (N8) Gambar 4I : (N9) Gambar 4J: (N10)

Gambar 4: Potensi Zeta NARNS

Tabel 2: Ukuran partikel, indeks polidispersitas, potensi zeta, kandungan obat dan efisiensi penjeratan obat nanosuspensi naringenin

S. Formulasi Rata-rata ukuran partikel (d. nm) Indeks dispersi poli (PDI) Potensi Zeta (mV) Efisiensi penjeratan obat (%)
Kandungan obat
N1 74,37±0,16 0,327±0,05 1,86 95,49±0,63 89,0±0,23
N2 80,52±0,13 0,284±0,01 -26,9 98,61±0,32 94,75±0,62
N3 70,89±0,21 0,293±0,09 -13,1 94,73±0,12 88,26±0,86
N4 95,94±0,16 0,359±0,69 -22,5 95,00±0,61 90,12±0,48
N5 100,6±0,28 0,265±0,21 -9,56 91,34±0,56 80,45±0,01
N6 106,3±0,21 0,595±0,16 -16,6 93,48±0,10 84,0±0,48
N7 129,0±0,13 0,422±0,26 -1,67 89,45±0,28 78,56±0,72
N8 110,7±0,64 0,318±0,21 -4,75 90,12±0,92 80,43±0,73
N9 133,8±0,15 0,424±0,16 -18,6 87,34±0,26 73,69±0,73
No.1.2.3.4 5N10
6 7 8 9 10 144,5±0,13 0,393±0,13 -17,4 89,45±0,71 74,37±0,76

Rata-rata tiga observasi±SD. (n=3)

Gambar 5: Spektrum FTIR NAR Gambar 6: Spektrum FTIR lesitin kedelai

Gambar 7: Spektrum FTIR TPGS Gambar 8: Spektrum FTIR formulasi terpilih (N2)

64
Machine Translated by Google
Sumati dkk.
Transformasi Fourier spektroskopi inframerah (FT-IR)
Spektroskopi FT-IR adalah salah satu teknik terbaik untuk mengevaluasi
stabilitas kimia obat yang dienkapsulasi di dalam nanosuspensi. Gambar 5,
6, 7, 8 menunjukkan spektrum FT-IR NAR bebas, lesitin kedelai, TPGS dan
NARNS. Spektrum FT-IR mengkonfirmasi keberhasilan konjugasi antara NAR
dan lesitin kedelai dengan TPGS pada ÿ2918.40 ( peregangan simetris CH2)
dan ÿ1707.27 cm -1 (peregangan karbonil C=O) dalam nanosuspensi lesitin
kedelai yang mengandung NAR.
NAR bebas menunjukkan pita karakteristik karena adanya gugus fungsi yang
berbeda. Sebuah pita muncul pada ÿ2918,40 cm - 1
disebabkan oleh vibrasi regangan asimetris CH2 sedangkan puncaknya
diamati pada ÿ 1629,60 cm -1
masing-masing disebabkan oleh regangan C=0.
Pita khas NAR bebas ini juga terdapat di NARNS, yang menunjukkan stabilitas
kimia NAR dalam nanosuspensi.
[42, 43].
Efisiensi penjeratan obat
Persentase efisiensi penjeratan obat dari semua formulasi dihitung, dan
hasilnya ditabulasikan pada tabel 2. Obat tersebut
Gambar 9: Studi kelarutan saturasi NAR dan NARNS
Pelepasan obat in vitro
Secara in vitro, profil pelepasan obat NAR dan NARNS ditunjukkan pada gambar. 10.A
dan 10. B. Pelepasan NAR dan NARNS formulasi terpilih lebih tinggi
dibandingkan profil pelepasan obat murni dalam waktu 60 menit. %
CDR formula N2 yang dipilih lebih dari 90% dalam dua belas jam pada keduanya
Gambar 10A: Pengaruh konsentrasi NAR dan NARNS-nya dalam Hcl 0,1N pH 1,2, rata-rata tiga pengamatan±SD (n=3)
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70
efisiensi penjerapan N2 dan N4 tinggi jika dibandingkan dengan formulasi
lain. Hal ini mungkin disebabkan oleh adanya konsentrasi polimer dan TPGS
yang optimal, membandingkan formulasi N1, N3, N5, N6, N7, N8, N9, dan N10.
Jelas bahwa peningkatan konsentrasi polimer meningkatkan efisiensi
penjeratan obat. Tabel 2 menunjukkan efisiensi penjeratan obat dari formulasi
NARNS yang berbeda. Konsentrasi zat penstabil yang digunakan merupakan
faktor yang paling efektif terhadap efisiensi penjeratan, hal ini sesuai dengan
yang diperoleh Patil dkk. yang memformulasi nanopartikel kitosan kering
semprot yang mengandung doxorubicin [44].
Kelarutan saturasi nanosuspensi pengeringan beku
Buruknya kelarutan NAR yang ditentukan sesuai dengan penelitian yang
dipublikasikan seperti yang ditunjukkan pada tabel 3, juga hasilnya menunjukkan
bahwa peningkatan pH mengakibatkan peningkatan kelarutan NAR
seperti yang ditunjukkan pada gambar. ini karena merupakan obat yang bersifat asam (pKa = 7,91).
Diamati bahwa kelarutan NARNS yang disiapkan telah meningkat menjadi
6,1±0,2 kali lipat pada pH 1,2 dan menjadi 7,5±0,4 kali lipat pada pH 7,4 karena
pembentukan nanosuspensi yang distabilkan dan ditunjukkan pada gambar.
9
Media yang sama mengandung HCl 0,1 N dan buffer fosfat pH 7,4 dibandingkan
dengan NAR yang kurang dari 37,95 % dan 24,82 % pada media yang sama.
Ini akan menunjukkan bahwa laju disolusi NARNS meningkat. Faktor yang
berkontribusi terhadap pelepasan cepat adalah luas permukaan yang besar
karena ukuran partikel yang kecil, koefisien difusi yang tinggi (ukuran molekul
kecil), viskositas matriks yang rendah dan jarak difusi obat yang pendek (45).
65
Machine Translated by Google

