Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

J. Zhao, et al. International Journal of

Pharmaceuticals570(2
019
)11
864
2

yang berbeda (300-500 nm) yang distabilkan dengan D-α- tokoferil

2015a). Wu dkk. (1999) melaporkan bahwa AUC0-24h dan Cmax dari
polietilen glikol 1000 suksinat (TPGS), lesitin kedelai, lesitin kedelai +
bai- calin secara signifikan meningkat 2,98 dan 2,14 kali lipat,
TPGS, atau HP-β-CD + TPGS, meningkat dari 6.23 mg / mL untuk
masing-masing, setelah pemberian oral kompleks baicalin-
myricetin murni menjadi 399.63, 367.15, 466.28, dan 267.90 mg / mL,
fosfolipid pada tikus dibandingkan dengan baicalin (p <0,01).
yang menghasilkan peningkatan ketersediaan hayati relatif oral
Meskipun kelarutan dan penyerapan oral dari flavonoid bioaktif
myricetin-nanosuspensi pada tikus sebesar 244%, 357%, 161%, dan
dalam kompleks pembawa flavonoid ini telah sangat dipromosikan,
296%,
beberapa kekurangan dalam proses persiapan dan penyimpanan telah
membatasi kegunaannya secara luas di bidang farmasi. Secara khusus,
kelarutan berair yang terbatas dari CD alami dan potensi pembentukan
atau bahkan pengendapan kompleks kristal di ginjal akan
menghasilkan pemuatan obat yang rendah dan efisiensi enkapsulasi,
degradasi pembawa yang lengkap dan nefrotoksisitas. Untuk
mengatasi hambatan ini, menemukan dan menggunakan turunan CD
sebagai pembawa flavonoid baru sangat penting. Selain itu, stabilitas
fisik dispersi padat dan kompleks fosfolipid karena konversi dari
keadaan amorf ke keadaan kristal pada saat stoikiometri sangat
menghambat peningkatan laju disolusi flavonoid dalam dua formulasi
ini. Pengenalan surfaktan ke dalam dispersi padat merupakan pilihan
yang tepat karena kombinasi polimer dan surfaktan dapat mengurangi
mobilitas molekul dan menghambat rekristalisasi. Selain itu,
penggunaan fosfolipid dengan tingkat kemurnian tinggi merupakan
langkah lain untuk mendapatkan kompleks fosfolipid flavonoid yang
stabil dengan masa simpan yang lebih lama, karena dapat
meningkatkan higroskopisitas dan kompatibilitas formulasi ini.

4.2. Nanoteknologi

Nanoteknologi didefinisikan sebagai desain, produksi, dan

penerapan struktur, perangkat, dan sistem melalui kontrol ukuran dan
bentuk material dalam skala nanometer (Samir et al., 2015). Sistem
penghantaran obat berbasis teknologi nano telah digunakan secara luas
sejak lama untuk mendiagnosis dan mengobati berbagai jenis kanker
dengan memvisualisasikan tumor dan / atau mengirimkan agen
terapeutik langsung ke lokasi tumor (Jabir et al., 2012). Karena sifat
khusus dari ukuran partikel yang diperkecil, sistem nano ini juga telah
diterapkan untuk mengatasi masalah ketersediaan hayati yang buruk
dari berbagai flavonoid yang tidak larut dalam air oleh banyak ahli
farmasi. Untuk memberikan wawasan tentang penerapan formulasi
nano ini untuk memberikan senyawa aktif, kami merangkum kemajuan
terbaru dari aspek-aspek berikut (ditunjukkan pada Tabel 3):
(1) pengurangan ukuran partikel obat murni, misalnya nanosuspensi,
na- nokristal; (2) sistem enkapsulasi tetesan emulsi berskala
nanometer, misalnya nanoemulsi, sistem penghantaran obat yang dapat
mengemulsi sendiri; dan
(3) sistem penghantaran nanopartikel berbasis pembawa, misalnya
partikel nano lipid, misel polimer, nanogel (Gbr. 4).
Nanosuspensi, juga disebut nanokristal, didefinisikan sebagai
sistem penghantaran obat bebas pembawa yang umumnya terdiri dari
partikel obat murni dan penstabil dengan ukuran partikel rata-rata
dalam kisaran nanometer, biasanya antara 10 dan 1000 nm (Geng et
al., 2017). Saat ini, ini telah dianggap sebagai strategi yang
menjanjikan untuk meningkatkan kemampuan bioavailabilitas oral
komponen flavonoid aktif yang tidak larut karena dapat meningkatkan
kelarutan saturasi dan kecepatan disolusi dengan secara langsung
mengurangi ukuran partikel obat ke kisaran nanometer dan dengan
demikian memperbesar luas permukaannya. Hingga saat ini, telah
banyak penelitian tentang peningkatan sifat farmakokinetik dari
banyak kandidat flavonoid yang umum melalui penggunaan teknologi
nanosuspensi. Seperti yang dilaporkan oleh Singh dkk. (2018), AUC0-
12h dari naringenin, komponen bioaktif dari Citrus aurantium L., pada
tikus setelah pemberian nanosuspensi secara oral dengan ukuran
partikel rata-rata 118 nm sekitar 3,76 kali lipat lebih besar daripada
suspensi obat mentah. Kelompok penelitian kami juga menemukan
bahwa kelarutan jenuh myricetin dalam empat nanosuspensi myricetin
 yang layak karena dapat merangkum sejumlah besar senyawa
masing-masing (Hong et al., 2014).
flavonoid hidrofobik, sehingga meningkatkan kelarutan obat,
Nanoemulsions (NEs), dengan ukuran tetesan halus antara 1 dan
melindungi obat dari degradasi di saluran pencernaan, dan
100 nm, merupakan nanodispersi trans- induk minyak dan air yang
meningkatkan ketersediaan hayati sistemik total melalui peningkatan
stabil secara termodinamika dan termokinetik yang distabilkan oleh
permeabilitas dan penyerapan limfatik (Ahn dan Park, 2016; Teixeira
lapisan antar muka surfaktan yang biasanya digunakan bersama
dkk., 2017). Menurut keadaan fisik (padat dan / atau cair) dari bahan
dengan molekul kosurfaktan (Date dkk., 2010). Patut dicatat bahwa
lipid, nanopartikel berbasis lipid umumnya dibagi menjadi dua
dengan meningkatkan kelarutannya dalam cairan gastrointestinal,
kelompok: partikel nano lipid padat (SLN) dan pembawa lipid
meningkatkan permeabilitasnya melalui dinding usus, dan
berstruktur nano (NLC). Secara lebih spesifik, dengan menggunakan
melindunginya dari de- gradasi enzimatik di saluran pencernaan,
SLN, sistem penghantaran obat partikulat submikron yang terdiri dari
formulasi ini dapat berhasil meningkatkan penyerapan oral yang tidak
lipid padat sintetis alami atau buatan, laju disolusi (48 jam) dari total
diinginkan dari senyawa flavonoid yang sulit larut dalam air. Sebagai
ekstrak flavonoid dari Dracocephalum moldavica
contoh, ketersediaan hayati oral myricetin dalam formulasi NE pada
L. (TFDM) meningkat dari 86,51% untuk TFDM mentah menjadi 96,23%
tikus adalah sekitar 14.43 kali lebih tinggi daripada suspensi
untuk TFDM-SLN. (Tan et al., 2017a). Dalam penelitian lain, AUC0-∞
myricetin asli, mungkin dihasilkan dari peningkatan kelarutan saturasi
dari hy-droxysafflor yellow A (HSYA) meningkat sekitar 3,99 kali
(1225 kali lipat) myricetin dalam NE-nya (Guo et al., 2016). Namun
lipat setelah pemberian oral HSYA SLNs pada tikus dibandingkan
demikian, kelemahan potensial dari NE adalah bahwa beberapa obat
dengan HSYA, yang kemungkinan besar disebabkan oleh
flavonoid bioaktif yang dienkapsulasi dapat dengan mudah berdifusi
berkurangnya meta-bolisme pass pertama hati yang disebabkan oleh
ke dalam fase air di sekitarnya karena viskositas fase minyak yang
transpor limfatik di usus. Selain itu, karena adanya lipid cair dalam
relatif rendah, yang akan menyebabkan degradasi atau hilangnya
matriks, NLC menunjukkan cacat intrinsik yang relatif tinggi (luas
komponen-komponen ini (Jafari dan McClements, 2017). Untuk
butir) di inti dibandingkan dengan yang ditemukan di SLN, yang dapat
mengatasi kendala ini, sistem penghantaran obat self-nanoemulsifying
mengakomodasi lebih banyak molekul flavonoid dan dengan demikian
(SNEDDS), yang merupakan campuran cairan homogen anhidrat dari
semakin meningkatkan penyerapan oral mereka. Berkenaan dengan hal
minyak, surfaktan, dan kosurfaktan, telah diusulkan untuk
ini, Aditya dkk. (2014) menyiapkan formulasi QU-NLC baru, yang
menghantarkan bahan aktif karena kapasitas pelarutannya yang
meningkatkan efisiensi pemuatan QU dari 0,6% dalam sistem SLN
meningkat dan efek penstabilannya. Berdasarkan pertimbangan ini,
menjadi 0,9%. Secara berurutan, ketersediaan hayati oral QU dalam
Qian dkk. (2017) menyiapkan empat formulasi myricetin-SNEDDS
bentuk NLC pada tikus sekitar 1,71 kali lebih tinggi daripada bentuk
yang dioptimalkan, dan AUC0-24h myricetin dalam formulasi
SLN.
SNEDDS ini meningkat 5,13-, 6,33-, 4,69-, dan 2,53 kali lipat setelah
Dalam beberapa tahun terakhir, dengan kemampuan pelepasan obat
pemberian oral pada tikus dibandingkan dengan myricetin mentah.
yang ditargetkan dan / atau dikontrol / dipertahankan, banyak bahan
Dalam penelitian lain, permeabilitas sel QU dalam bentuk SNEDDS
makro-molekul yang biokompatibel dan dapat terurai secara hayati
meningkat 23,75 kali lipat dibandingkan dengan bentuk murninya,
telah digunakan untuk merangkum berbagai jenis flavonoid yang sulit
yang menyebabkan ketersediaan hayati oral QU-SNEDDS pada tikus
larut untuk membentuk partikel nano, sehingga meningkatkan
sekitar 5 kali lipat lebih besar daripada QU (Jain et al., 2013).
kelarutannya, waktu retensi yang lebih lama, dan meningkatkan
Nanopartikel berbasis lipid yang terdiri dari yang dapat diterima secara
fisiologis penyerapan oral. Hingga saat ini, banyak zat makromolekul alami dan
Kendaraan lipid telah muncul sebagai sistem penghantaran obat lain sintetis telah berhasil diterapkan dalam pembuatan nanopartikel
flavonoid. Misalnya, bovine serum albumin (BSA), sebuah

