Jurnal Internasional Nanomedicine Merpati tekan

akses terbuka ke penelitian ilmiah dan medis

Buka Akses Artikel Teks Lengkap

Atau I g I Na lresear ch

Persiapan dan karakterisasi sistem lipid berstruktur nano

nimodipine untuk meningkatkan kelarutan dan ketersediaan
hayati
Artikel ini dipublikasikan di jurnal Dove Press: International Journal of
Nanomedicine

Zaijin Teng 1, * Tujuan: Nimodipine (NMP) adalah antagonis kalsium dihidropiridin klinis. Namun, aplikasi klinis NMP dibatasi oleh

Miao Yu 1, * kelarutan air yang buruk dan ketersediaan hayati oral yang rendah. Untuk mengatasi kekurangan tersebut, penelitian ini

Yang Ding 1, * merancang pembawa lipid berstruktur nano (NLC) yang terintegrasi dengan NMP.

huaqing Zhang 1
Metode: Homogenisasi tekanan tinggi berhasil diterapkan untuk mempersiapkan NMP-NLC, dan morfologi
Yan shen 1
nanopartikel diamati dengan mikroskop elektron transmisi. Bentuk keberadaan NMP dalam NMP-NLC
Menglao Jiang 1
diselidiki dengan difraksi sinar-X serbuk, kalorimetri pemindaian diferensial, dan spektroskopi inframerah
Peixin liu 1
transformasi Fourier. Studi pelepasan in vitro dilakukan dengan metode dialisis, dan studi in vivo termasuk
Yaw Opoku-Damoah 2
perfusi usus in situ dan farmakokinetik diselidiki pada tikus dengan NMP yang dideteksi dengan
Thomas J Webster 3
kromatografi cair kinerja tinggi.
Jianping Zhou 1
1 Departemen Farmasi, laboratorium kunci Hasil: NMP-NLC yang diperoleh berbagi bentuk bola ~ 70 nm dengan permukaan halus dan efisiensi enkapsulasi
negara untuk Obat Alami, Universitas Farmasi
tinggi 86,8% ± 2,1%. Spektroskopi menunjukkan bahwa obat tersebut dalam keadaan amorf. NMP-NLC menunjukkan
Cina,
Nanjing 210009, Cina; 2 Institut Australia pelepasan berkelanjutan dan profil pelepasan yang beragam di bawah medium pelepasan yang berbeda, yang meniru
untuk Bioteknologi dan Nanoteknologi, lingkungan fisiologis. Selain itu, percobaan perfusi usus in situ mengungkapkan bahwa NMP-NLC dapat diserap
Universitas
terutama
Queensland, st lucia, Brisbane, QlD 4072,
australia; 3 Departemen teknik kimia, oleh usus kecil. Peningkatan luar biasa pada C dan AUC maks 0– ∞ dari NMP-NLC itu
Northeastern diperoleh dari percobaan farmakokinetik, dan ketersediaan hayati relatif dari sistem lipid berstruktur nano NMP
Universitas, Boston, Ma 02115, Usa
adalah 160,96% relatif terhadap suspensi NMP.
* Para penulis ini memberikan kontribusi yang sama untuk
pekerjaan ini Kesimpulan: Secara kolektif, NLC secara signifikan meningkatkan ketersediaan hayati oral dari NMP dan mungkin menyediakan

platform nano yang menjanjikan untuk pemberian obat hidrofobik.

Kata kunci: nimodipine, pembawa lipid berstruktur nano, peningkatan kelarutan obat, peningkatan ketersediaan hayati

korespondensi: Thomas J Webster Departemen
teknik kimia, Northeastern University, 360
huntington avenue, Boston, Ma 02115, Usa Tel
+ +1 401863 2318
pengantar
Nimodipine (NMP), generasi baru penghambat saluran kalsium dihidropiridin, pada awalnya dikembangkan oleh
Bayer untuk pengobatan disfungsi serebral, yang dikaitkan dengan selektivitasnya yang tinggi untuk reseptor
jaringan otak dan permeabilitas sawar darah-otak yang tinggi. Ini telah diusulkan sebagai pilihan pertama untuk

mencegah perdarahan subarachnoid, serta lawan yang layak untuk mengobati penyakit Alzheimer, stroke, dan
email th.webster@neu.edu
hipertensi. 1 Secara mencolok, sejak obat itu disetujui di Jerman Barat pada tahun 1985 dan AS pada tahun
Jianping Zhou 1987, obat itu selalu menjadi salah satu dari sepuluh produk teratas dalam penjualan Bayer selama 30 tahun
Departemen Farmasi, laboratorium kunci
terakhir dan memiliki nilai ekonomi sebesar $ 120 juta. Saat ini NMP telah banyak diaplikasikan pada berbagai
negara untuk Obat Alami, Universitas
Farmasi Cina, produk yang dipasarkan, seperti suntik, tablet, kapsul, dan cairan oral seiring dengan perkembangan ilmu
24 Tongjiaxiang, Nanjing 210009, Cina Telp +
farmaseutika,
86139 5199 0456
email zhoujianp60@163.com

kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14 119–133 119
Merpati tekan © 2019 Teng dkk. Karya ini diterbitkan dan dilisensikan oleh Dove Medical Press Limited. Persyaratan lengkap dari lisensi ini tersedia di https://www.dovepress.com/terms.php dan
termasuk Creative Commons Attribution - Non Commercial (unported, v3.0) License (http://creativecommons.org/licenses/ oleh-nc / 3.0 /). Dengan mengakses pekerjaan Anda
http: // dx.doi.org/10.2147/IJN.s186899
dengan ini menerima Persyaratan. Penggunaan non-komersial dari karya tersebut diizinkan tanpa izin lebih lanjut dari Dove Medical Press Limited, asalkan karya tersebut dikaitkan dengan benar. Untuk izin
penggunaan komersial dari karya ini, silakan lihat paragraf 4.2 dan 5 dari Ketentuan kami (https://www.dovepress.com/terms.php).
Teng dkk
yang mempromosikan aplikasi klinisnya. Namun, dalam hal sifat farmakologis,
NMP termasuk Kelas II Sistem Klasifikasi Biofarmasi dengan waktu paruh
dalam plasma 7–8 jam. 2 Dalam aplikasi klinis, NMP telah dibatasi karena
kapasitas pelarutan yang rendah dan efek lintasan pertama yang luas pada
ketersediaannya yang rendah. 3 Jadi, bahkan untuk formulasi tablet NMP oral
yang optimal, Nimotop ® dipasarkan oleh Bayer, pasien dikompromikan untuk
mengambil 60 mg (sekitar dua tablet) setiap 4 jam selama 21 hari
berturut-turut. Dosis tinggi tersebut memicu serangkaian ketidakpatuhan dan
ketidaknyamanan bahkan membatasi prospek pasarnya. 4 Meskipun injeksi
intravena dapat menutupi kerusakan ini, berbagai masalah keamanan
biasanya tidak dapat diabaikan. 5 Oleh karena itu, merancang formulasi yang
dapat diterapkan untuk peningkatan bioaktivitas NMP menjadi kebutuhan yang
mendesak.
Nanoteknologi telah diterapkan secara luas di bidang lintas disiplin ilmu
biologi dan kedokteran sejak tahun 1990-an. Khususnya, sistem pengiriman
obat nanopartikel, termasuk liposom, nano-emulsi, dan nanopartikel polimerik,
secara bertahap menjadi hotspot yang muncul. Nanopartikel lipid, termasuk
pembawa lipid padat dan pembawa lipid campuran di struktur nano, 6 telah
diidentifikasi sebagai pembawa yang tepat untuk pengiriman obat atau bahan
aktif lainnya. Nanopartikel lipid padat (SLN), generasi pertama pembawa lipid,
terdiri dari matriks lipid padat yang biokompatibel. Demikian pula, terinspirasi
dari SLN, pembawa lipid berstruktur nano (NLC) terdiri dari lipid cair dan
padat. 7 Lebih penting lagi, telah dieksplorasi bahwa sistem lipid campuran
dapat menjamin penerapan biologis yang luar biasa, pelepasan obat
terkontrol, dan potensi produksi skala industri besar jika dibandingkan dengan
SLN. 8 Selain itu, komponen lipid lain-lain dalam NLC dapat membentuk
struktur yang rusak bagian dalam dan keadaan amorf untuk menjebak lebih
banyak obat dan menghindari kebocoran obat selama penyimpanan. 9,10 Selain
efisiensi tinggi dalam memuat obat, NLC memiliki banyak keuntungan pada
berbagai metode administrasi dengan cara oral, paru, dermal, dan mata, yang
telah memperluas aplikasi untuk sistem pengiriman nanopartikel. Untuk rute
oral, NLC menunjukkan kapasitas pelepasan obat terkontrol yang superior
dibandingkan pembawa lipid lain di saluran pencernaan dan mekanisme
pelepasan yang berbeda dengan menyesuaikan kandungan lipid cair dalam
bentuk padat. Adapun promosi penyerapan obat yang larut dalam air yang
rendah, dapat mempertahankan kelarutan yang cukup di tempat penyerapan
usus karena ukuran partikel yang kecil dan kelarutan lemak. 11 Saat berinteraksi
dengan garam empedu menjadi formmikel, komponen lipid di NLC
mendegradasi tomono- dan digliserida yang dipicu oleh enzim pencernaan
untuk meningkatkan kelarutan obat dalam lapisan berair statis pada
permukaan vili usus. 8
120 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com
Merpati tekan
Merpati tekan
Selain itu, NLC dapat meningkatkan absorpsi obat bagian dalam melalui
sirkulasi limfatik atau patch Peyer untuk mencapai pengambilan opsional,
sehingga menghindari eliminasi hati. 12 Petunjuk ini menunjukkan bahwa NLC
adalah pembawa oral yang menjanjikan untuk pemberian oral.
Secara umum, tujuan baru pengobatan tradisional perlu dicapai
dengan memanfaatkan formulasi obat yang lebih sesuai untuk
meningkatkan kapasitas terapeutiknya. 13 Jadi, dalam penelitian ini,
NLC-loaded NLC (NMP-NLC) dirancang untuk menilai potensi NLC
untuk peningkatan ketersediaan hayati oral. Di sini, ukuran partikel,
potensial zeta, efisiensi penjeratan (EE%), morfologi, sifat fisikokimia,
dan sifat in vitro dinilai untuk menggambarkan NMP-NLC yang
dikembangkan. Selain itu, sifat biofarmasi dari NMP-NLC yang
dioptimalkan dievaluasi oleh studi perfusi usus in situ dan studi
farmakokinetik pada tikus untuk memverifikasi kelayakan NMP-NLC
pada penyerapan dan ketersediaan hayati NMP.
Bahan dan metode
Bahan
NMP dibeli dari Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd. (Shandong,
China). Precirol ATO 5 dan glyceryl monostearate (GMS) dibeli dari
Gattefosse (Saint-Priest, Prancis), medium chain triglycerides
(MCTs), isopropyl myristate (IPM), ethyl oleate (EO), oleic acid
(OA), dan propylene glycol dicaprate (Labrafac PG) dibeli dari
Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. (Shanghai, China).
Poloxamer 188 dan Tween 80 dibeli dari Thai Chemical Co., Ltd.
(Shanghai, China). Vitamin E polyethylene glycol succinate
(TPGS), polyoxyethylene ester dari 12-hydroxystearic acid (Solutol
HS-15), polyoxyethylene castor oil (ELP), dan hydrogenated
polyoxyethylene castor oil (RH 40) dipasok dengan baik oleh BASF
Co., Ltd. ( Ludwigshafen, Jerman). Semua bahan kimia reagen
memenuhi standar kelas analitik.
Penyaringan formulasi
Metode skrining formulasi didasarkan pada penelitian sebelumnya yang
diperkenalkan untuk mengeksplorasi perilaku partisi antara lipid padat dan
NMP yang berbeda melalui investigasi kelarutan obat. 13 Di antara berbagai
lipid padat, ATO5 dan GMS dipilih karena kelarutan NMP yang lebih tinggi. 14
Kemudian dilakukan skrining lipid cair dengan mengeksplorasi kelarutan
jenuh NMP pada berbagai jenis lipid. Singkatnya, obat dilarutkan dalam
cairan lipid (1 mL) dan diinkubasi dalam bak pengocok (HZC-250; Bing
Lab Equipment Co. Ltd, Beijing, China) pada 200 rpm pada 37 ° C ± 0,5 ° C
Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Merpati tekan Sistem lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine

selama 48 jam. 15 Campuran disentrifugasi (KL05R; Kaida Scientific di 80 ° C untuk membentuk fasa minyak. Kemudian serbuk kasar NMP (100mg)

Instrument Co., Ltd., Changsha, China) di dilarutkan dalam etanol (5mL) dan ditambahkan ke dalam minyak sebagaimana

3.000 rpm selama 30 menit dan supernatan disaring menggunakan disebutkan di atas, dilanjutkan dengan pemanasan untuk menguapkan etanol.

filter membran 0,22 mikron. Konsentrasi NMP dalam supernatan Campuran yang diperoleh ditambahkan setetes demi setetes ke dalam air panas

dideteksi dengan kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) (Agilent 1260; (30mL, 80 ° C), yang berisi Tween 80 (1,4 g), diikuti dengan pengadukan pada 15.000

Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA), yang dilengkapi dengan rpm selama 5 menit dengan geser kecepatan tinggi (FS-400D; Zhibolian Testing

kolom C18 (250 mm × 4,6 mm, 5 µ m). 16 Fase gerak adalah air dan Instrument Sales Co., Ltd., Tianjin, China). 19 Pre-emulsi yang diperoleh dipindahkan ke

metanol (30:70, v / v), laju alir 1 mL / menit, dan NMP terdeteksi pada homogenizer bertekanan tinggi (AH-2010; ATS Engineering Inc, Cabang Suzhou,

356 nm. Selain itu, batch NMP-NLC yang berbeda disiapkan dengan Jiangsu, China) dan dihomogenisasi pada 100 MPa selama enam siklus. 20 Kemudian,

perbandingan massa lipid padat dan lipid cair pada 2: 1, 7: 3, 3: 1, 4: 1, dispersi diencerkan pada suhu kamar membentuk nanopartikel dan disaring melalui

dan 5: 1. 17 Rasio yang paling sesuai yang diidentifikasi oleh ukuran membran 0,22 mikron, dikumpulkan dan disimpan pada suhu ruang 4. ° C untuk

partikel dan% EE. penggunaan lebih lanjut.

Persiapan NMP-Nlcs karakterisasi NMP-Nlcs

Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, NMP-NLCs disiapkan melalui metode Ukuran partikel dan potensi zeta
homogenisasi tekanan tinggi. 18 Secara singkat, Labrafac PG (0,9 g) dan Precirol Ukuran partikel dan potensi zeta dari NMP-NLC dideteksi dengan hamburan

ATO5 (2,1 g) diaduk dan dilebur cahaya dinamis (DLS) menggunakan Zetasizer

Gambar 1 Diagram alir proses persiapan NMP-NLC.

Singkatan: NMP-Nlc, pembawa lipid berstruktur nano bermuatan nimodipine.

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

121
Merpati tekan
Teng dkk
Nano ZS (Malvern Instruments Ltd., Malvern, UK) di 25 ° C. Pengukuran
dilakukan dalam rangkap tiga setelah pengenceran lima kali dengan air yang
sangat murni.
EE% dan efisiensi pemuatan (LE%)
% EE dideteksi dengan metode ultra-sentrifugasi. 21
Secara singkat, 1 mL suspensi NMP-NLC diencerkan dalam metanol dan
didemulsikan dengan penangas air ultrasonik. Dispersi ditambahkan ke dalam
tabung sentrifus ultrafiltrasi dan disentrifugasi pada 4.000 rpm selama 20
menit. Obat bebas yang mengandung ultrafiltrasi disaring melalui filter
membran 0,22 mikron dan dideteksi oleh HPLC seperti yang disebutkan di
atas. Demikian pula, LE% adalah rasio obat yang dimasukkan ke lipid (w / w).
EE% dan LE% dihitung dengan Persamaan berikut. (1) dan (2),
masing-masing.
W Total - W × 100
EE% =
Gratis
W Total
W Total - W × 100
LE% =
Gratis
W Lipid
dimana, W
Total
adalah kandungan total obat di NLC, W.
adalah kandungan obat yang tidak terikat di ultrafiltrasi, dan W.
Lipid
adalah kandungan lipid dalam sistem.
Mikroskopi elektron transmisi (TEM)
TEManalysis digunakan untuk mengamati morfologi dari nanopartikel.
Singkatnya, larutan NMP-NLC yang adil diendapkan pada jaringan tembaga
berlapis formvar, diikuti pewarnaan negatif dengan asam fosfotungstat 1%
(b / v) selama 10 menit. Sampel yang diperoleh diamati oleh TEM (H-7650;
Hitachi Ltd., Tokyo, Japan) pada tegangan percepatan 200 kV.
Studi rilis in vitro
Studi pelepasan in vitro NMP dari NMP-NLC dideteksi sesuai dengan
metode dialisis. 22 Kantung dialisis (MWCO 12-14 kDa; Ruida Henghui
Technology Development Co., Ltd., Beijing, China) pada awalnya
diaktifkan sesuai dengan protokol pabrikan. Untuk menyelidiki profil
pelepasan NMP dari NMP-NLC dalam menanggapi pH fisiologis yang
berbeda, HCl (0,1 M, pH 1,2, 0,5% Tween 80) dan PBS (0,01 M, pH 6,8,
0,5% Tween 80) diperkenalkan sebagai pelepasan. media untuk
merangsang succus gastricus dan cairan usus, masing-masing.
NMP-NLC yang diperoleh (1 mL, 2,5 mg NMP) dan suspensi NMP yang
setara ditambahkan ke dalam kantong dialisis, diikuti dengan merendam
ke dalam
122 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com
Merpati tekan
Merpati tekan
sedang (100mL, 37 ° C), dan diinkubasi dalam bak pengocok dengan kecepatan 100 rpm.
Pada interval waktu yang telah ditentukan, termasuk 0,5,
1, 2, 4, 8, 12, 24, dan 48 jam, 1 mL sampel rilis ditarik untuk analisis
HPLC seperti yang disebutkan di atas. Seluruh media disegarkan
dengan media pelepas hangat. Profil pelepasan diperoleh dengan
menghitung persen pelepasan obat kumulatif terhadap waktu dan
diperkirakan menurut Persamaan. (3):
Melepaskan%
• Jumlah obat dilepaskan di kapal •
= • 0
• Jumlah total obat dalam formulasi •• × 1 0
(3)
studi stabilitas
Sebuah studi pendahuluan telah dilakukan pada stabilitas fisik NMP-NLCs.
NMP-NLC yang baru disiapkan disimpan dalam botol kaca tertutup pada jam 4 ° C
dan 25 ° C, masing-masing. Ukuran partikel dan indeks polidispersitas terdeteksi
(1)
pada minggu ke 0, 1, dan 2 selama periode pemantauan 2 minggu.
(2) analisis spektral NMP-Nlc
Kalorimetri pemindaian diferensial (DSC)
Analisis DSC dianalisis dengan menggunakan kalorimeter pemindaian
Gratis
diferensial (DSC 8000/8500; PerkinElmer Inc., Waltham, MA, USA). 23 Sampel,
termasuk bubuk kasar NMP, campuran fisik NMP dan lipid dengan rasio
massa yang sama seperti NMP-NLC, dan bubuk NMP-NLC terliofilisasi,
ditimbang secara akurat untuk 3mg dan disegel dalam panci aluminium,
diikuti dengan pemanasan pada kecepatan 10 ° C / menit pada suhu yang
ditentukan mulai dari 40 ° C sampai 200 ° C. Sementara itu, seluruh proses
dilindungi di bawah perlindungan nitrogen. Sebuah panci aluminium kosong
digunakan sebagai referensi. Standar indium dan seng dilakukan untuk
mengkalibrasi skala entalpi dan suhu.
Analisis difraksi sinar-X bubuk (PXRD)
Analisis PXRD digunakan untuk mengidentifikasi komposisi dan
struktur berdasarkan karakteristik difraksi yang dihasilkan ketika
sinar-X melewati kisi zat. Pola PXRD diperoleh dengan menggunakan
difraktometer sinar-X serbuk (XRD-6000; Shimadzu Group Co., Ltd.,
Kyoto, Japan). 24 Sampel yang berbeda, termasuk bubuk kasar NMP,
campuran fisik, dan bubuk NMP-NLC terliofilisasi, dikonsolidasikan
dengan lembut dalam wadah aluminium. Kondisi deteksi adalah
sebagai berikut: sumber radiasi adalah Cu-K α tabung dan panjang
gelombang 1,5406Å. Tekanan tabung 40 kV dan arusnya 40mA.
Sampel dipindai dari3 ° sampai 40 ° ( 2 θ) dengan kecepatan pindai 1.2 ° / min
di
Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Merpati tekan Sistem lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine

ukuran langkah 0,02 °. Difraktogram sinar-X dinilai dengan software 12.000 rpm selama 10 menit. Setelah mengencerkan supernatan
difraksi DIFFRAC plus EVA (ver.9.0). dengan metanol, sampel (20 µ L) dianalisis dengan HPLC. Tingkat
penyerapan (K) dan permeabilitas
Sebuah
semu (P) dihitung berdasarkan aplikasi

Spektroskopi inframerah transformasi Fourier (FT-IR) persamaan berikut:

Karakteristik penyerapan inframerah obat curah NMP, campuran
fisik, dan bubuk lyophilized NMP-NLC dibandingkan dengan FT-IR C di luar × V. keluar) × Q
K =(1- (4)
(IRTracer-100; Shimadzu, Kyoto, Jepang). Bentuk kristal obat Sebuah
C di V. π r2 l
di

dideteksi oleh perubahan puncak absorpsi karakteristik atau

pembentukan ikatan hidrogen antar komponen. Sampel dibuat C × keluar) V.
- Qln ( di luar
dengan metode tablet KBr dan spektra FT-IR direkam dengan alat C di V.
P=
di
(5)
analisa FT-IR. 25 aplikasi
2 π rl

Secara singkat, sampel diperas hingga menjadi bubuk halus dan ditambahkan dimana C dan C mewakili
di
di luar
konsentrasi obat di outlet dan inlet,
KBr anhidrat dengan perbandingan massa 1: 5 (sampel: KBr), dikompresi masing-masing; V dan V adalah volume perfusate
di
di vial reseptor
di luar

menjadi pellet tipis. Tekanannya 5 ton selama 3 menit dalam pengepresan dan vial donor; Q adalah kecepatan aliran (mL / menit), l adalah
hidrolik dan rentang pemindaiannya 500–4.000 cm- 1 pada resolusi 1,0 cm- 1. panjang usus (cm), dan r adalah jari-jari usus (cm).

Studi in situ single-pass intestinal perfusion Studi farmakokinetik in vivo

(SPIP) hewan dan dosis
Studi SPIP dilakukan dengan sedikit modifikasi dari studi sebelumnya. 26 Semua hewan percobaan dalam penelitian ini telah disetujui oleh Komite

Proses preparasi sampel adalah sebagai berikut: Larutan NMP-NLC Etika Universitas Farmasi China dan dilakukan sesuai dengan Panduan

dan NMP diencerkan hingga 30 µ g / mL dalam buffer Krebs Ringer. 27 Semua

Kesehatan Institut Nasional untuk Perawatan dan Penggunaan Hewan

percobaan pada hewan dilakukan di bawah protokol yang disetujui Laboratorium. Tikus Sprague – Dawley jantan sebanyak 200–250 g

oleh Komite Etik Universitas Farmasi China dan sesuai dengan dipelihara pada suhu 25 ° C ± 2 ° C dan kelembaban relatif adalah 45% -50%.

Panduan Perawatan dan Penggunaan Hewan Laboratorium. Tikus Semua tikus dibagi secara acak menjadi dua kelompok (n = 7), dan

Sprague-Dawley (200-250 g; Pusat Hewan Qinglongshan, Nanjing, dipuasakan selama 12 jam (akses bebas air) sebelum percobaan. Suspensi

Cina) di hocussed dengan 10% chloral hydrate (3 mL / kg) dengan NMP dibuat dengan melarutkan bubuk NMP dalam larutan CMC-Na 0,5%. 28

injeksi intraperitoneal. Kemudian dipasang di piring tikus dengan sinar Kemudian, suspensi NMPNLC dan NMP diberikan secara oral kepada tikus

infra merah untuk menjaga suhu tubuh. Sebuah rongga perut (panjang dengan dosis masing-masing 40 mg / kg. Sampel darah (0,5 mL)

3-4 cm) dibuka di garis tengah perut tikus. Segmen usus (usus kecil dikumpulkan melalui vena suborbital pada 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5,

dan usus besar) diisolasi. Kemudian, saline fisiologis pada 37 ° C

didorong ke ruas usus untuk membersihkan isi usus. Tabung silikon
dimasukkan ke ujung ruas usus. Botol donor dan reseptor yang telah 2, 2.5 3, 3.5, 4, 8, 12, dan 24 jam setelah pemberian. Semua sampel darah

dibobot sebelumnya ditempatkan di kedua sisi segmen usus. Sebelum langsung disentrifugasi pada 5.000 rpm selama 5 menit untuk memperoleh

perfusi, usus diberi perfusi selama 15 menit dengan kecepatan 3 mL /
menit untuk mencapai kondisi mapan. Kemudian perfusi (larutan
NMP-NLC dan NMP, 30 µ g / mL) diinfuskan dengan kecepatan 1 mL /
menit. Botol donor dan reseptor segera diganti dengan interval 15
menit dan perfusate dikumpulkan pada 60, 75, 90,
plasma transparan, diikuti dengan penyimpanan pada -20. ° C sebelum analisis
HPLC. 29
persiapan dan penentuan sampel
Solusi diazepam (50 µ L) digunakan sebagai standar internal (50 µ g / mL)
dalam penelitian ini dan mencampurkan 100 µ Sampel plasma L. Setelah
di-vortex selama 1 menit, 500 µ L dari tert-butil metil eter ditambahkan ke
dalam campuran dan diaduk selama 5 menit pada suhu kamar untuk
mengekstrak obat. Campuran disentrifugasi dengan kecepatan 3.000 rpm

105, dan 120 menit. Sampel disimpan pada -20 ° C sebelum analisis. selama 10 menit. Lapisan organik dipindahkan ke bejana baru, diikuti