Sumati dkk.
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70

Gambar 10B: Pengaruh konsentrasi NAR dan NARNS-nya dalam buffer Fosfat pH 7,4, rata-rata tiga pengamatan±SD (n=3)

Studi permeabilitas in vitro
Studi permeabilitas in vitro dilakukan dengan menggunakan Franz
Diffusion Cell. Setelah 1 jam difusi, 97,13% (N2), obat disebarkan dari
nanosuspensi liofilisasi, sedangkan untuk NAR, difusi ditemukan
masing-masing sebesar 26,27%. Dengan demikian, jumlah obat yang
berdifusi melalui membran nitroselulosa menjadi dua kali lipat
ketika diberikan dalam bentuk nanosuspensi. Terlihat jelas bahwa
permeasi obat dari NARNS terliofilisasi jauh lebih cepat dibandingkan
NAR. Peningkatan difusi dapat dijelaskan dalam hal luas permukaan
spesifik yang besar dari tetesan nanosuspensi dan peningkatan
permeasi naringenin karena adanya surfaktan, yang mengurangi
tegangan antarmuka formulasi [46]. Hasilnya ditunjukkan pada
gambar. 11.

Gambar 11: Studi perbandingan permeabilitas NAR dan NARNS dalam buffer fosfat (pH 7,4), rata-rata dari tiga pengamatan±SD. (n=3)

Memindai mikroskop elektron ukuran jika dibandingkan dengan NARNS. Dengan demikian, lesitin
kedelai, polaxamer-407, poloaxamer 188, HPMC dan Tween-80
SEM dilakukan untuk mempelajari morfologi permukaan partikel. menghasilkan karakteristik permukaan yang lebih baik. Struktur
Ditemukan bahwa NARNS menunjukkan tekstur yang halus (gbr. 12). permukaan nanosuspensi pada SEM N2 tampak bagus. Mikrograf ini
Gambaran SEM partikel NAR banyak ditemukan dengan ukuran partikel yang lebih besardengan yang diukur dengan distribusi ukuran partikel [47].
sesuai

Gambar 12(a): SEM dari NAR, 13(b): SEM dari lesitin Nar-Soya, 13(c): SEM dari Nar-HPMC 13(d): SEM dari Nar-polaxamer 188 13(e): SEM dari
Nar-polaxamer 407 13(f): SEM dari Nar-Tween-80