1
3
 J. Zhao, et al.
Tabel 3
Peningkatan kelarutan dan penyerapan flavonoid secara oral dengan menggunakan teknologi nano.

Formulasi nano Flavonoid Komponen formulasi nano Metode persiapan Pemuatan Peningkatan Ref.
obat (%) Kelarutan/Pelarutan/Ketersediaan hayati

Nanosuspensi Naringenin Penstabil: D-α-tokoferol polietilen glikol 1000 suksinat Curah hujan-ultrasonikasi 0.75 Cmax : 2,14 kali lipat; AUC0-12h : 3,76 kali Singh dkk. (2018)
(TPGS) lipat
Myricetin TPGS; Lesitin kedelai; Lesitin kedelai, TPGS; (2- Curah hujan-tekanan tinggi - Kelarutan: 64,15-; 58,93-; 74,84-; 43,00- Hong dkk. (2014)
hidroksipropil) -β-siklodekstrin (HP-β-CD), TPGS homogenisasi kali lipat; Cmax : 1,54-; 2,25-; 1,29-; 1,59
kali lipat;
Scutellarin Poloxamer 188 (PXM 188) Presipitasi antisolvent 0.02 AUC0-48h : 2,64-; 3,89-; 1,64-; 2,68 kali Yang dkk. (2014)
lipat
Cmax : 12,00 kali lipat
Kaempferol PXM Homogenisasi tekanan tinggi - Cmax : 2,44 kali lipat; AUC0-12h : 2,93 kali Qian dkk. (2016)
lipat
Quercetin - Presipitasi penguapan - Kelarutan: 41,09 kali lipat; Pembubaran: Gao dkk. (2011)
1.09-
lipat (10 menit)

Nanokristal Quercetin Penstabil: Pati yang dimodifikasi secara hidrofobik (HMS) Penggilingan dan semprotan 48.70 Kelarutan: 11,00 kali lipat Lu dkk. (2017)
media,
proses pengeringan beku
Icaritin Hidroksipropil metilselulosa (HPMC) Presipitasi antisolvent - Cmax : 4,67 kali lipat; AUC0-36h : 2,02 kali Li dkk. (2013)
lipat
Baicalin Sodium dodesil sulfat (SDS), PXM 188 Ultrasonik-homogenisasi - - Kelarutan: 9,30 kali lipat; Cmax : 2,47 Jin dkk. (2014)
pengeringan unggun fluida kali lipat; AUC0-36h : 2,08 kali lipat
Taxifolin Etanol, Air deionisasi, PXM 188 Antisolvent cair 8.00 Kelarutan: 1,72 kali lipat; Ketersediaan Zu dkk. (2014a)
hayati:
curah hujan 7,00 kali lipat
Artocarpin Polivinilpirolidon (PVP) Nanopresipitasi - Kelarutan: 1401,77 kali lipat Tzeng dkk. (2016)

Nanoemulsi Silymarin Minyak: Propilen glikol-monokaprilat ester (Sefsol 218); - - Cmax : 4,00 kali lipat; AUC0-72h : 6,00 kali Parveen dkk. (2011)
lipat
1

Surfaktan: Polioksietilen sorbitan monooleat (Tween

4

80); Kosurfaktan: Etil alkohol

Tangeretin Trigliserida rantai menengah (MCT), Lesitin - 2.3-2.5 Ketersediaan hayati: 2,3 kali lipat Ting dkk. (2015)
Baicalin Isopropil miristat (IPM); Minyak jarak polioksietilen - 0.98 AUC0-48h : 14,56 kali lipat Wu dkk. (2018)
(Cremophor EL 35); Polietilen glikol 400 (PEG 400)
PHT; Lesitin kedelai, Tween 80; PEG 400 - - Cmax : 2,76-; 4,05 kali lipat; AUC0-∞ : Zhao dkk. (2013)
7.20-;
4,05 kali lipat
Myricetin Labrafac lipofil WL 1349 (WL 1349); polioksil 40 - 1.78 Kelarutan: 1225,00 kali lipat; Guo dkk. (2016)
Ketersediaan hayati:
minyak jarak terhidrogenasi (Cremophor RH 40), Tween 80; 14,43 kali lipat
Dietilen glikol monoetileter yang sangat murni
(Transcutol HP)

Pharmaceutics570(2
International Journal of
Sistem pengha n t a r a n Myricetin Propilen glikol (Capryol 90)/Kremophor RH 40/PEG 400; -- 2.00; 2 . 00; AUC0-24h : 5.13-; 6.33-; 4.69-; 2.53 kali Qian dkk. (2017)
obat yang dapat Capryol 90/Kremophor RH 40/1,2-propanediol; 3.00; 1.00 lipat
mengemulsi sendiri
Capryol 90/Cremophor EL/Transcutol HP; Capryol 90/
Cremephor RH 40 / Transcutol HP
Quercetin Propilen glikol monokaprilat (Capryol 90), Oleoyl - - Papp : 188,00 kali lipat (usus buatan Pangeni dkk. (2017)
polioksilgliserida (Labrafil M 1944 CS); Caprylocaproyl membran); 3,37 kali lipat (sel Caco-2);
makrogol-8-gliserida (Labrasol), Tween 80; Cremophor Ketersediaan hayati: 33,51 kali lipat
EL

0
Minyak jarak; Tween 80, Cremophor RH 40; PEG 400 - 3.00 Cmax : 3,00 kali lipat; AUC0-24h : 2,00 kali Tran dkk. (2014)

19
lipat

)1
Gliserol monokaprilat (MCM); Tween 20; Etanol - 2.10 Papp : 23,75 kali lipat (sel Caco-2); Jain dkk. (2013)

18
Ketersediaan hayati: 5,00 kali lipat

642
(lanjutan di halaman
berikutnya)
 J. Zhao, et al.
Tabel 3 (lanjutan)