Setelah tikus dieksekusi, setiap bagian usus dipotong dengan dengan penguapan dalam desikator vakum. Residu dilarutkan dengan 200 µ L

dicatat panjang (l) dan diameter dalam (r). Akhirnya, sampel yang dari fase seluler. Campuran terakhir

terlarut disentrifugasi

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

123
Merpati tekan
Teng dkk Merpati tekan

disentrifugasi dengan kecepatan 3.000 rpm selama 5 menit untuk mendapatkan studi kelarutan NMP dalam lipid cair dilakukan. Seperti yang ditunjukkan
supernatan untuk analisis HPLC. 30
pada Tabel 2, kelarutan terbaik dicapai di Labrafac PG pada 24,88 ± 2.1
mg / g, yang lebih tinggi dari OA sebesar 4.65 ± 0,8 mg / g, IPM 12,34 ± 1,4
Pengolahan analisis data mg / g, EO dari
Parameter farmakokinetik utama dihitung dengan program 13.58 ± 1.2mg / g, dan MCT dari 18.74 ± 1.6mg / g. Oleh karena itu,
farmakokinetik pelarut PK 2.0. 31 Konsentrasi maksimum (C) dan Labrafac PG dipilih sebagai lipid cair yang paling sesuai. Untuk
waktu C (T) diperoleh
maks
dari data eksperimen.
maks
Area di bawah kurva
maks
mempelajari rasio optimal ATO5 dan Labrafac PG, rasio campuran
konsentrasi-waktu (AUC) dihitung dengan metode trapesium linier. campuran diselidiki (Gambar 2A). Ketika proporsi lipid padat dan lipid
Ketersediaan hayati relatif NMP-NLC dihitung dengan cair (g / g) adalah 7: 3, tidak ada pemisahan antara lipid yang diamati.
menggunakan rumus berikut: NLC yang dibuat pada proporsi ini memiliki ukuran partikel terkecil 86,1 ± 0,2
nm dan EE% tertinggi 86,8% ± 2,8%. Selain itu, pengaruh kandungan
obat yang berbeda dievaluasi dengan perubahan rasio obat dan massa
AUC × TD × 100 lipid (Gambar 2B). Sesuai dengan hasil, EE% mulai menurun ketika
Fr (%) =
R
(6)
AUC × RD R rasio massa (obat: lipid) lebih dari 0,03: 1. Dianggap bahwa ketika
dosisnya lebih tinggi, jumlah obat melebihi kapasitas ruang dari
dimana F rmewakili ketersediaan hayati relatif, AUC adalah daerah di campuran lipid, menghasilkan EE% yang lebih rendah karena obat yang
bawah kurva konsentrasi darah, D adalah dosis pemberian, T adalah diendapkan. Dengan demikian, rasio jumlah 0,03: 1 (obat: lipid)
formulasi determinan (NMP-NLC), dan R adalah formulasi referensi dianggap paling tepat.
(suspensi NMP).

Analisis statistik Pengemulsi dapat secara efektif mengurangi ukuran partikel dan
Semua hasil dinyatakan sebagai berarti ± SD dan verifikasi t meningkatkan stabilitas fisik nanopartikel lipid karena kemampuannya
dilakukan dengan software SPSS 22.0. Data numerik digunakan dalam menutupi permukaan partikel hidrofobik untuk mengurangi tegangan
untuk menilai signifikansi perbedaan dan permukaan antara partikel dan media berair, secara berurutan mencegah
* P, 0,05, ** P, 0,01, dan *** P, 0,001 didefinisikan sebagai signifikan secara agregasi partikel atau pertumbuhan nukleasi . 32 Dengan demikian, enam
statistik. jenis surfaktan nonionik, termasuk Tween 80, Poloxamer 188, TPGS,
Solutol HS-15, ELP, dan RH 40, pertama kali disaring menurut ukuran
hasil dan Diskusi partikel dan EE%, yang tercantum pada Gambar 2C. Di antara semua
Persiapan dan optimalisasi NMP-Nlc surfaktan, Tween 80 mencapai ukuran partikel terkecil 78,6 ± 1,3 nm dan
Mengingat bahwa sifat lipid merupakan kemampuan pemuatan indrug yang penting, EE% tertinggi
stabilitas, dan bahkan kapasitas pelepasan obat NLC, skrining lipid dilakukan untuk

mendapatkan sistem lipid berstruktur nano yang optimal. Oleh karena itu, 87,7% ± 3,8%. Di sisi lain, kandungan surfaktan juga memiliki pengaruh yang vital

pertama-tama kami menyaring lipid padat berdasarkan parameter karakteristik yang terhadap ukuran partikel dan EE% (Gambar 2D). Ketika konten Tween 80

berbeda. Data terkait, termasuk ukuran partikel, indeks polidispersitas (PDI), potensi meningkat menjadi lebih dari 1,4 g, ukuran partikel dan EE% meningkat.

zeta dan EE%, tercantum dalam Tabel 1. Dapat ditemukan bahwa NLC yang dibuat Kandungan Tween 80 yang lebih tinggi akan menyebabkan pengendapan obat

dengan ATO5 menyajikan ukuran partikel terkecil 76,1 ± 0,2 nm dan EE% tertinggi dan agregasi misel, sehingga mengganggu kestabilan sistem. Oleh karena itu,

87,5% ± 2,4%. Selain itu, lipid cair yang sesuai memainkan peran penting dalam NLC kandungan Tween 80 sebesar 1,4 g dipilih sebagai formulasi optimal.

karena dapat menyebabkan kisi yang tidak lengkap untuk menyimpan lebih banyak

obat. Oleh karena itu, kelarutan obat dalam lipid cair yang tepat merupakan faktor Telah dilaporkan bahwa NLC dapat dibuat dengan homogenisasi
kunci dalam skrining formulasi. Karena itu, tekanan tinggi atau dispersi ultrasonik. 33 Homogenisasi tekanan tinggi
telah dianggap sebagai metode untuk produksi NLC skala besar, yang
dapat mengurangi

Tabel 1 Pengaruh perbedaan lipid padat terhadap ukuran partikel, PDI, potensial zeta, dan EE%

Lipid padat Ukuran (nm) Polidispersitas Potensi Zeta (mV) EE%

aTO5 76.1 ± 0.2 0.178 ± 0,007 - 23.8 ± 0.8 87.5 ± 2.4

gMs 124.5 ± 0.7 0,277 ± 0.103 - 14.5 ± 0.2 70.6 ± 3.6

catatan: semua hasil direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 3).

Singkatan: ATO5, Precirol ATO 5; EE%, efisiensi penjeratan; RUPS, gliseril monostearate; PDI, indeks polidispersitas.

124 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Merpati tekan
Merpati tekan Sistem lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine

Meja 2 kelarutan NMP dalam berbagai lipid cair tingkat menunjukkan ukuran partikel terkecil (71,9 ± 0,9) nm dan distribusi

Lipid cair Kelarutan (mg / g) seragam. Selain itu, tekanan dan jumlah siklus homogenisasi juga
Oa 4.65 ± 0.8 mempengaruhi ukuran partikel dan PDI. Seperti yang ditunjukkan pada
IPM 12.34 ± 1.4
Gambar 3B, C dan 6, siklus pada 100 MPa ditegaskan sebagai kondisi
eO 13.58 ± 1.2
homogen akhir untuk mendapatkan formulasi optimal.
McT 18.74 ± 1.6

labrafac Hal 24.88 ± 2.1

Karakterisasi farmasi
catatan: semua hasil direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 3).

Singkatan: eO, etil oleat; IPM, isopropil miristat; McT, trigliserida rantai sedang; NMP,
nimodipine; Oa, asam oleat; Pg, propilen glikol dikaprat.
nanopartikel
Ukuran partikel, potensi zeta, ee%, dan le%
penggunaan pelarut organik selama pembuatan dan membuat distribusi ukuran NMP-NLC yang diperoleh berada dalam larutan transparan biru muda tanpa

partikel yang lebih homogen. Jadi, NMPNLC disiapkan dengan menggunakan bahan yang tidak larut, aglomerat, atau pengendapan obat. Selain itu, ia

homogenisasi tekanan tinggi. Khususnya, sebelum homogenisasi, pemotongan mencapai kemampuan mengalir yang memuaskan. Ukuran partikel

kecepatan tinggi dari dispersi kasar digunakan untuk menghancurkan partikel besar NMP-NLC adalah 71.0 ± 1,3nmas diukur oleh DLS (Gambar 4A), dan PDI

dan menghindari penyumbatan dari alat penghomogen bertekanan tinggi. Pengaruh adalah 0,057 ± 0,027. Distribusi ukuran partikel yang sempit dan seragam

laju geser yang berbeda pada distribusi ukuran partikel ditunjukkan pada Gambar 3A. dapat meningkatkan luas permukaan dan keterbasahan obat, yang akan

Ketika laju geser 15.000 rpm, tidak ada minyak terapung yang menempel pada menyebabkan peningkatan kelarutan obat dalam saluran cerna menurut

permukaan dispersi. NLC dalam hal ini persamaan Noyes-Whitney dan meningkatkan

Gambar 2 Penyaringan formulasi pembawa lipid berstruktur nano.

Catatan: (A) Perbedaan rasio lipid padat dan lipid cair (g / g) pada ukuran partikel dan EE%. ( B) Beragam rasio obat dan lipid (g / g) pada ukuran partikel dan EE%. ( C) Surfaktan berbeda pada ukuran partikel dan EE%. ( D) Kandungan
Tween 80 (g) berbeda pada ukuran partikel dan EE%. Hasil direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 3).
Singkatan: EE%, efisiensi penjeratan; HS 15, ester polioksietilen dari asam 12-hidroksistearat; RH 40, minyak jarak polioksietilen terhidrogenasi; TPGS, vitamin E polietilen glikol suksinat.