66
Machine Translated by Google

Sumati dkk.
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70

Analisis difraksi sinar-X serbuk (P-XRD)
Metode difraksi sinar-X serbuk merupakan alat yang berguna dalam
mengidentifikasi sifat fisik partikel. Pola difraksi sinar-X serbuk NAR
bebas, polimer dan NARNS terdapat pada gambar.
(13). NAR gratis telah menampilkan puncak kristal yang khas
dari 2ÿ sebesar 10,83 ÿ, 11,49 ÿ, 15,75 ÿ, 17,27 ÿ, 18,07 ÿ, 20,35 ÿ,
23,73 ÿ, 25,37 ÿ, 27,71 ÿ. Namun, NARNS belum menunjukkan puncak
kristal seperti itu. Tidak adanya domain kristal NAR yang terdeteksi
dalam nanosuspensi jelas menunjukkan bahwa NARNS berada dalam
fase kristal amorf atau tidak teratur atau dalam keadaan larutan padat
[48].

Gambar 13(a): P-XRD dari NAR, (b): P-XRD dari Lesitin Kedelai, (c): P-XRD dari polaxamer-407, (d): P-XRD dari Polaxamer-188, (e ): P-XRD dari
HPMC, (f): P-XRD dari lesitin Nar-Soya, (g): P-XRD dari NAR-Polaxamer-407, (h): P-XRD dari NAR-Polaxamer-188, ( i): P-XRD dari NAR-HPMC

Gambar 14: a: DSC NAR, (b): DSC lesitin kedelai, (c): DSC polaxamer-407, (d): DSC polaxamer-188, (e): DSC HPMC, (f) : DSC lesitin Nar-Soya, (g):
DSC NAR-polaxamer-407, (h): DSC NAR-polaxamer-188, (i): DSC NAR-HPMC