Formulasi nano Flavonoid Komponen formulasi nano Metode persiapan Pemuatan Peningkatan Ref.
obat (%) Kelarutan/Pelarutan/Ketersediaan hayati

Nanopartikel lipid (Padat Hidroksisafflor kuning A Lipid: Gliseril monostearat (GMS) Mikroemulsi hangat - Cmax : 7,76 kali lipat; AUC0-∞ : 3,99 kali Zhao dkk. (2018)
lipat
lipid) (HSYA)
Flavonoid total dari Glyceryl behenate (Compritol 888 ATO) Homogenisasi geser tinggi 8.61 Pembubaran: 1,11 kali lipat (48 jam) Tan dkk. (2017a)
Dracocephalum moldavica
L. (TFDM)
Ekstrak ginkgo biloba Kolesterol Dispersi film- - Waktu pelepasan: meningkat 48 jam (pH 6,8) Jin dkk. (2013b)
(GBE) homogenisasi
Baicalin Garam alkali asam stearat Koaservasi - Cmax : 1,60 kali lipat; AUC0-∞ : 2,60 kali lipat Hao dkk. (2012)
Kedelai fosfatidilkolin terhidrogenasi (HSPC) Dispersi berbuih - Cmax : 2,82 kali lipat; AUC0-24h : 3,04 kali lipat Wei dkk.
(2014)
Quercetin RUPS Suhu rendah 13.20 Cmax : 2,07 kali lipat; AUC0-48h : 5,71 kali lipat Li dkk. (2009)
pemadatan
Penguapan pelarut emulsi- 8.36 Cmax : 1,67 kali lipat; AUC0-24h : 3,56 kali lipat Ahmad dkk. (2016)
homogenisasi tekanan tinggi
Imwitor 900 K Homogenisasi tekanan tinggi 0 , 60 Ketersediaan hayati: 5,00 kali lipat Aditya dkk. (2014)

Nanopartikel lipid (Lipid Baicalin Cairan: GMS, Polietilen glikol monostearat, asam oleat Penguapan-emulsi dan 6.50; 6.00 AUC0-∞ : 3,03-; 7,56 kali lipat Zhang dkk. (2016c)
campuran) pemadatan suhu rendah
Quercetin Trigliserida, Fosfatidilkolin, vitamin E asetat, Proses berbasis inversi fase 11.00 Kelarutan: 100,00 kali lipat Sun dkk. (2014)
Polioksil 15 Hidroksistearat
Imwitor 900 K, Trigliserida rantai menengah (MCT) Homogenisasi tekanan tinggi 0 , 90 Ketersediaan hayati: 8,57 kali lipat Aditya dkk. (2014)

Nanopartikel bahan Naringin Pembawa Amilosa, asam α-linoleat, β-laktoglobulin (β-Lg) - 14.51 Tingkat pelepasan: meningkat 55,00% (2 Feng dkk. (2017)
makromolekul jam);
89.00% (6 h)
Naringenin β-Lg - - Kelarutan: 3,00 kali lipat Shpigelman dkk.
1
5

(2014)
Baicalin Asam folat, Poli (amidoamine) dendrimer - 22 Peningkatan kemanjuran anti-tumor (Lv dkk. (2017))
Chrysin (D, L-asam laktat-koglikolat) poli (etilen glikol) (PLGA- Penguapan sonikasi-pelarut 16.19 IC50 : menurun dari 68,24 μM menjadi Mohammadian dkk.
PEG) jenis emulsi-pemeriksaan 58,24 (2016)
ganda μM (24 jam)
Quercetin Albumin serum sapi (BSA) Kehancuran 17.00 Peningkatan aktivitas antioksidan Antônio dkk. (2016)
Fisetin Dimer siklosoforosa kationik (dimer Cys) Emulsi ganda-fisik - Kelarutan: 6,50 kali lipat; Jeong d k k. (2013)
dienkapsulasi
Silibinin PLGA-PEG-Fe O34 Emulsi ganda-dikemas 76.00 Menghambat ekspresi gen sel kanker Ebrahimnezhad dkk.
secara fisik (hingga 98%) (2013)

Misel polimer Myricetin Pembawa SDS, Pluronic F68 (F68), Labrasol Penguapan pelarut 16.27 Cmax : 1,82 kali lipat; AUC0-∞ : 1,40 kali lipat Wang dkk. (2016a)

Pharmaceutics570(2
International Journal of
Baicalin Sodium taurocholate (ST), kopolimer blok Pluronic P123 Dispersi film tipis 16.94 Kelarutan: meningkat 10,20 mg/mL; Zhang dkk. (2014b)
(P123)
Baohuoside I Fosfolipid, TPGS Penguapan pelarut - Kelarutan: 88,00 kali lipat; Jin dkk. (2013a)
Ketersediaan hayati relatif:
533% Hou dkk. (2016)
Icariside II Polioksil 15, Hidroksistearat, F127 Hidrasi film tipis etanol 9.70 Kelarutan: 900,00 kali lipat;
Relatif
ketersediaan hayati: 317%
Quercetin Polivinil kaprolaktam-polivinil asetat-polietilen glikol, Dispersi film 6.70 Ketersediaan hayati relatif: 286% Dian dkk. (2014)
F127

0
P12, P407; P123, P407, TPGS Hidrasi film tipis 8.75; 9.01 Kelarutan: 3481,65-; 3075,23 kali lipat; Patra dkk. (2018)

19
)1
Nanogel Myricetin Pembawa Kitosan - - Cmax : 1,73 kali lipat; AUC0-24h : 2,20 kali lipat Yao dkk.

18
6
(2016)

42
J. Zhao, et al. International Journal of
Pharmaceutics570(2
019
)118
642

Gbr. 4. Ilustrasi skematis dari formulasi nano yang digunakan untuk memberikan flavonoid secara oral dan klasifikasinya.

yang tidak beracun dan tidak mutagenik, yang dapat sepenuhnya

protein fisiologis yang mengandung 583 asam amino, telah dirancang
diekskresikan dari tubuh setelah diserap secara hayati, sebagai eksipien
dan dikembangkan menjadi sistem nanopartikel bahan makromolekul
juga sangat diperlukan. Dalam bidang ini, kelompok penelitian kami
dengan QU hidrofobik, sehingga secara signifikan meningkatkan
telah berhasil
aktivitas antioksidan QU. Setelah 96 jam, konsentrasi penghambatan
setengah maksimal (IC50 ) dari nanopartikel QU dalam buffer natrium
fosfat adalah 7,5 kali lipat lebih kecil daripada QU bebas (p <0,05)
(Antônio et al., 2016). Demikian pula, Jeong dkk. (2013) menemukan
bahwa sitotoksisitas fisetin (flavonoid polifenol yang kuat dari
berbagai sayuran dan buah-buahan seperti mentimun, bawang merah,
dan apel) terhadap sel HeLa kanker serviks manusia dalam formulasi
nanopartikelnya dengan bahan makromolekul kationik siklosoforosa
dimer (Cys dimer) sekitar 1.25 kali lebih tinggi daripada bentuk
murninya, mungkin disebabkan oleh peningkatan kelarutan saturasi
(6,5 kali lipat) fisetin dalam nanopartikelnya. Lebih jauh lagi, misel
polimer, yang merupakan struktur nano inti-cangkang yang dirakit
sendiri yang terbentuk dalam larutan air yang terdiri dari kopolimer
blok amfifilik, juga telah digunakan untuk memperkuat potensi
flavonoid yang tidak larut dalam air karena inti hidrofobik bagian
dalamnya dapat memuat senyawa aktif, sehingga meningkatkan
stabilitas dan ketersediaan hayati (Xu et al., 2013). Dalam konteks ini,
Jin et al (2013a) merancang dan mensintesis misel bermuatan
baohuoside I (komponen efektif utama dari Epimedium koreanum yang
diproses dengan panas) dengan menggunakan TPGS, turunan amfifilik
vitamin E alami, sebagai pembawa polimer, dan melaporkan bahwa
AUC0-∞ dan Cmax dari baohuoside I secara signifikan meningkat
sebesar 5.63- dan 2,67 kali lipat, masing-masing, setelah pemberian
oral misel polimer baohuoside I-polimer pada tikus dibandingkan
dengan baohuoside I (p <0,01).
Secara keseluruhan, meskipun sistem penghantaran obat berbasis
nanoteknologi ini
Meskipun menawarkan solusi yang menjanjikan untuk formulasi
flavonoid yang sulit larut dalam air, namun masih jauh dari optimal
karena efek samping yang serius, toksisitas pada jaringan dan organ
sehat yang disebabkan oleh biodistribusi dan akumulasi yang tidak
tepat sasaran, serta penyerapan surfaktan, kosurfaktan, pengemulsi, dll.
Untuk mengatasi hambatan ini, pengikatan ligan permukaan ke
beberapa target biologis tertentu yang terkait dengan jaringan patologis
mungkin merupakan langkah alternatif untuk mendapatkan formulasi
nano untuk flavonoid hidrofobik. Selain itu, produksi bahan alami
16
J. Zhao, et al. International Journal of
merancang nanogel / gel bermuatan myricetin baru dengan kitosan Pharmaceutics570(2
019
)118
642
biokompatibel, yang menunjukkan peningkatan ketersediaan hayati
oral (peningkatan 2,20 kali lipat relatif terhadap myricetin) dan
sitotoksisitas rendah (kelangsungan hidup sel berkisar antara 90%
hingga 110% setelah 24 jam dan 48 jam inkubasi dengan nanogel /
gel yang mengandung myricetin pada konsentrasi myricetin
41,82 μM dan 83,64 μM, masing-masing) (Yao et al., 2016). Selain
itu, efikasi enkapsulasi yang rendah dan kapasitas pemuatan
nanosystems yang ada adalah masalah berat lainnya yang masih harus
dipecahkan, yang membatasi flavonoid untuk menggunakan efek
terapeutiknya secara memadai. Untuk mengatasi rintangan utama ini,
aspek-aspek berikut harus dipertimbangkan ketika merancang
formulasi nano dari senyawa flavonoid aktif ini: (1) memilih area
permukaan yang tinggi atau volume pori yang besar untuk eksipien
farmasi sebagai pembawa nano; (2) mengurangi langkah-langkah
reaksi sesedikit mungkin dan / atau mengoptimalkan parameter
pemrosesan; dan (3) mengembangkan obat nano bebas pembawa
dengan alasan untuk memberikan efek dan fungsi terapeutik.