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

125
Merpati tekan
Teng dkk
Gambar 3 Skrining teknologi pembawa lipid berstruktur nano.
Catatan: (A) Tingkat geser yang berbeda ( × 10 3 rpm) pada ukuran partikel dan PDI. ( B) Perbedaan tekanan homogenisasi (MPa) pada ukuran partikel dan PDI. ( C) Siklus homogenisasi yang berbeda pada ukuran partikel.
hasil dinyatakan sebagai mean ± SD (n = 3).
Singkatan: PDI, indeks polidispersitas.
penyerapan obat. Potensi zeta negatif dari NMP-NLC pada -24,8 ± 2.0 mV
dapat menjamin kestabilan fisik dari nanosystem, karena pada umumnya
dianggap bahwa ketika potensi zeta dari nanopartikel adalah ~ ± 30mV,
agregasi dan aglomerasi yang berlebihan dapat dihindari dengan
penghalang elektrostatis. 34 Selanjutnya, rata-rata LE% dari NMP-NLC
adalah 3,2%. ± 1,5%, dan EE% adalah 86,8% ± 2,1%.
TeM
Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4B, TEMimage menunjukkan bahwa
partikel berbentuk bola dan diameternya tidak tersebar. Selain itu, ukuran
rata-rata NMP-NLC adalah 57.755 ± 9,508 nm, lebih kecil dari yang dideteksi
oleh DLS. Dapat dijelaskan bahwa ukuran partikel yang diukur dengan DLS
adalah diameter hidrodinamik, sedangkan TEM mengukur ukuran sebenarnya
dari partikel kering. 35
Studi rilis in vitro
Dalam studi ini, kondisi wastafel sangat penting dalam meniru
lingkungan fisiologis. 36 Dengan demikian, kelarutan jenuh NMP di media
yang berbeda diukur. Kelarutan saturasi dalam akuades, larutan Tween
80 0,3%, Tween 80 0,5%
126 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com
Merpati tekan
Merpati tekan
larutan, 0,7% larutan Tween 80 adalah 13,98, 74,45, 96,33,
132.56 µ g / mL, masing-masing. Kondisi sink terpenuhi ketika kadar Tween
80 0,5%, 0,7%, dan 0,9%. Namun, mengingat konsentrasi surfaktan tidak
bisa terlalu tinggi, larutan Tween 80 0,5% dipilih sebagai konsentrasi
surfaktan optimal. Studi pelepasan dilakukan di berbagai media dengan pH
berbeda, yang dirancang untuk meniru gradien pH fisiologis (pH1.2as
succusgastricus dan pH6.8 sebagai cairan usus). Membandingkan kurva
pelepasan NMP-NLC pada pH1,2 dan pH6,8, hanya 10% dari NMP yang
dilepaskan dalam empat jam pertama, yang menunjukkan bahwa obat bebas
menempel pada permukaan partikel. Seperti yang disajikan pada Gambar
4C dan
D, 29,77% NMP dilepaskan dari NMP-NLCat pH6,8 selama 48 jam, lebih
tinggi dari yang dilepaskan pada pH1,2 (20%). Namun suspensi NMP pada
pH 1,2 cenderung melepaskan 90% NMP pada 24 jam. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa pembawa lipid dapat membungkus NMP dan
melindungi NMP dari kerusakan asam lambung, diikuti dengan pengiriman
NMP ke usus halus. Itu bisa diserap oleh sel usus dan diangkut ke sirkulasi
in vivo. Di sisi lain, kisi amorf NMP dalam NMP-NLC dapat menyebabkan
laju disolusi yang lebih tinggi daripada kisi kristal pada kondisi tertentu. 37
Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Merpati tekan Sistem lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine

Gambar 4 Karakteristik farmasi NMP-Nlc in vitro.

Catatan: (A) Ukuran partikel dan PDI dari NMP-NLC dianalisis dengan DLS. ( B) Morfologi TEM dari NMP-NLC. Batang = 50 nm. ( C) Profil pelepasan obat in vitro dari NMP-NLC dan suspensi NMP dalam simulasi succus gastricus
pH 1,2. ( D) Profil pelepasan obat in vitro dari NMP-NLC dan suspensi NMP dalam cairan usus simulasi pH 6,8. ( E) Ukuran partikel dan PDI NMP-Nlc selama 2 minggu penyimpanan pada 4 ° C dan ( F) ukuran partikel dan PDI
NMP-NLC selama 2 minggu penyimpanan pada 25 ° c. hasil dinyatakan sebagai mean ± SD (n = 3).
Singkatan: NMP-Nlc, pembawa lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine; PDI, indeks polidispersitas.

studi stabilitas meningkat sedikit dari 75,6 ± 1,2 nm hingga 88,1 ± 2,4 nm dan PDI meningkat dari

Stabilitas fisik sangat penting selama eksplorasi pembawa lipid, karena perlu 0,104 ± 0,018 hingga 0,168 ± 0,015. Demikian pula peningkatan ukuran partikel dari

untuk memastikan bahwa nanopartikel itu steril dan memiliki ukuran partikel 75,6 ± 1,2 nm hingga 107,3 ± 1,4 nm dan PDI dari 0,104 ± 0,018 hingga 0,213 ± 0,023

yang stabil. Di sini, uji stabilitas jangka pendek dilakukan untuk mengevaluasi dari NMPNLC diamati pada 25 ° C (Gambar 4F). Ukuran partikel NMP-NLC disimpan

stabilitas fisik NMP-NLC pada 4 ° C dan 25 ° C.Seperti yang ditunjukkan pada pada 25 ° C terus meningkat setelah 1 minggu, sementara tidak ada perubahan

Gambar 4E, selama 2 minggu, ukuran partikel NMP-NLC sebesar 4 ° C signifikan yang diamati pada 4 minggu ° C. Oleh karena itu,

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

127
Merpati tekan
Teng dkk Merpati tekan

NMP-NLC stabil pada 4 ° C dan 25 ° C untuk periode total 2 minggu dan lebih dan eksipien. Termogram DSC dari NMP, campuran fisik, dan
cocok untuk disimpan pada 4 minggu ° C. bubuk NMP-NLC terliofilisasi digambarkan pada Gambar 5A.
Puncak leleh NMP di termogram sekitar 124,9 ° C, yang termasuk
analisis spektral NMP-Nlc dalam sifat kristal NMP. Puncak kurva DSC dari campuran fisik
Dsc berada pada 50,9 ° C dan 123.8 ° C. Untuk NMP-NLC terliofilisasi,
DSC adalah metode dasar untuk menyelidiki variasi temperatur ada dua puncak leleh pada 43,0 ° C dan
transisi fase dan energi untuk mengeksplorasi morfologi kisi obat
dalam sistem campuran. 38 Sehingga, DSC dilakukan untuk 54.7 ° C, masing-masing, yang termasuk dalam campuran lipid. Pola ini
mendeteksi interaksi antar obat dapat dijelaskan dengan rekristalisasi leleh

Gambar 5 Bentuk kristal NMP-Nlc.

Catatan: (A) Termogram DSC bubuk kasar NMP, campuran fisik lipid, dan NMP dan bubuk NMP-NLC terliofilisasi. ( B) Pola difraksi sinar-X serbuk kasar NMP, campuran fisik lipid, dan NMP serta
serbuk NMP-Nlc terliofilisasi.
Singkatan: Dsc, hamburan cahaya dinamis; NMP-Nlc, pembawa lipid berstruktur nano bermuatan nimodipine.