67
Machine Translated by Google
Sumati dkk.
Analisis termal
DSC digunakan untuk menjelaskan keadaan fisik obat di dalam
sistem. Untuk menyelidiki keadaan molekuler obat, studi DSC dilakukan.
Kurva DSC NAR dan NARNS terliofilisasi
dicatat. Gambar 14 Menunjukkan termo gram DSC NAR bebas, stabilisator,
dan NARNS. NAR bebas menunjukkan puncak endotermik yang meleleh
pada suhu 250 ÿ C menunjukkan sifat kristal obat.
Namun, NARNS menunjukkan puncak leleh yang luas yang menunjukkan
tidak adanya kristal. Sifat termo gram berubah total, dan puncak tajamnya
bergeser; puncak NAR telah berubah menjadi puncak yang luas dengan
pengurangan ketinggian setiap puncak. Perubahan ini menunjukkan bahwa
NAR mengalami dehidrasi dan berubah seiring dengan perubahan ukuran partikel
Tabel 5: Studi stabilitas NARNS yang dipilih
Perumusan Kondisi suhu penyimpanan 4°C
N2
Suhu kamar 40 °C
Rata-rata tiga observasi±SD. (n=3)
Uji hemokompatibilitas
Uji hemolisis eritrosit untuk obat yang diformulasikan telah dilakukan.
Jika terjadi hemolisis, oksihemoglobin dapat terkuras habis, dan jumlah
oksihemoglobin linier terhadap jumlah sel darah.
melakukan hemolisis. Dalam penelitian tersebut, laju hemolisis eritrosit air
suling ditetapkan 100% dan garam fisiologis 0%. Laju hemolisis eritrosit obat
yang diformulasikan (NF2) sangat drastis
Tabel 6: Lisis sel darah utuh
S.No.1 Konsentrasi (µg/ml) 500
250
125
62,5
2 1,3±0,9 *
31,25
3 15,62
4 7,81
5678 3,90
* p <0,05: % Hemolisis formulasi terpilih (NF2) menggunakan uji-t Student . (n=3)
KESIMPULAN
Nanosuspensi NAR berhasil dibuat dengan tekanan tinggi
teknik homogenisasi. Metode manufaktur ini ternyata sederhana dan memiliki
kelayakan untuk ditingkatkan. Nanosuspensi diubah menjadi bubuk kering
dengan liofilisasi untuk meningkatkan stabilitasnya. Peningkatan laju
disolusi dan kelarutan obat diharapkan mempunyai dampak yang signifikan
terhadap ketersediaan hayati obat secara oral. Secara in vitro
Hasil permeabilitas usus menunjukkan bahwa difusi
obat melintasi membran usus dari NARNS secara signifikan lebih tinggi
dibandingkan suspensi NAR. Termogram DSC dan difraktogram P-XRD
mengkonfirmasi bahwa kristal diubah menjadi sifat amorf setelah proses
homogenisasi dan liofilisasi tekanan tinggi. Dengan menggunakan SEM,
ditemukan bahwa NARNS menunjukkan tekstur yang halus. NARNS yang
diliofilisasi ternyata stabil bila disimpan dalam kondisi dingin.
Hemokompatibilitas
hasil penilaian menunjukkan nanosuspensi yang diformulasikan mungkin
merupakan pilihan yang baik untuk pemberian intravena yang sukar larut
NAR. Pengamatan ini membawa kita pada kesimpulan bahwa nanosuspensi
tampaknya merupakan sistem penghantaran obat yang menjanjikan, yang
dapat memberikan solusi efektif dan praktis terhadap masalah NAR dengan
kelarutan dalam air yang rendah dan bioavailabilitas sistemik yang buruk.
Oleh karena itu, hasil ini menunjukkan bahwa NARNS adalah sistem
pembawa obat kanker yang sangat menjanjikan dengan sifat antikanker NAR
yang menarik.
KONFLIK KEPENTINGAN
Menyatakan tidak ada
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70
memberikan tipe yang lebih amorf sebagai produk ini dapat membantu
meningkatkan laju disolusi NARNS. NARNS terliofilisasi secara molekuler
tersebar dalam bentuk amorf (49, 50).
Studi stabilitas
Formulasi yang menjanjikan (N2) ditujukan untuk jangka pendek
studi stabilitas dipercepat dengan menyimpan formulasi pada kepadatan tinggi
botol polietilen dan disimpan pada suhu 4±1 °C/Ambien, 25±2 °C/60±5 % RH