4.3. Kristal

Kokristal farmasi didefinisikan sebagai sistem multikomponen

yang mengandung bahan farmasi aktif (API) dan kokristal koformer
(CCF) dalam rasio stoikiometri tertentu yang disatukan melalui
interaksi non-kovalen seperti ikatan hidrogen, penumpukan π-π, dan
gaya van der Waals (Emami dkk., 2018; Karashima dkk., 2016).
Karena adanya situs ikatan hidrogen yang kompetitif dalam kerangka
molekul, yaitu donor dan akseptor, senyawa flavonoid yang tidak
larut dalam air dapat dengan mudah membentuk kokristal dengan
CCF, yang juga mengandung akseptor dan donor ikatan hidrogen,
sehingga meningkatkan sifat fisika-kimia mereka tanpa mengubah
struktur kimia yang melekat. Saat ini, serangkaian kokristal flavonoid
dengan koformer yang tepat, seperti kafein, isoniazid, nikotinamida,
isonikotinamida, asetamida, 4,4′-bipiridin, prolin, betain, dan teofilin,
telah berhasil dibuat, dan beberapa di antaranya menunjukkan
kelarutan yang baik, laju disolusi, dan sifat ketersediaan hayati oral
(Cui et al, 2019; Hong dkk., 2015; Li dkk., 2018b; Liu dkk., 2016b;
Luo dkk., 2018; Luo dkk., 2019; Mureşan-Pop dkk., 2016; Ren dkk.,
2019; Smith dkk., 2011; Zhang dkk., 2017a, b). Misalnya, kelarutan
luteolin dalam kokristal luteolin-iso- niazid meningkat dari 35,1 µg /
mL untuk luteolin mentah menjadi

17
J. Zhao, et al. International Journal of
Pharmaceutics570(2
019
)118
642

Gbr. 5. Ilustrasi skematik dari metode solusi dengan sonokimia yang digunakan untuk menyiapkan kristal nano myricetin-nicotinamide. Jumlah
myricetin/nicotinamide/pelarut yang digunakan dalam reaksi didasarkan pada prinsip TPD. Setelah reaksi, setiap komponen dilarutkan secara terpisah dalam
metanol dan disuntikkan bersama dalam kondisi ultrasonik. Angka ini didasarkan pada angka yang dipublikasikan sebelumnya (Liu et al., 2016a).

dan teknologi farmasi (misalnya, kompleks pembawa, teknologi nano,

112,3 µg / mL, yang menyebabkan peningkatan sekitar 2,7 kali lipat
kokristal),
dalam AUC0-∞ luteolin dalam kokristal luteolin-isoniazid dibandingkan
dengan luteolin mentah (Luo et al., 2019). Selain itu, kelompok
penelitian kami telah mengirimkan strategi baru pembuatan kokristal
farmasi melalui kristalisasi larutan berdasarkan prinsip diagram fase
terner (TPD) (Hong et al, 2015), dimana kokristal myricetin-prolin
dengan rasio stoikiometri 1: 1 diperoleh, dan kemampuan
bioavailabilitas oral pada tikus myricetin dalam kokristal myricetin-
prolin sekitar 3,03 kali lebih tinggi dari pada suspensi myricetin asli
(Liu et al., 2016b). Selain itu, berdasarkan prinsip nanoteknologi
bahwa penurunan ukuran partikel biasanya dapat meningkatkan
pelarutan flavonoid, beberapa kokristal farmasi telah dibuat sebagai
kristal nano untuk lebih meningkatkan kelarutannya. Dalam penelitian
kami sebelumnya, nano-kristal myricetin-nicotinamide (dengan rasio
stoikiometri 1:2) dibuat dengan menggunakan metode larutan yang
dimodifikasi bersama dengan sonokimia (Gbr. 5), di mana jumlah
pelarutan maksimum myricetin lebih lanjut ditingkatkan dari 33 μg /
mL dalam kokristalnya menjadi 42 μg / mL (Liu et al., 2016a).
Namun demikian, risiko potensial dari kokristal farmasi adalah
kecenderungannya untuk mengalami disosiasi yang tidak diinginkan
karena interaksi antarmolekulnya yang lemah, yang dapat meniadakan
kelarutan, disolusi, dan keuntungan ketersediaan hayati oral yang
diberikan oleh for- masi ini. Untuk menghindari masalah ini, memilih
koformer yang tepat berdasarkan struktur kimia dari setiap komponen
flavonoid sangat penting karena sifat fisikokimia dari kokristal secara
umum bergantung pada sifat-sifat koformer yang digunakan. Selain
itu, penggunaan silika hidrofilik sebagai pelapis film mungkin
merupakan strategi lain untuk mendapatkan kokristal flavonoid yang
stabil, karena dapat mengurangi kemungkinan disosiasi kokristal yang
diperantarai oleh air selama penyimpanan. Selain itu, kokristal
umumnya dibuat melalui pemahaman em piris atau upaya
eksperimental, yang menghabiskan banyak waktu dan energi;
pendekatan sintetis yang jauh lebih sederhana dan lebih mudah untuk
menghasilkan kokristal farmasi akan sangat membantu untuk
memperluas aplikasinya di bidang penghantaran obat.