128 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Merpati tekan
Merpati tekan
selama proses pemanasan. Apalagi puncak NMP sekitar 124,9 ° C
menghilang dalam spektogram NMPNLC, yang menunjukkan
bahwa NMP telah terperangkap ke dalam NLC dan disajikan
sebagai keadaan amorf daripada keadaan kristal. Hasilnya
konsisten dengan hasil percobaan pelepasan in vitro di mana obat
mencapai tingkat pelepasan yang wajar karena keadaan amorf.
Analisis PXrD
Komponen independen dan campuran fisik dalam pola PXRD
menunjukkan puncak yang berbeda, yang menunjukkan karakteristik
bentuk kisi yang berbeda. Di sini, pola difraksi NMP bebas dan
terbungkus dideteksi dengan analisis PXRD. Itu dilakukan dengan
bubuk kasar NMP, campuran fisik, dan bubuk NMP-NLC terliofilisasi.
Pola PXRD ditunjukkan pada Gambar 5B. Dalam pola PXRD dari
serbuk kasar NMP, puncak difraksi yang intens dan berbeda dari
NMP dapat diamati pada dua sudut
6.556 °, 12.368 °, 12.912 °, 17.387 °, dan 20.335 °. Pola fisik campuran
menunjukkan penurunan intensitas puncak serbuk kasar NMP murni,
yang menandakan bahwa NMP pada campuran fisik masih dalam
keadaan kristal, ternyata keberadaan lipid mempengaruhi intensitas
puncak. Namun,
Gambar 6 Analisis spektroskopi FT-Ir serbuk kasar NMP, campuran fisik lipid dan NMP serta serbuk NMP-Nlc terliofilisasi.
Singkatan: FT-Ir, spektroskopi inframerah transformasi Fourier; NMP-Nlc, pembawa lipid berstruktur nano bermuatan nimodipine.
Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Sistem lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine
ada dua puncak difraksi yang berbeda (5.524 ° dan 22.951 °)
dalam pola NMP-NLC dibandingkan dengan NMP murni, yang dianggap
sebagai puncak karakteristik Precirol ATO5. Selanjutnya, tidak ada puncak
tajam dalam kisi NMP yang terlihat pada bubuk NMP-NLC, menunjukkan
bahwa NMP dalam NMPNLC berada dalam keadaan tidak berbentuk
daripada struktur kristal. Hasil ini konsisten dengan analisis DSC.
FT-Ir
FT-IR telah diadopsi untuk mengevaluasi interaksi molekuler antara
NMP dan matriks lipid. Pada spektrum FT-IR (Gambar 6), pita
karakteristik NMP termasuk 3,296,9 cm- 1, 1,309,5 cm- 1 termasuk dalam
puncak getaran peregangan NH. Bilangan gelombang pada 3,097,6
cm- 1, 1,621,6 cm- 1, 1,495,9 cm- 1, dan 809,4 cm- 1 mewakili cincin
benzena. Pita kelompok ester berada pada 1,695,3 cm- 1,
1,270,7 cm- 1, dan 1.022,6 cm- 1, - NO berada di 21.523,3 cm- 1
dan 1.346,2 cm- 1, COC berada di 1.098,9 cm- 1, CH berada di
2,982,3 cm- 1, 2,933,9 cm- 1, 1,454,9 cm- 1, dan 1.381,7 cm- 1.
Hasil ini sangat sesuai dengan Chinese Pharmacopoeia edisi 2015
dan penelitian sebelumnya. 39 Untuk data FT-IR campuran fisik dan
NMP-NLC, pita serapan karakteristik baru sebesar 3.461,4 cm- 1, 3.306,9
cm- 1,
kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com
129
Merpati tekan
Teng dkk
2,916,1 cm- 1, 2,849,8 cm- 1, 1.737,9 cm- 1, dan 1.528,6 cm- 1
dianggap sebagai lipidmatrix. Namun, intensitas pita karakteristik
NMP menurun secara nyata pada spektrum campuran fisik, dan
untuk NMP-NLC, puncaknya bahkan menghilang, yang
menunjukkan bahwa tidak ada interaksi kimia antara NMP dan
lipid. Penjeratan NMP di NLC hanya bergantung pada pelarutan
antara obat dan lipid. Semua hasil dalam percobaan ini sesuai
dengan penelitian sebelumnya. 40
Studi sPIP in situ
Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa NMP stabil di perfusates
sebelum perfusi. 45 Secara umum, metode gravimetri dan metode
pelabelan merah fenol digunakan untuk menunjukkan perubahan
volume. Penelitian ini mengadopsi metode gravimetri untuk
mengkalibrasi perubahan volume dari perfusates. Karena fenol merah
akan diserap sebagian di usus, yang dapat mengganggu tingkat asli
obat yang sulit larut yang diserap atau diangkut dalam perfusi usus
tikus. 41 Konstanta laju absorpsi (K) dan koefisien permeabilitas efektif
semu (P) yang diperoleh dalam studi SPIP diilustrasikan pada
Gambar 7. Hal ini menunjukkan bahwa urutan K untuk NMP-NLC
Sebuah
adalah usus halus. usus besar ( P, 0,05), dan nilai P NMP-NLC di usus
halus jelas lebih tinggi daripada di usus besar ( P, 0,05). Selanjutnya K
Sebuah
dari NMP-NLC di usus halus meningkat dari (2,99 ± 0,08) × 10- 3 min- 1 hingga
aplikasi
(5.98 ± 0,20) × 10- 3 min- 1 ( dua kali lipat lebih tinggi), dibandingkan
dengan solusi NMP. P dari NMP-NLC di usus halus juga meningkat
dua kali lipat jika dibandingkan dengan larutan NMP (Tabel 3). Ini
secara naluriah menunjukkan itu
aplikasi
Gambar 7 Absorbsi in situ NMP-Nlc pada segmen usus tikus dibandingkan dengan larutan NMP.
Catatan: (A) Tingkat penyerapan (K Sebuah) dan ( B) koefisien permeabilitas efektif (P aplikasi). Hasil direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 3). * P, 0,05, dibandingkan dengan parameter solusi NMP yang sesuai.
Singkatan: NMP-Nlc, pembawa lipid berstruktur nano bermuatan nimodipine.
130 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com
Merpati tekan
Merpati tekan
NMP-NLC dapat diserap terutama di usus halus. Peningkatan
absorpsi NMP-NLC pada tikus dapat dijelaskan dengan beberapa
kemungkinan alasan. Pertama, ukuran partikel skala nano
menciptakan peningkatan tajam luas permukaan obat, yang secara
signifikan meningkatkan kelarutan dan laju disolusi NMP dari
NMP-NLC. Kedua, pembawa lipid terutama dicerna dengan lipase
untuk membentuk misel atau vesikel setelah pemberian oral.
Pembawa obat yang baru terbentuk ini dengan mudah diserap oleh
usus halus melalui lapisan air statis. 42 Komponen lipid pada carrier
memiliki kemiripan tertentu dengan komposisi membran sel epitel
usus, yang dapat meningkatkan afinitas dengan membran sel dan
memfasilitasi absorpsi atau transpor obat. Lebih lanjut, telah
dilaporkan bahwa p-glikoprotein (p-gp) diekspresikan secara luas
dalam sel seperti sel epitel usus, hepatosit, dan sel epitel tubulus
ginjal. Namun, Tween 80 dalam formulasi NMP-NLC adalah
inhibitor p-glikoprotein yang dapat mengurangi aktivitas p-gp dan
mengurangi pengeluaran obat, bertindak sebagai peningkat
absorpsi. Terakhir, bisa juga terkait dengan struktur fisiologis usus
halus. Kerutan dan bulu usus kecil sangat meningkatkan luas
permukaan lumen usus, yang memberikan kemungkinan
aplikasi
penyerapan obat yang efektif,
Sebuah
Studi farmakokinetik in vivo
Profil konsentrasi-waktu plasma setelah pemberian intragastrik
tunggal NMP-NLC dan suspensi NMP ditunjukkan pada Gambar 8.
Dua puluh empat jam setelah pemberian oral, konsentrasi plasma
NMP dari
Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Merpati tekan Sistem lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine

Tabel 3 parameter absorpsi larutan NMP dan NMP-Nlc di segmen usus Tabel 4 Parameter farmakokinetik
yang berbeda Parameter Suspensi NMP NMP-NLC
Sampel Parameter Usus halus Usus besar c maks ( µ g / mL) 11.887 ± 2.464 32.516 ± 7.151 *

Solusi NMP K Sebuah ( × 10- 3 min- 1) 2.99 ± 0,08 1.00 ± 0.16 T maks ( h) 3.000 ± 0,540 0.250 ± 0,500 **

P. aplikasi ( × 10- 4 cm ⋅ min- 1) 5.57 ± 0.36 1.91 ± 0.22 t 1/2 ( h) 4.905 ± 1.013 10.160 ± 4.566
NMP-Nlc K Sebuah ( × 10- 3 min- 1) 5.98 ± 0,20 * 1.79 ± 0,03 *
aUc 0– ∞ ( µ g / mL * h) 45.691 ± 7.667 73.546 ± 8,933 *
P. aplikasi ( × 10- 4 cm ⋅ min- 1) 11.3 ± 0,24 * 3.94 ± 0,35 *
aUMc 0– ∞ ( µ g / ml * jam 2) 382.679 ± 3.482 818.153 ± 2,504 ***
Catatan: Konsentrasi NMP pada setiap formulasi adalah 30 µ g / ml. hasil direpresentasikan sebagai mean ± SD
Cl / F (mg / kg) / ( µ g / mL) / jam 0.875 ± 0,007 0,544 ± 0,002 ***
(n = 3). * P, 0,05, dibandingkan dengan parameter solusi NMP yang sesuai.
MRT (h) 8.375 ± 0,006 11.124 ± 0,444 **
Singkatan: K Sebuah, konstanta laju absorpsi; NMP-Nlc, pembawa lipid berstruktur nano yang memuat
Catatan: tikus diberi pemberian oral tunggal dengan dosis 40 mg / kg suspensi NMPNlc dan NMP.
nimodipine; P. aplikasi, konstanta koefisien permeabilitas efektif.
hasil direpresentasikan sebagai mean ± SD (n = 7). * P, 0,05,
* * P, 0,01, *** P, 0,001, dibandingkan dengan parameter suspensi NMP yang sesuai.

kelompok NMP-NLC masih 0,89 µ g / mL, sedangkan obat tersebut bahkan tidak Singkatan: aUc 0– ∞, area di bawah kurva konsentrasi-waktu; aUMc,
area di bawah kurva momen; cl / F, tingkat pembersihan dalam plasma; c maks, konsentrasi
terdeteksi pada kelompok suspensi NMP. Tabel 4 menyajikan parameter yang maksimum; MrT, berarti waktu tinggal; NMP-Nlc, sarat nimodipine

dihitung dengan analisis non-kompartemen. Ditemukan bahwa NMP-NLC pembawa lipid berstruktur nano; T maks, waktu konsentrasi maksimum; t 1/2, paruh plasma.