%, 40±2°C/75±5 % RH selama 90 hari. Setelah 3 bulan, formulasi dianalisis
kembali kandungan obatnya. Data untuk studi stabilitas menunjukkan bahwa
tidak ada perbedaan besar dalam kandungan obat. Data Persentase
kandungan obat disajikan dalam tabel 5.
Kandungan obat awal (%) Kandungan obat setelah 90 hari (%)
99,52±0,13 99,13±0,41
99,01±0,91
98,82±0,11
menurun di bawah kondisi eksperimental saat ini. Secara umum,% hemolisis
tidak boleh lebih tinggi dari 5% untuk injeksi.
Tingkat hemolisis eritrosit pada 500–3,90 µg/ml lebih rendah
obat yang diformulasikan. Hal ini menunjukkan bahwa formulasi
nanosuspensi dapat mengurangi kerusakan membran eritrosit secara efektif,
yang membuat sediaan ini dapat diberikan injeksi iv dan menghindari
masalah kelarutan yang buruk.
% hemolisis
3,4±2,6 *
2,3±0,7 *
2,2±0,6 *
1,1±0,9 *
0,9±1,1 *
0,6±0,9 *
0,4±0,8 *
REFERENSI
1. Assi M, Usta J, Mounimne Y, Aboul-Ela M, EL Lakany A.
Studi fitokimia dan aktivitas antiproliferatif spesies inula vulgaris yang
ditanam di lebanon. Ilmu Farmasi Int J Pharm
2017;9:75-83.
2. Narain JP, Garg R, Fric A. Penyakit tidak menular di kawasan Asia
Tenggara: beban, strategi dan peluang.
Natl Med J India 2011;24:280-7.
3. Thun MJ, DeLancey JO, Center MM, Jemal A, Ward EM. Beban global
kanker: prioritas pencegahan.
Karsinogenesis 2010;31:100-10.
4. Moorthi C, Manavalan R, Kathiresan K. Nanotherapeutics untuk mengatasi
keterbatasan kemoterapi kanker konvensional. J Pharm Pharm Sci
2011;14:67-77.
5. Brewer E, Coleman J, Lowman A. Munculnya teknologi nanopartikel
polimer dalam pemberian obat kanker. J Nanomater 2011;1-10. http://
dx.doi.org/10.1155/2011/408675
6. Hollman PCH, Katan MB. Flavonoid makanan: asupan, efek kesehatan dan
ketersediaan hayati. Toksikol Kimia Makanan 1999;37:937–42.
7. Cohen J, Kristal A, Stanford J. Asupan buah dan sayur dan risiko kanker
prostat. J Natl Cancer Inst 2000;92:61–8.
8. Birt DF, Hendrich S, Wang W. Agen diet dalam pencegahan kanker:
flavonoid dan isoflavonoid. Farmakol Ada 2001;90:157–77.
9. Kris-Etherton PM, Hecker KD, Bonanome A, Coval SM, Binkoski
AE, Hilpert KF, Griel AE, dkk. Senyawa bioaktif dalam makanan:
perannya dalam pencegahan penyakit kardiovaskular dan kanker. Am
J Med 2001;113:71–88.
68
Machine Translated by Google
Sumati dkk.
10. Verhoeyen ME, Bovy A, Collins G, Muir S, Robinson S, Colliver S,
dkk. Peningkatan kadar antioksidan pada tomat melalui modifikasi
jalur biosintetik flavonoid. J Exp Bot
2002;53:2099–106.
11. Bugianesi R, Salucci M, Leonardi C, Ferracane R, Catasta G, Azzini
E, dkk. Pengaruh masakan rumah tangga terhadap bioavailabilitas
manusia naringenin, asam klorogenat, likopen dan beta-karoten
dalam tomat ceri. EUR J Nutr 2004;43:360-6.
12. Kawaii S, Tomono Y, Katase E, Ogawa K, Yano M. Kuantitas
kandungan flavonoid dalam buah jeruk. J Kimia Makanan Pertanian
1999;47:3565–71.
13. Frydoonfar HR, McGrath DR, Spiegelman AD. Variabel pengaruh
terhadap proliferasi garis sel kanker usus besar oleh naringenin
flavonoid buah jeruk. Penyakit Kolorektal 2002;5:149–52.
14. Virgili F, Acconcia F, Ambra R, Rinna A, Totta P, Marino M.
Flavonoid nutrisi memodulasi sinyal reseptor estrogen.
Kehidupan IUBMB 2004;56:145–51.
15. Monica Kristiani, Sismindari, Ronny Martien, Hilda Ismail, Agustinus
Yuswanto. Aktivitas sitotoksik protein inaktivasi ribosom asam
mirabilis Jalapa L. (Rip Mj-C) nanopartikel yang diformulasi
dengan kitosan rantai rendah dan termetilasi rendah
pektin. Int J Pharm Pharm Sci 2017;9:69-74.
16. Mustafa R, Abdulbaqi. Evaluasi pengaruh nanoteknologi terhadap