5. Kesimpulan dan prospek

Ulasan ini merangkum beberapa penelitian berharga untuk

meningkatkan ketersediaan hayati oral flavonoid yang tidak larut
dalam air dengan menggunakan sistem penghantaran oral alternatif dan
mendiskusikan prinsip-prinsip desain, potensi keuntungan,
kemungkinan keterbatasan, dan efisiensi penghantaran oral. Hingga
saat ini, banyak pendekatan formulasi, termasuk peningkat
penyerapan, transformasi struktural (misalnya, prodrugs, glikosilasi),
18
J. Zhao, et al. International Journal of
telah dikembangkan untuk menghindari masalah ketersediaan hayati Pharmaceutics570(2
019
)118
642
flavonoid aktif yang rendah dengan meningkatkan kelarutan dan laju
pelarutannya, meningkatkan permeasi mukosa, mencegah degradasi
atau metabolisme di saluran pencernaan dan mengantarkannya
langsung ke saluran fisiologis. Seperti yang diharapkan, dengan
menggunakan strategi ini, perilaku farmakokinetik berbagai flavonoid
telah sangat terbukti, yang bermanfaat untuk pengembangan farmasi
dan aplikasi klinis lebih lanjut.
Namun, aplikasi beberapa formulasi untuk memberikan senyawa
flavonoid yang tidak larut masih mengalami tantangan berikut: (1)
ketidakstabilan fisik dan pemuatan obat yang rendah mungkin
disebabkan oleh kelimpahan bahan pembantu farmasi dan / atau
langkah-langkah reaksi yang diperlukan dan metode persiapan yang
membosankan, dan (2) efek samping yang tidak diinginkan muncul
dari distribusi formulasi oral yang tidak selektif, pembentukan produk
sampingan, dan degradasi pembawa yang tidak lengkap. Berkenaan
dengan hal ini, beberapa aspek berikut harus dipertimbangkan dalam
penelitian di masa depan untuk menerobos hambatan dan
mempercepat pengembangannya.
Pertama, lebih banyak upaya harus difokuskan pada modifikasi
sistem penghantaran obat yang ada untuk flavonoid dengan
mengeksplorasi beberapa teknik dan prosedur yang nyaman dan aman
dan dengan menggunakan beberapa bahan atau pembawa alami yang
biokompatibel. Selain itu, perhatian lebih juga harus diberikan untuk
mengevaluasi potensi toksisitas dari formulasi oral ini secara
sistematis dan menentukan hubungan antara kemanjuran dan
keamanannya untuk memandu aplikasi yang efektif. Kedua, desain
beberapa sistem penghantaran obat baru dapat dipicu dari jarak jauh untuk
mendapatkan kontrol yang fleksibel terhadap besaran dosis dan waktu
dengan menggabungkan pengetahuan interdisipliner, termasuk kimia
polimer, ilmu material, biologi, dan farmasi yang mungkin dapat
memberikan kemungkinan untuk lebih meningkatkan penyerapan
senyawa flavonoid secara oral. Ketiga, banyak penelitian terkait yang
masih berada di tingkat laboratorium; dalam hal ini, menerjemahkan
pencapaian laboratorium ke dalam produk dan kemudian mendorong uji
klinis terkait sangat diinginkan. Hal ini dapat dicapai dengan
meningkatkan kandungan obat dalam formulasi oral, menggunakan
eksipien yang tidak mahal, menyederhanakan langkah-langkah
produksi, dan secara sistematis meningkatkan stabilitas in vivo,
biodistribusi, dan kemanjuran pengobatan penyakit. Kami yakin
bahwa dengan desain yang rasional dan penelitian yang
berkelanjutan, masa depan yang cerah dapat diramalkan untuk flavonoid
aktif yang tidak larut ini untuk pengobatan yang efektif untuk berbagai
penyakit manusia.

Deklarasi Kepentingan Bersaing

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki

kepentingan keuangan atau hubungan pribadi yang dapat
mempengaruhi pekerjaan yang dilaporkan dalam makalah ini.