menunjukkan C yang lebih tinggi (32,516 ± 3.151 µ g / mL vs 11,887 ± 3.464 µ g / mL, P,

maks

0,05) dan lebih cepat T (0,250 ± 0,500 jam vs 3.000 ± 0,540 jam, P, 0,01). Data

menunjukkan penyerapan NMP yang lebih tinggi saat dimuat pegang area permukaan spesifik yang sangat besar agar obat lebih cepat larut. 31 Selain
maks

itu, partikel yang lebih kecil juga menguntungkan kemampuan perlekatan mukosa

theNLCs. TheAUC pada permukaan gastrointestinal, yang memastikan waktu retensi yang cukup
0– ∞ setelah pemberian oral NMP-NLC
adalah 73,546 ± 8.933 µ g / mL * jam, yang kira-kira 1,6 kali lipat lebih tinggi untuk meningkatkan ketersediaan hayati oral. Kedua, lipid di NLC dapat

dibandingkan suspensi NMP 45,691 ± 7.667 µ g / mL * jam. Dengan demikian, didegradasi secara enzimatis di saluran pencernaan untuk membentuk
ketersediaan hayati relatif NMP-NLC adalah 160,96% dibandingkan dengan
suspensi NMP. Hal ini menunjukkan bahwa absorpsi sistemik NMP dapat
ditingkatkan secara signifikan dengan NMP-NLC. NLC menunjukkan
kemungkinan besar untuk peningkatan ketersediaan hayati oral dari
obat-obat yang sulit larut dalam air. Hal ini dapat dijelaskan dengan
peningkatan bioavailabilitas oral NMP-NLC oleh berbagai faktor. Pertama,
atas dasar persamaan Noyes-Whitney, laju pelarutan obat berhubungan
positif dengan luas permukaan. Ukuran partikel NMP-NLC adalah 200 nm
pengemulsi seperti monoasilgliserol dan asam lemak, dan masuk ke duodenum.
Sedangkan garam empedu, kolesterol, dan sari pankreas dirangsang dan dibuang
dari kantong empedu ke rongga usus. NMP-NLC dicampur dengan garam empedu
untuk membentuk misel dan meningkatkan pengangkutan ke sirkulasi limfatik, dan
dengan demikian melindunginya dari efek lintasan pertama hati. 43,44
Sebagai alternatif, pemberian nanopartikel oral diserap di patch Peyer
oleh sel granular. Setelah nanopartikel difagositosis, mereka akan
diangkut ke rongga basal sel M dengan transportasi vesikel.
Nanopartikel berada dalam keadaan tidak terikat atau dalam keadaan
fagositosis oleh makrofag dan diangkut dari sirkulasi limfatik ke
sirkulasi darah. Proses ini juga menghindari efek lulus pertama dari
hati. Hasil ini sesuai dengan penelitian sebelumnya yang menunjukkan
cukup banyak penyerapan nanopartikel dan jalur transpor limfatik
memfasilitasi peningkatan ketersediaan hayati oral. 32 Selain itu, hasil
studi perfusi usus menunjukkan bahwa Tween 80 dapat menghambat
obat yang dipompa keluar oleh p-gp efflux sebagai penghambat p-gp,
yang dapat menghasilkan perbaikan C dan

maks

AUC 0– ∞. Selain itu, dilaporkan juga bahwa NLC dapat melakukannya

meningkatkan fluiditas membran sel untuk meningkatkan transpor

Angka 8 Konsentrasi plasma-kurva waktu percobaan farmakokinetik.
Catatan: tikus diberi pemberian oral tunggal dengan dosis 40.000 µ g / kg suspensi NMP-Nlc
dan NMP. hasil dinyatakan sebagai mean ± SD (n = 7).
Singkatan: NMP-Nlc, pembawa lipid berstruktur nano bermuatan nimodipine.
intraseluler atau untuk membuka persimpangan ketat pada sel epitel
mukosa usus untuk meningkatkan transfer antar sel obat terionisasi dan
makromolekul hidrofilik.

Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com

131
Merpati tekan
Teng dkk
Kesimpulan
Singkatnya, kami mengembangkan NLC untuk menjebak NMP obat klinis. Itu
disiapkan dengan metode homogenisasi tekanan tinggi. NMP-NLC yang diperoleh
menunjukkan kemampuan jebakan berskala nano, terdistribusi merata dan sangat
baik. Selain itu, penelitian pelepasan in vitro mengungkapkan bahwa NMP-NLC
menunjukkan kapasitas pelepasan NMP yang diperpanjang tanpa konsekuensi
pelepasan ledakan awal yang berbeda. Studi in vivo dari NMP-NLC menunjukkan
bahwa usus kecil adalah tempat penyerapan utama dan memiliki bioavailabilitas
oral yang meningkat tajam pada tikus. Secara keseluruhan, NLC menunjukkan
prospek aplikasi yang luar biasa untuk pengiriman oral obat terlarut air rendah.
Ucapan Terima Kasih
Para penulis mengucapkan terima kasih atas dukungan finansial dari
National Natural Science Foundation of China (No 81573379 dan
81501582), Natural Science Foundation Provinsi Jiangsu (No
BK20171390), dan National Key Research and Development Program
(2017YFD0501403). Studi ini juga didukung oleh Project of State Key
Laboratory of Natural Medicines, China Pharmaceutical University (No
SKLNMZZCX201816), National Science and Technology Major Project
(2017ZX09101001), Postgraduate Research & Practice Innovation
Program of Jiangsu Province (KYCX18_0762), dan dukungan finansial
dari Dana Pengembangan untuk Program Akademik Prioritas di Institusi
Pendidikan Tinggi Jiangsu. Penulis berterima kasih kepada Public
Platform of State Key Laboratory of Natural Medicines atas bantuannya
dengan HPLC.
Penyingkapan
Penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam pekerjaan ini.
Referensi
1. ZhaoY, Xin T, Ye T, YangX, PanW. Dispersi padat dalam pengembangan formulasi tablet
pelepasan tertunda nimodipine. Asian J Pharm Sci.
2014; 9 (1): 35–41.
2. Fu Q, Sun J, Ai X, dkk. Nanocrystals Nimodipine untuk peningkatan bioavailabilitas oral: peran
transportasi getah bening mesenterika dalam penyerapan oral.
Int J Pharm. 2013; 448 (1): 290–297.
3. Moreno LC, oleh SilvaOliveiraGZ, Cavalcanti IM, Santos-Magalhães NS, Rolim HM, de
Freitas RM. Pengembangan dan evaluasi formulasi liposomal yang mengandung
nimodipine pada aktivitas anxiolytic pada mencit.
Pharmacol Biochem Behav. 2014; 116: 64–68.
4. Hu FQ, Zhang Y, du YZ, Yuan H, Fq H, Yz D. Nimodipine memuat nanosfer lipid yang
dibuat dengan metode difusi pelarut dalam sistem air jenuh obat. Int J Pharm. 2008;
348 (1–2): 146–152.
5. Guan T, Miao Y, Xu L, dkk. Nanoliposom bermuatan nimodipin injeksi: preparasi,
liofilisasi dan karakteristik. Int J Pharm. 2011; 410 (1–2): 180–187.
6. Garg NK, Tyagi RK, Singh B, dkk. Pembawa lipid berstruktur nano memediasi pengiriman
metotreksat yang efektif untuk menginduksi apoptosis artritis reumatoid melalui NF- κ B dan
FOXO1. Int J Pharm. 2016; 499 (1–2): 301–320.
132 kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com
Merpati tekan
Merpati tekan
7. GuadaM, Lasa-SaracíbarB, LanaH, Dios-ViéitezMC, Blanco-PrietoMJ. Nanopartikel
lipid meningkatkan penyerapan siklosporin A melalui penghalang gastrointestinal:
Studi in vitro dan in vivo. Int J Pharm.
2016; 500 (1–2): 154–161.
8. Beloqui A, Solinís MÁ, Rodríguez-Gascón A, Almeida AJ, Préat V. Pembawa lipid berstruktur
nano: Sistem pengiriman obat yang menjanjikan untuk klinik masa depan. Nanomedicine. 2016;
12 (1): 143–161.
9. Tapeinos C, Battaglini M, Ciofani G. Kemajuan dalam desain nanopartikel lipid padat dan
pembawa lipid berstruktur nano untuk menargetkan penyakit otak. J Control Release. 2017;
264: 306–332.
10. Sánchez-López E, Espina M, Doktorovova S, Souto EB, García ML. Nanopartikel
lipid (SLN, NLC): Mengatasi hambatan anatomi dan fisiologis mata - Bagian I -
Hambatan dan faktor penentu dalam pengiriman okuler. Eur J Pharm Biopharm. 2017;
110: 70–75.
11. Park SJ, CV Garcia, Shin GH, Kim JT. Peningkatan bioaksesibilitas kurkuminoid dari
kunyit dengan sistem pembawa lipid berstruktur nano.
Kimia Makanan. 2018; 251: 51–57.
12. Ali Khan A, Mudassir J, Mohtar N, Darwis Y. Pemberian obat lanjutan ke sistem
limfatik: nanoformulasi berbasis lipid. Nanomedicine Int J. 2013; 8: 2733–2744.
13. Chalikwar SS, Belgamwar VS, Talele VR, Surana SJ, Patil MU. Formulasi dan evaluasi
nanopartikel lipid padat Nimodipine-loaded disampaikan melalui sistem transportasi
limfatik. Colloids Surf BBiointerfaces.
2012; 97: 109–116.
14. Beg S, Sharma G, Thanki K, Jain S, Katare OP, Singh B. Formulasi berminyak
self-nanoemulsifying bermuatan positif dari olmesartan medoxomil: Pengembangan
sistematis, in vitro, ex vivo dan evaluasi in vivo.
Int J Pharm. 2015; 493 (1–2): 466–482.
15. Kaithwas V, Dora CP, KushwahV, Jain S. Pembawa lipid berstruktur nano dari medoxomil
olmesartan dengan bioavailabilitas oral yang ditingkatkan. Biointerfaces Colloids Surf B. 2017;
154: 10-20.
16. LiuK, Sun J, WangY, HeY, GaoK, He Z. Persiapan dan karakterisasi pembawa
lipid berstruktur nano 10-hydroxycamptothecin.
Obat Dev Ind Pharm. 2008; 34 (5): 465–471.
17. Esposito E, DrechslerM, Cortesi R, Nastruzzi C. Enkapsulasi obat cannabinoid dalam
pembawa lipid berstruktur nano. Eur J PharmBiopharm.
2016; 102: 87–91.
18. Zhuang CY, Li N, Wang M, dkk. Persiapan dan karakterisasi pembawa lipid berstruktur nano
yang dimuat vinpocetine (NLC) untuk meningkatkan ketersediaan hayati oral. Int J Pharm. 2010;
394 (1–2): 179–185.
19. Wolf M, Klang V, Halper M, dkk. Pembawa lipid berstruktur nano
monoasil-phospatidylcholine: Pengaruh kandungan lipid dan surfaktan pada permeasi
kulit in vitro asam flufenamat dan flukonazol. J Drug Deliv Sci Technol. 2017; 41:
419–430.
20. Okonogi S, Riangjanapatee P. Karakterisasi fisikokimia dari formulasi pembawa lipid
berstruktur nano lycopene-loaded untuk pemberian topikal. Int J Pharm. 2015; 478
(2): 726–735.
21. Yostawonkul J, Surassmo S, Iempridee T, dkk. Modifikasi permukaan nanostructure lipid
carrier (NLC) oleh oleoyl-quaternized-chitosan sebagai nanocarrier mukoadhesif. Biointerfaces
Colloids Surf B. 2017; 149: 301–311.
22. LiuX, Wang S, Chai L, dkk. Strategi dua langkah untuk merancang tablet nimodipine pelepasan
terkontrol yang tersedia secara hayati tinggi: pompa osmotik dorong-tarik yang dikombinasikan
dengan teknik mikronisasi / dispersi padat.
Int J Pharm. 2014; 461 (1–2): 529–539.
23. Nnamani PO, Hansen S, Windbergs M, Lehr CM. Pengembangan formulasi pembawa
lipid berstruktur nano (NLC) bermuatan artemeter untuk aplikasi topikal. Int J Pharm. 2014;
477 (1–2): 208–217.
24. Kumbhar DD, Pokharkar VB. Rekayasa pembawa lipid berstruktur nano untuk obat
yang sulit larut dalam air, bicalutamide: Investigasi fisikokimia. Koloid Surf
APhysicochemEng Asp. 2013; 416 (1): 32–42.
25. He J, Han Y, Xu G, dkk. Persiapan dan evaluasi nanosuspensions celecoxib untuk
peningkatan ketersediaan hayati. RSCAdv. 2017; 7 (22): 13053–13064.
26. Luo Y, Chen D, Ren L, Zhao X, Qin J. nanopartikel lipid padat untuk meningkatkan
ketersediaan hayati oral vinpocetine. J Control Release. 2006; 114 (1): 53–59.
Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Merpati tekan
27. Singh B, Singh R, Bandyopadhyay S, Kapil R, Garg B. Sistem nanoemulsifying yang
dioptimalkan dengan bioavailabilitas carvedilol yang ditingkatkan.
Biointerfaces Colloids Surf B. 2013; 101 (1): 465–474.
28. Moreno L, Rolim HML, Freitas RM, Santos-Magalhães NS. Aktivitas antidepresan
formulasi liposomal yang mengandung perlakuan nimodipine pada uji suspensi
ekor, uji berenang paksa dan aktivitas MAOB pada mencit. Res otak. 2016; 1646:
235–240.
29. Pokharkar V, Patil-Gadhe A, Kaur G. Evaluasi fisikokimia dan farmakokinetik pembawa lipid
berstruktur nano yang dimuat rosuvastatin: pengaruh campuran asam lemak rantai
panjang dan menengah. J Pharm Invest.
2018; 48 (4): 465–476.
30. Sun C, Wang J, Liu J, Qiu L, ZhangW, Zhang L. Liquid proliposomes dari sistem
penghantaran obat nimodipine: persiapan, karakterisasi, dan farmakokinetik. AAPS
Pharm Sci Tech. 2013; 14 (1): 332–338.
31. ZhangH, ChenW, Zhao Z, dkk. LyophilizedNanosuspensions untuk Peningkatan
Bioavailabilitas Oral Obat yang Tidak Larut: Persiapan, Karakterisasi, dan Studi
Farmakokinetik. J Pharm Innov. 2017; 12 (3): 271–280.
32. Fathi HA, Allam A, Elsabahy M, Fetih G, El-Badry M. Pembawa lipid berstruktur nano untuk
pengiriman yang lebih baik dan efek antihiperlipidemik yang berkepanjangan dari simvastatin. Biointerfaces
Colloids Surf B. 2018; 162: 236–245.
33. Garg NK, Sharma G, Singh B, dkk. Quality by Design (QbD) memungkinkan
pengembangan pembawa lipid terstruktur yang dimuat-nano aceclofenac (NLC): Profil
dermatokinetik yang ditingkatkan untuk gangguan inflamasi. Int J Pharm. 2017; 517
(1–2): 413–431.
34. Jacobs C, Kayser O, Müller RH. Nanosuspensions sebagai pendekatan baru untuk
formulasi untuk obat tarazepide yang sulit larut. Int J Pharm.
2000; 196 (2): 161–164.
35. Neves AR, Queiroz JF, Reis S. Pengiriman resveratrol dengan target otak menggunakan
nanopartikel lipid padat yang difungsikan dengan apolipoprotein E.
J Nanobiotechnol. 2016; 14:27.
Jurnal Internasional Nanomedicine
Publikasikan pekerjaan Anda di jurnal ini
International Journal of Nanomedicine adalah jurnal internasional peer-review
yang berfokus pada penerapan nanoteknologi dalam diagnostik, terapeutik, dan
sistem pengiriman obat di seluruh bidang biomedis. Jurnal ini diindeks di
PubMed Central, MedLine, CAS, SciSearch®, Current Contents® / Clinical
Medicine,
Kirimkan manuskrip Anda di sini: http://www.dovepress.com/international-journal-of-nanomedicine-journal
Jurnal Internasional Nanomedicine 2019: 14
Sistem lipid berstruktur nano yang memuat nimodipine
36. Flanner H, Moore JW. Perbandingan matematis kurva dengan penekanan pada
profil disolusi. Pharm Technol. 1996; 20 (6): 64–74.
37. FangG, TangB, ChaoY, dkk. Pembawa Lipid Berfungsi Sistein-Fungsional untuk
Pengiriman Oral Docetaxel: Studi Permeabilitas dan Farmakokinetik. Mol Pharm. 2015;
12 (7): 2384–2395.
38. Cavalli R, CaputoO, Carlotti ME, TrottaM, Scarnecchia C, GascoMR. Sterilisasi dan
pengeringan beku nanopartikel lipid padat bebas obat dan sarat obat. Int J Pharm. 1997;
148 (1): 47–54.
39. Lee HJ, Kim JY, Park SH, Rhee YS, Park CW, Park ES. Bentuk sediaan oral rilis
terkontrol yang mengandung dispersi padat nimodipine dan pembawa hidrofilik. J Drug
Deliv Sci Technol. 2017; 37: 28–37.
40. SeyedYagoubiA, ShahidiF, MohebbiM, VaridiM, GolmohammadzadehS. Persiapan,
karakterisasi dan evaluasi sifat fisikokimia dari nanopartikel padat lipid phycocyanin
dan pembawa lipid berstruktur nano. Karakterisasi Ukuran Makanan J. 2018; 12 (1):
378–385.
41. Zhang Z, Bu H, Gao Z, Huang Y, Gao F, Li Y. Karakteristik dan mekanisme nanopartikel lipid
yang dimuat simvastatin untuk meningkatkan ketersediaan hayati oral pada tikus. Int J Pharm.
2010; 394 (1–2): 147–153.
42. Deng C, Jia M, Wei G, dkk. Mendorong Respon Kekebalan Antitumor Optimal melalui
Pemberian Bersama iRGD dengan Pembawa Lipid Berstruktur Nanostruktur Pirarubicin
Dimuat untuk Terapi Kanker Payudara. Mol Pharm.
2017; 14 (1): 296–309.
43. Courant T, Bayon E, Reynaud-Dougier HL, dkk. Menyesuaikan pembawa lipid
berstruktur nano untuk pengiriman antigen protein: Sifat fisikokimia versus
studi imunogenisitas. Biomaterial.
2017; 136: 29–42.
44. Yang S, Zhu J, Lu Y, Liang B, Yang C. Tubuh distribusi nanopartikel lipid padat
camptothecin setelah pemberian oral. Res Pharm.
1999; 16 (5): 751–757.
45. Li J, Fu Q, Liu X, Li M, Wang Y. Formulasi nanocrystals nimodipine untuk pemberian
oral. Arch Pharm Res. 2016; 39 (2): 202–212.
Merpati tekan
Laporan Kutipan Jurnal / Edisi Sains, EMBase, Scopus dan database Bibliografi Elsevier.
Sistem manajemen naskah sepenuhnya online dan mencakup sistem tinjauan sejawat
yang sangat cepat dan adil, yang semuanya mudah digunakan. Kunjungi
http://www.dovepress.com/ testimonials.php untuk membaca kutipan nyata dari penulis
yang diterbitkan.
kirimkan naskah Anda | www.dovepress.com
133
Merpati tekan