sifat farmasi dan biologi metronidazol.
Int J Pharm Pharm Sci 2017;9:139-45.
17. Kunal S, Ravindra B. Metode spektrofotometri UV untuk
estimasi azilsartan medoxomil dalam jumlah besar dan formulasi
farmasi. World J Pharm Res 2015;4:1667-72.
18. Gandhi S, Mittal P, Pahade A, Rege S. Pengembangan dan validasi
stabilitas menunjukkan metode HPTLC untuk estimasi azilsartan
medoxomil. Monitor Sains Farmasi 2015;6:224-32.
19. Lina Winarti, Lusia Oktora Ruma Kumala Sari, Agung Endro
Nugroho. Formulasi nanopartikel kitosan yang mengandung
Naringenin dan evaluasi in vitro terhadap lini sel kanker payudara
t47d. Indonesia J Farmasi 2015;26:145-57.
20. Sun M, Gao Y, Pei Y, Guo C, Li H. Pengembangan formulasi
nanosuspensi untuk pemberian quercetin secara oral. J Biomed
Nanoteknologi 2010;6:325-32.
21. Kidambi S, Yarmush RS, Novik E, Chao P, Yarmush ML, dkk.
Peningkatan metabolisme hepatosit primer yang dimediasi
oksigen, polarisasi fungsional, ekspresi gen, dan pembersihan
obat. Proc Natl Acad Sci AS 2009;106:15714–9.
22. Huong DT, Takahashi Y, Ide T. Aktivitas dan tingkat mRNA enzim
yang terlibat dalam oksidasi asam lemak hati pada tikus yang
diberi makan jeruk flavonoid. Nutrisi 2006;22:546–52.
23. Rajalakshmi R, Venkataramudu T, Kumar R, Divya K, Kiranmayi
M. Desain dan karakterisasi nanosuspensi valsartan.
Apoteker Int J 2012;2:70-81.
24. Kroyer G. Aktivitas antioksidan kulit buah jeruk. Z.
Ernahrungswiss 1986;25:63ÿ9.
25. Prakash S, Vidyadhara S, Sasidhar RLC, Abhijit D, Akhilesh D.
Pengembangan dan karakterisasi nanosuspensi Ritonavir
dari untuk
penggunaan oral. Farmasi Lett 2013;5:48-55.
26. Sahu BP, Das MK. Nanosuspensi untuk peningkatan bioavailabilitas
oral felodipine. Aplikasi Nanosci 2013;4:1-9.
27. Kanaze FI, Bounartzi MI, Georgarakis M, Niopas I.
Farmakokinetik jeruk flavanon aglikon hesperetin dan naringenin
setelah pemberian oral tunggal pada subyek manusia. Eur J Clin
Nutr 2007;61:472-7.
28. Kunal S, Ravindra B. Metode spektrofotometri UV untuk
estimasi azilsartan medoxomil dalam jumlah besar dan formulasi
farmasi. World J Pharm Res 2015;4:1667-72.
29. Yuancai D, Wai KN, Jun H, Shoucang S, Reginald BHT. Proses
pencampuran statis yang berkesinambungan dan sangat efektif
untuk pengendapan antisolvent dari nanopartikel obat yang
sukar larut dalam air. Int J Pharm 2010;386:256–61.
30. Dubhi M, Ghodasara U, Mori D, Patel K, Manek R, Sheth NR.
Formulasi, optimasi dan karakterisasi nanosuspensi candesartan
cilexetil untuk peningkatan disolusi in vitro .
Farmasi Afr J Pharm 2015;9:102-13.
31. Ige PP, Baria RK, Gattani SG. Pembuatan nanokristal fenofibrat
dengan metode sonikasi probe untuk meningkatkan laju disolusi
dan bioavailabilitas oral. Koloid Surf B 2013;108:366–73.
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70
32. Natarajan Jawahar, Subramanya Nainar Meyyanathan, Venkatachalam
Senthil, Kuppusamy Gowthamarajan, Kannan Elango. Studi sifat
fisikokimia dan farmakokinetik olanzapine melalui nanosuspensi.
J Farmasi Sci
Res 2013;5:196–202.
33. Mahendra Nakarani, Priyal Patel, Jayvadan Patel, Pankaj Patel,
Rayasa S, R Murthy, dkk. Siklosporin a–
nanosuspensi: formulasi, karakterisasi dan in vivo
dibandingkan dengan formulasi yang dipasarkan. Sains Farmasi
2010;78:345-61.
34. Liqin Zhang, Li Song, Peipei Zhang, Tingting Liu, Li Zhou, Guangde
Yang, dkk. Kelarutan naringin dan naringenin dalam pelarut yang
berbeda dan konstanta disosiasi naringenin. Data J Chem Eng
2015;60: 932–40.
35. Mcclements D. Kristal dan kristalisasi dalam emulsi minyak-dalam-