19
J. Zhao, et al. International Journal of
Pharmaceutics570(2
019
)118
642

Ucapan terima kasih kolaborator, asupan buah dan sayuran dan kematian akibat penyakit jantung iskemik:
hasil dari penyelidikan prospektif eropa mengenai kanker dan nutrisi (EPIC) - studi
jantung. Eur. J. Jantung J. 32, 1235-1243.
Pekerjaan ini didanai oleh National Science Foundation of China Cui, L., Zhang, Z.H., Sun, E., Jia, X.B., 2012. Pengaruh kompleksasi β-siklodekstrin
(81873198), proyek "Shu Guang" yang didukung oleh Yayasan terhadap kelarutan dan konversi enzimatik naringin. Int. J. Mol. Sci. 13, 14251-14261.
Pengembangan Pendidikan Shanghai dan Komisi Pendidikan Kota Cui, W., He, Z., Zhang, Y., Fan, Q., Feng, N., 2019. Kokristal naringenin yang dibuat
dengan metode kristalisasi larutan untuk meningkatkan ketersediaan hayati dan efek
Shanghai (15SG39), Program Pemimpin Riset Akademik/Teknologi anti-hiperlipidemia. AAPS PharmSciTech. 20, 115.
Shanghai (19XD1423700), dan Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Damian, F., Blaton, N., Naesens, L., Balzarini, J., Kinget, R., Augustijns, P., Van den
Shanghai (18ZR1436400, 19ZR1444200). Mooter, G., 2000. Karakterisasi fisikokimia dispersi padat agen anti virus UC-781
dengan polietilen glikol 6000 dan Gelucire 44/14. Eur. J. Pharm. Sci. 10, 311-322.
Dang, Y., Lin, G., Xie, Y., Duan, J., Ma, P., Li, G., Ji, G., 2014. Penentuan kuantitatif
Referensi myricetin dalam plasma tikus dengan spektrometri massa tandem kromatografi cair
kinerja tinggi dan ketersediaan hayati absolutnya. Drug Res. (Stuttg) 64, 516-522.
Daruházi, A.E., Szente, L., Balogh, B., Mátyus, P., Béni, S., Takács, M., Gergely, A.,
Abet, V., Filace, F., Recio, J., Alvarez-Builla, J., Burgos, C., 2017. Pendekatan prodrug:
Horváth, P., Szoke, E.E., Lemberkovics, E.E., 2008. Kegunaan siklodekstrin dalam
tinjauan u m u m dari kasus-kasus terbaru. Eur. J. Med. Chem. 127, 810-827.
for- mulasi genistein bagian 1. Pembuatan dan sifat fisikokimia kompleks genistein
Aditya, N.P., Macedo, A.S., Doktorovova, S., Souto, E.B., Kim, S., Chang, P.S., Ko, S.,
dengan siklodekstrin asli. J. Pharm. Biomed. Anal. 48, 636-640.
2014. Pengembangan dan evaluasi pembawa nano lipid untuk penghantaran quercetin:
Das, S., Chaudhury, A., 2011. Kemajuan terbaru dalam formulasi nanopartikel lipid
studi perbandingan nanopartikel lipid padat (SLN), pembawa lipid berstruktur nano
dengan matriks padat untuk penghantaran obat oral. AAPS PharmSciTech 12, 62-76.
(NLC), dan nanoemulsi lipid (LNE). LWT-Food Sci. Technol. 59, 115-121.
Date, A.A., Desai, N., Dixit, R., Nagarsenker, M., 2010. Sistem penghalusan obat
Ahmad, N., Banala, V.T., Kushwaha, P., Karvande, A., Sharma, S., Tripathi, A.K.,
nanoemulsifikasi sendiri: wawasan formulasi, aplikasi dan kemajuan. Nanomedicine
Verma, A., Trivedi, R., Mishra, P.R., 2016. Nanopartikel lipid padat yang dimuat
(Lond) 5, 1595-1616.
quercetin membuktikan aktivitas osteoprotektif pada model tikus yang diovariektomi:
Deng, Y.H., Su, L.N., Pang, Y.H., Guo, Y.F., Wang, F., Liao, X.L., Yang, B., 2017.
strategi pencegahan osteoporosis pasca-menopause. RSC Adv. 6, 97613-97628.
Preparasi, karakterisasi dan kelarutan dalam air kompleks inklusi daidzein dengan β-
Ahn, H., Park, J.H., 2016. Sistem penghantaran liposomal untuk transpor obat limfatik
siklodekstrin yang dimodifikasi amino. Chinese J. Anal. Chem. 45, 648-653.
usus. Biomater. Res. 20, 36.
Dian, L., Yu, E., Chen, X., Wen, X., Zhang, Z., Qin, L., Wang, Q., Li, G., Wu, C., 2014.
Alama, T., Katayama, H., Hirai, S., Ono, S., Kajiyama, A., Kusamori, K., Katsumi, H.,
Meningkatkan ketersediaan hayati quercetin secara oral menggunakan misel polimer
Sakane, T., Yamamoto, A., 2016. Peningkatan pemberian alendronat secara oral oleh
soluplus baru. Penelitian Skala Nano. Lett. 9, 684.
ester asam lemak sukrosa pada tikus dan mekanisme peningkatan penyerapannya. Int.
Ebrahimnezhad, Z., Zarghami, N., Keyhani, M., Amirsaadat, S., Akbarzadeh, A., Rahmati,
J. Pharm. 515, 476-489.
M., Mohammad Taheri, Z., Nejati-Koshki, K., 2013. Penghambatan e k s p r e s i
Antônio, E., Khalil, NM, Mainardes, RM, 2016. Nanopartikel albumin serum sapi yang
gen hTERT oleh PLGA-PEG-Fe O34 yang dimuat silibinin pada sel kanker payudara
mengandung kuersetin: karakterisasi dan aktivitas antioksidan. J. Nanosci.
T47D.
Nanoteknologi. 16, 1346-1353.
Bioimpacts 3, 67-74.
Athmouni, K., Mkadmini Hammi, K., El Feki, A., Ayadi, H., 2018. Pengembangan
Emami, S., Siahi-Shadbad, M., Adibkia, K., Barzegar-Jalali, M., 2018. Kemajuan terbaru
kompleks ca- techin-fosfolipid untuk meningkatkan ketersediaan hayati dan potensi
dalam meningkatkan ketersediaan hayati obat oral oleh kokristal. Bioimpacts 8, 305-
modulasi terhadap stres oksidatif yang diinduksi kadmium pada hati tikus. Physiol.
320.
Biochem Arch. https://doi.org/10.1080/13813455.2018.1493608.
Ezzat, HM, Elnaggar, Y.S.R., Abdallah, O.Y., 2019. Peningkatan ketersediaan hayati oral
Aungst, B.J., 2000. Peningkat permeasi usus. J. Pharm. Sci. 89, 429-442. Aungst, B.J.,
dari obat antikanker katekin menggunakan kitosan: desain, penilaian in-vitro dan studi
2012. Peningkat penyerapan: aplikasi dan kemajuan. AAPS J. 14, 10-18. Aungst, B.J.,
in-vivo. Int. J. Pharm. 565, 488-498.
Saitoh, H., Burcham, D.L., Huang, S.M., Mousa, S.A., Hussain, M.A., 1996.
Fang, Y., Cao, W., Xia, M., Pan, S., Xu, X., 2017. Studi hubungan struktur dan
Peningkatan penyerapan peptida dan nonpeptida oleh usus. J. Kontrol. Rilis 41, 19-31.
permeabilitas flavonoid dalam sel Caco-2. Nutrients 9, 1301.
Cai, X., Fang, Z., Dou, J., Yu, A., Zhai, G., 2013. Ketersediaan hayati quercetin: masalah
Feng, T., Wang, K., Liu, F., Ye, R., Zhu, X., Zhuang, H., Xu, Z., 2017. Karakterisasi
dan janji. Curr. Med. Chem. 20, 2572-2582.
struktural dan ketersediaan hayati nanopartikel terner yang terdiri dari amilosa, asam
Cao, F., Guo, J.X., Ping, Q.N., Liao, Z.G., 2006. Prodrugs dari scutellarin: etil, benzil dan
alfa-linoleat, dan β-laktoglobulin yang dikomplekskan dengan naringin. Int. J. Biol.
N, sintesis ester N-dietilglikolamida, sifat fisikokimia, me-tabolisme usus dan
Macromol. 99, 365-374.
ketersediaan hayati oral pada tikus. Eur. J. Pharm. Sains. 29, 385-393.
Fenyvesi, É., Vikmon, M., Szente, L., 2016. Siklodekstrin dalam teknologi pangan dan
Chen, C., Wang, Z., Zhang, Z., Liu, X., Kang, SS, Zhang, Y., Ye, K., 2018a. Pengembangan
nutrisi manusia: manfaat dan keterbatasan. Crit. Rev. Ilmu Pangan Nutr. 56, 1981-
prodrug 7,8-dihydroxyflavone dan kemanjuran terapeutik untuk mengobati penyakit
2004.
Alzheimer. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat 115, 578-583.
Fu, Q., Wang, H., Xia, M., Deng, B., Shen, H., Ji, G., Li, G., Xie, Y., 2015. Efek asam
Chen, R., Wu, P., Cai, Z., Tang, L., Ye, L., Hou, C., Yang, N., Zhao, J., 2018b. Kombinasi
fitat pada persimpangan ketat di garis sel Caco-2 usus manusia dan me-
Puerariae Lobatae Radix dan Chuanxiong Rhizoma meningkatkan penyerapan dan
chanismenya. Eur. J. Pharm. Sci. 80, 1-8.
farmakokinetik puerarin dengan memodulasi penghalang usus dan mempengaruhi
Fukuhara, K., Nakanishi, I., Kansui, H., Sugiyama, E., Kimura, M., Shimada, T., Urano,
mikrobiota usus. J. Funct. Makanan 47, 72-82.
S., Yamaguchi, K., Miyata, N., 2002. Peningkatan aktivitas pemulung radikal dari
Chen, Z.P., Sun, J., Chen, H.X., Xiao, Y.Y., Liu, D., Chen, J., Cai, H., Cai, B.C., 2010.
analog katekin planar. J. Am. Chem. Soc. 124, 5952-5953.
Studi farmakokinetik komparatif dan ketersediaan hayati quercetin, kaempferol dan
Gao, L., Liu, G., Wang, X., Liu, F., Xu, Y., Ma, J., 2011. Pembuatan formulasi kuersetin
isorhamnetin setelah pemberian oral ekstrak Ginkgo biloba, kompleks fosfolipid
yang stabil secara kimiawi menggunakan teknologi nanosuspensi. Int. J. Pharm. 404,
ekstrak Ginkgo biloba dan dispersi padat ekstrak Ginkgo biloba pada tikus. Fitoterapia
231-237.
81, 1045-1052.
Geng, T., Banerjee, P., Lu, Z., Zoghbi, A., Li, T., Wang, B., 2017. Studi perbandingan
Chiou, W.L., Riegelman, S., 1971. Aplikasi farmasi dari sistem dispersi padat. J. Pharm.
kemampuan menstabilkan protein makanan, surfaktan non-ionik dan surfaktan anionik
Sci. 60, 1281-1302.
pada nanosuspensi carvedilol yang dimuat obat BCS tipe II: investigasi fisikokimia
Choonara, B.F., Choonara, Y.E., Kumar, P., Bijukumar, D., du Toit, L.C., Pillay, V., 2014.
dan farmakokinetik. Eur. J. Pharm. Sci. 109, 200-208.
Tinjauan teknologi penghantaran obat oral canggih yang memfasilitasi perlindungan
Ghadiri, M., Canney, F., Pacciana, C., Colombo, G., Young, P.M., Traini, D., 2018.
dan penyerapan molekul protein dan peptida. Biotechnol. Adv. 32, 1269-1282.
Penggunaan asam lemak sebagai peningkat penyerapan untuk penghantaran obat paru.
Chuang, S.Y., Lin, Y.K., Lin, C.F., Wang, P.W., Chen, E.L., Fang, J.Y., 2017. Menjelaskan
Int. J. Pharm. 541, 93-100.
pengiriman kulit aglikon dan flavonoid glikosida: bagaimana struktur mempengaruhi
Guo, R.X., Fu, X., Chen, J., Zhou, L., Chen, G., 2016. Pembuatan dan karakterisasi
penyerapan kulit. Nutrients 9, 1304.
mikroemulsi myricetin untuk meningkatkan aktivitas antiproliferatif dan antioksidatif
Chung, M.J., Kang, A.Y., Lee, K.M., Oh, E., Jun, H.J., Kim, S.Y., Auh, J.H., Moon, T.W.,
serta ketersediaan hayati oral. J. Agric. Food Chem. 64, 6286-6294.
Lee, S.J., Park, K.H., 2006. Isoflavon glikosida genistin yang larut dalam air mengatur
Hao, J., Wang, F., Wang, X., Zhang, D., Bi, Y., Gao, Y., Zhao, X., Zhang, Q., 2012.
ekspresi antioksidan metalothionein dan membersihkan radikal bebas. J. Agric.
Pengembangan dan optimasi nanopartikel lipid padat bermuatan baicalin yang
Kimia Pangan. 54, 3819-3826.
dibuat dengan metode koaservasi menggunakan desain komposit sentral. Eur. J.
Cong, W., Shen, L., Xu, D., Zhao, L., Ruan, K., Feng, Y., 2014. Tablet dispersi padat
Pharm. Sci. 47, 497-505.
breviscapine dengan polivinilpirolidon K30 untuk meningkatkan disolusi dan
Havsteen, B.H., 2002. Biokimia dan signifikansi medis dari flavonoid.
kemampuan bioavailabilitas pada tablet breviscapine komersial pada anjing pelacak.
Pharmacol. Ther. 96, 67-202.
Eur. J. Metab Obat.
Hofer, B., 2016. Perkembangan terbaru dalam glikosilasi O-enzimatik flavonoid.
Farmakokinet. 39, 203-210.
Appl. Mikrobiol. Bioteknologi. 100, 4269-4281.
Cook, N.C., Samman, S., 1996. Flavonoid-Kimia, metabolisme, efek kardioprotektif, dan
Hong, C., Dang, Y., Lin, G., Yao, Y., Li, G., Ji, G., Shen, H., Xie, Y., 2014. Efek agen
sumber makanan. J. Nutr. Biokimia. 7, 66-76.
penstabil pada pengembangan nanosuspensi myricetin dan karakterisasinya: evaluasi
Crowe, F.L., Roddam, A.W., Key, T.J., Appleby, P.N., Overvad, K., Jakobsen, M.U.,
in vitro dan in vivo. Int. J. Pharm. 477, 251-260.
Tjonneland, A., Hansen, L., Boeing, H., Weikert, C., Linseisen, J., Kaaks, R.,
Hong, C., Xie, Y., Yao, Y., Li, G., Yuan, X., Shen, H., 2015. Strategi baru untuk
Trichopoulou, A., Misirli, G., Lagiou, P., Sacerdote, C., Pala, V., Palli, D., Tumino, R.,
pembuatan kokristal farmasi tanpa pengetahuan tentang rasio stoikiometri: kokristal
Panico, S., Bueno-de-Mesquita, H.B., Boer, J., van Gils, C.H., Beulens, J.W.,
myricetin dan diagram fase terner. Pharm. Res. 32, 47-60.
Barricarte, A., Rodriguez, L., Larranaga, N., Sanchez, M.J., Tormo, M.J., Buckland,
Hou, J., Wang, J., Sun, E., Yang, L., Yan, H.M., Jia, X.B., Zhang, Z.H., 2016. Persiapan
G., Lund, E., Hedblad, B., Melander, O., Jansson, J.H., Wennberg, P., Wareham, N.J.,
dan evaluasi misel campuran biner bermuatan icariside II menggunakan Solutol HS15
Slimani, N., Romieu, I., Jenab, M., Danesh, J., Gallo, V., Norat, T., Riboli, E., 2011.
dan Pluronic F127 sebagai pembawa. Drug Deliv. 23, 3248-3256.
Investigasi prospektif Eropa mengenai kanker dan nutrisi (EPIC) - studi jantung
Jabir, NR, Tabrez, S., Ashraf, GM, Shakil, S., Damanhouri, GA, Kamal, MA, 2012.
Pendekatan berbasis nanoteknologi dalam penelitian antikanker. Int. J. Nanomed. 7,
4391-4408.
20
J. Zhao, et al.
Jafari, S.M., McClements, D.J., 2017. Pendekatan nanoteknologi untuk meningkatkan
ketersediaan hayati nutrisi. Adv. Food Nutr. Res. 81, 1-30.
Jain, S., Jain, A.K., Pohekar, M., Thanki, K., 2013. Formulasi pengemulsi diri baru
quercetin untuk meningkatkan potensi antioksidan in vivo: implikasi untuk
kardiotoksisitas dan nefrotoksisitas yang diinduksi oleh obat. Free Radic. Biol. Med.
65, 117-130.
Jeong, D., Choi, J.M., Choi, Y., Jeong, K., Cho, E., Jung, S., 2013. Kompleksasi fisetin
dengan dimer siklosofor baru untuk meningkatkan kelarutan dan ketersediaan hayati.
Karbohidrat. Polim. 97, 196-202.
Jiang, J.R., Yuan, S., Ding, J.F., Zhu, S.C., Xu, H.D., Chen, T., Cong, X.D., Xu, W.P., Ye, H.,
Dai, Y.J., 2008. Konversi puerarin menjadi turunan 7-O-glikosida oleh
Microbacterium oxydans (CGMCC 1788) untuk meningkatkan kelarutan dalam air dan
sifat f i s i k o - k i m i a . Appl. Mikrobiol. Bioteknologi. 81, 647-657.
Jin, X., Zhang, Z.H., Sun, E., Qian, Q., Tan, X.B., Jia, X.B., 2012a. Pembuatan kompleks
I-fosfolipid baohuosida skala nano dan penentuan penyerapannya: evaluasi in vivo
dan in vitro. Int. J. Nanomed. 7, 4907-4916.
Jin, X., Zhang, Z.H., Sun, E., Tan, X.B., Zhu, F.X., Jia, X.B., 2013a. Misel bermuatan
kompleks obat-fosfosfosfolipid baru untuk baohuoside I meningkatkan penyerapan
oral: evaluasi in vivo dan in vivo. Drug Dev. Ind. Pharm. 39, 1421-1430.
Jin, X., Zhang, Z.H., Sun, E., Tan, X.B., Zhu, F.X., Li, S.L., Jia, X.B., 2012b. Pembuatan
kompleks icariside II-fosfolipid dan penyerapannya melintasi lapisan sel Caco-2.
Pharmazie 67, 293-298.
Jin, Y., Wen, J., Garg, S., Liu, D., Zhou, Y., Teng, L., Zhang, W., 2013b. Pengembangan
sistem niosomal baru untuk pengiriman oral ekstrak Ginkgo biloba. Int. J. Nanomed.
8, 421-430.
Karashima, M., Kimoto, K., Yamamoto, K., Kojima, T., Ikeda, Y., 2016. Teknik
s o l u b i l i s a s i baru untuk obat yang sulit larut melalui integrasi teknologi
nanokristal dan kokristal. Eur. J. Pharm. Biopharm. 107, 142-150.
Kawabata, Y., Wada, K., Nakatani, M., Yamada, S., Onoue, S., 2011. Desain formulasi
untuk obat yang tidak larut dalam air berdasarkan sistem klasifikasi biofarmasetika:
pendekatan dasar dan aplikasi praktis. Int. J. Pharm. 420, 1-10.
Ken, V., Kubisch, J., Sedmera, P., Halada, P., Pikrylová, V., Jegorov, A., Cvak, L.,
Gebhardt, R., Ulrichová, J., Šimánek, V., 1997. Glikosilasi silybin. J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, 2467-2474.
Khan, A.W., Kotta, S., Ansari, S.H., Sharma, R.K., Ali, J., 2015. Peningkatan disolusi dan