air: implikasi terhadap sistem pengiriman berbasis emulsi.
Sains Antarmuka Koloid Adv 2012;174:1-30.
36. Ghosh I, Snyder J, Vippagunta R, Alvine M, Vakil R, Tong W.
Perbandingan kinerja polimer berbasis HPMC sebagai pembawa
untuk pembuatan dispersi padat menggunakan ekstruder leleh.
Int J Pharm 2011;419:12–9.
37. Rajebahadur M, Zia H, Nues A, Lee C. Studi mekanistik peningkatan
kelarutan nifedipine menggunakan vitamin E TPGS atau solutol
HS-15. Pengiriman Obat 2006;13:201–6.
38. Helgason T, Awad TS, Kristbergsson K, McClements DJ, Weiss J.
Pengaruh cakupan permukaan surfaktan terhadap pembentukan
nanopartikel lipid padat (SLN). J Antarmuka Koloid Sci 2009;334:75-81.
39. Van Eerdenbrugh B, Vermant J, Martens JA, Froyen L, Van
Humbeeck J, Augustijns P. Sebuah studi penyaringan stabilisasi
permukaan selama produksi nanokristal obat. J Farmasi Sci
2009;98:2091-103.
40. Merisko-Liversidge E, Sarpotdar P, Bruno J, Hajj S, Wei L, Peltier N.
Formulasi dan evaluasi aktivitas antitumor suspensi nanokristalin
obat antikanker yang sukar larut.
Farmasi Res 1996;13:272-8.
41. Müller RH, Jacobs C, Kayser O. Nanosuspensi sebagai formulasi
obat partikulat dalam alasan terapi untuk pengembangan dan apa
yang dapat kita harapkan di masa depan. Pengiriman Obat Adv
Wahyu 2001;47:3–19.
42. Sahu SK, Mallick SK, Santra S, Maiti TK, Ghosh SK, Pramanik P.
Evaluasi in vitro nanopartikel karboksimetil kitosan termodifikasi asam
folat yang dimuat dengan doxorubicin untuk pengiriman yang
ditargetkan. J Mater Sci Mat Med 2010;21:1587-97.
43. Misra R, Sahoo SK. Perdagangan intraseluler sinyal lokalisasi nuklir
nanopartikel terkonjugasi untuk terapi kanker.
Eur J Pharm Sci 2010;39:152-63.
44. Patil P, Bhoskar M. Optimasi dan evaluasi nanopartikel kitosan
kering semprot yang mengandung doksorubisin. Int J Curr Pharm
Res 2014;6:7-15.
45. Jose Raul Medina, Mariel Cortes, Erik Romo. Perbandingan
peralatan USP 2 dan 4 untuk menguji kinerja pelepasan suspensi
generik ibuprofen secara in vitro . Int J Appl Pharm 2017;9:90-5.
46. Dixit P, Jain DK, Dumbwani J. Standardisasi ex vivo
metode penentuan permeabilitas usus obat dengan menggunakan
alat usus tikus yang dibalik. J Metode Toksikol Farmakol
2012;65:13-7.
47. Mou D, Chen H, Wan J, Xu H, Yang X. Nanosuspensi obat kering
yang ampuh untuk peningkatan bioavailabilitas oral obat yang
sukar larut dengan kelarutan yang bergantung pada pH. Int J
Pharm 2011;413:237-44.
48. Mahapatra A, Murthy P. Peningkatan kelarutan dan laju disolusi
efavirenz dengan kompleksasi inklusi dan teknik presipitasi anti-
pelarut cair. J Kimia Pharm Res
2014;6:1099-106.
49. Naguib YW, Rodriguez BL, Li X, Hursting SD, Williams RO, Cui Z.
Formulasi nanopartikel lipid padat docetaxel dibuat dengan
trigliserida titik leleh tinggi: in vitro dan in vivo
evaluasi. Mol Pharm 2014;11:1239–49.
50. Li J, Guo X, Liu Z. Persiapan dan evaluasi nanopartikel lipid padat
bermuatan tetrandrine untuk sistem penghantaran obat mata:
studi farmakokinetik, sitotoksisitas dan serapan seluler.
Pengembang Obat Ind Pharm 2014;40:980–7.
69
Machine Translated by Google

Sumati dkk.
Int J App Pharm, Vol 9, Edisi 6, 2017, 60-70

51. Kim CK, Kim JH, Park KM, Oh KH, Oh U, Hwang SJ. Persiapan 52. Xiong R, Lu W, Li J, Wang P, Xu R, Chen T. Persiapan dan
dan evaluasi ekstrak titrasi injeksi centella asiatica dalam karakterisasi nanosuspensi nimodipine yang disuntikkan
bentuk larutan misel tanpa persiapan. Int J Pharm 1997;146:63– secara intravena. Int J Pharm 2008;350:338–43.
70.

70