ketersediaan hayati naringenin flavonoid jeruk bali dengan dispersi padat
menggunakan pembawa generasi keempat. Drug Dev. Ind. Pharm. 41, 772-779.
Khan, J., Alexander, A., Ajazuddin, Saraf, S., Saraf, S., 2013. Kemajuan terbaru dan
prospek masa depan teknik kompleksasi fito-fosfolipid untuk meningkatkan profil
farmakokinetik bahan aktif tanaman. J. Kontrol. Rilis 168, 50-60.
Khan, J., Alexander, A., Ajazuddin, Saraf, S., Saraf, S., 2014. Kompleks luteolin-
fosfolipid: preparasi, karakterisasi, dan evaluasi biologis. J. Pharm.
Pharmacol. 66, 1451-1462.
Khan, J., Saraf, S., Saraf, S., 2016. Persiapan dan evaluasi kompleks luteolin-fosfolipid
sebagai alat penghantaran obat yang efektif terhadap kerusakan hati yang diinduksi
GalN/LPS. Pharm. Dev. Technol. 21, 475-486.
Kim, MK, Oh, Y.M., Park, K., Chong, Y., 2009a. Prodrug baru quercetin, 3-N, N-dimetil
karbamoil quercetin (DCQ), dengan stabilitas yang lebih baik terhadap hidrolisis
dalam medium kultur sel. Bull. Kimia Korea. Soc. 30, 2114-2116.
Kim, M.K., Park, K.S., Yeo, W.S., Choo, H., Chong, Y., 2009b. Kelarutan in vitro,
stabilitas dan permeabilitas konjugat asam kuersetin-amino baru. Bioorg. Med. Chem.
17, 1164-1171.
Kometani, T., Nishimura, T., Nakae, T., Takii, H., Okada, S., 1996. Sintesis glikosida
neohe- speridin dan glikosida naringin oleh siklodekstrin glukanotransferase dari
Spesies Bacillus Alkalofilik. Biosci. Bioteknologi. Biochem. 60, 645-649.
Kosina, P., Křen, V., Gebhardt, R., Grambal, F., Ulrichová, J., Walterová, D., 2002.
Sifat antioksidan dari glikosida silybin. Phytother. Res. 16 (Suppl. 1), S33-S39.
Kumar, S., Pandey, A.K., 2013. Aktivitas kimia dan biologi flavonoid: suatu tinjauan
umum. Sci. World J. 2013, 162750.
LeCluyse, E.L., Sutton, S.C., 1997. Model in vitro untuk pemilihan kurma pengembangan.
Studi permeabilitas untuk menentukan mekanisme peningkatan penyerapan. Adv.
Drug Deliv. Rev. 23, 163-183.
Leuner, C., Dressman, J., 2000. Meningkatkan kelarutan obat untuk penghantaran oral
dengan menggunakan dispersi padat. Eur. J. Pharm. Biopharm. 50, 47-60.
Li, D., Park, J.H., Park, J.T., Park, C.S., Park, K.H., 2004a. Produksi bioteknologi
glikosida daidzein yang sangat mudah larut menggunakan Thermotoga maritima
maltosyltransferase. J. Agric. Food Chem. 52, 2561-2567.
Li, D., Park, S.H., Shim, J.H., Lee, H.S., Tang, S.Y., Park, C.S., Park, K.H., 2004b.
Modifikasi enzimatik in vitro puerarin menjadi glikosida puerarin oleh amilase
maltogenik. Carbohydr. Res. 339, 2789-2797.
Li, D., Roh, S.A., Shim, J.H., Mikami, B., Baik, M.Y., Park, C.S., Park, K.H., 2005.
Glikosilasi genistin menjadi bentuk kompleks inklusi larut dari glukan siklik dengan
modifikasi enzimatik. J. Agric. Kimia Pangan. 53, 6516-6524.
Li, F.Q., Hu, J.H., 2004. Peningkatan laju disolusi silymarin melalui dispersi padat.
Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 52, 972-973.
Li, H., Zhao, X., Ma, Y., Zhai, G., Li, L., Lou, H., 2009. Peningkatan penyerapan
gastrointestinal quercetin oleh nanopartikel lipid padat. J. Kontrol. Release 133, 238-
244.
Li, H.B., Jiang, Y., Chen, F., 2004c. Metode pemisahan yang digunakan untuk komponen
aktif Scutellaria baicalensis. J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Ilmu Hayati.
812, 277-290.
Li, L., Fu, Q., Xia, M., Xin, L., Shen, H., Li, G., Ji, G., Meng, Q., Xie, Y., 2018a.
Penghambatan eflux yang dimediasi P-glikoprotein dalam sel Caco-2 oleh asam fitat.
J. Agric. Food Chem. 66, 988-998.
Li, N., Miao, J., Li, J., Zhao, Y.R., Li, H.M., Dai, Y.Q., Huo, Q., Wu, C.Z., Ma, T., 2017.
Sintesis enzimatik glukosida corylifol A baru melalui UDP-glikosiltransferase.
Karbohidrat. Res. 446-447, 61-67.
21
International Journal of
Pharmaceutics570(2
019
)118
642
Li, W., Pi, J., Zhang, Y., Ma, X., Zhang, B., Wang, S., Qi, D., Li, N., Guo, P., Liu, Z., 2018b.
Strategi untuk meningkatkan ketersediaan baicalein secara oral: kokristal baicalein-
teofilin. Fitoterapia 129, 85-93.
Li, Y., Sun, S., Chang, Q., Zhang, L., Wang, G., Chen, W., Miao, X., Zheng, Y., 2013.
Strategi untuk peningkatan ketersediaan hayati dan aktivitas antiosteoporosis glikosida
flavonoid BCS IV melalui formulasi aglikon lipofilik menjadi nanokristal. Mol.
Pharm. 10, 2534-2542.
Liao, D., Liu, X., Dai, W., Tang, T., Ou, G., Zhang, K., Han, M., Kang, R., Yang, S.,
Xiang, D., 2015. Mikroemulsi yang dimodifikasi dengan N-trimetil kitosan (TMC)
untuk meningkatkan ketersediaan hayati oral puerarin: persiapan dan evaluasi. Drug
Deliv. 22, 516-521.
Liu, M., Hong, C., Li, G., Ma, P., Xie, Y., 2016a. Pembuatan nanokristal myricetin-
nicotinamide dengan teknologi top down dan bottom up. Nanoteknologi 27, 395601.
Liu, M., Hong, C., Yao, Y., Shen, H., Ji, G., Li, G., Xie, Y., 2016b. Pengembangan
kokristal farmasi dengan teknologi kristalisasi larutan: preparasi, karakterisasi, dan
evaluasi kokristal myricetin-prolin. Eur. J. Pharm. Biopharm. 107, 151-159.
Liu, P., Yang, B., Kallio, H., 2010. Karakterisasi senyawa fenolik dalam buah hawthorn
Cina (Crataegus pinnatifida Bge. var. major) dengan kromatografi cair kinerja tinggi-
spektrometri massa ionisasi elektrospray. Kimia Pangan. 121, 1188-1197.
Lu, M., Ho, C.T., Huang, Q., 2017. Meningkatkan pelarutan kuersetin dan bioaksesibilitas
dengan pengecilan ukuran kristalit melalui teknik penggilingan media. J. Funct.
Pangan 37, 138-146.
Luo, C., Liang, W., Chen, X., Wang, J., Deng, Z., Zhang, H., 2018. Kristal bersama
farmasi dari naringenin dengan kinerja disolusi yang lebih baik. CrystEngComm 20,
3025-3033.
Luo, Y., Chen, S., Zhou, J., Chen, J., Tian, L., Gao, W., Zhang, Y., Ma, A., Li, L., Zhou,
Z., 2019. Kokristal luteolin: karakterisasi, evaluasi kelarutan, kemampuan
bioavailabilitas oral, dan perhitungan teoritis. J. Drug Deliv. Sci. Technol. 50, 248-254.
Lv, T., Yu, T., Fang, Y., Zhang, S., Jiang, M., Zhang, H., Zhang, Y., Li, Z., Chen, H., Gao, Y.,
2017. Peran generasi pada dendrimer poli (amidoamine) yang dimodifikasi asam folat
untuk pengiriman baicalin yang ditargetkan ke sel kanker. Mat. Sci. Eng. C Biol. Appl.
75, 182-190.
Ma, T., Dai, Y.Q., Li, N., Huo, Q., Li, H.M., Zhang, Y.X., Piao, Z.H., Wu, C.Z., 2017.
Biosintesis enzimatik glukosida neobavaisoflavon baru melalui Bacillus UDP-gly-
cosyltransferase. Chin. J. Nat. Med. 15, 281-287.
Mahadevan, S., Park, Y., 2008. Manfaat terapeutik multifaset dari Ginkgo biloba L.: kimia,
khasiat, keamanan, dan penggunaan. J. Ilmu Pangan. 73, R14-R19.
Mekjaruskul, C., Yang, Y.T., Leed, M.G., Sadgrove, M.P., Jay, M., Sripanidkulchai, B.,
2013. Strategi formulasi baru untuk meningkatkan penghantaran oral metoksiflavon
dalam Kaempferia parviflora dengan SMEDDS atau kompleksasi dengan 2-
hidroksipropil-β-siklo-dekstrin. Int. J. Pharm. 445, 1-11.
Middleton, E.J., Kandaswami, C., Theoharides, T.C., 2000. Efek flavonoid tanaman pada
sel mamalia: implikasi untuk peradangan, penyakit jantung, dan kanker.
Pharmacol. Rev. 52, 673-751.
Mohammadian, F., Pilehvar-Soltanahmadi, Y., Mofarrah, M., Dastani-Habashi, M.,
Zarghami, N., 2016. Regulasi gen miR-18a, miR-21 dan miR-221 pada garis sel
kanker lambung oleh nanopartikel PLGA-PEG yang dimuat chrysin. Artif. Sel
Nanomed. Biotechnol. 44, 1972-1978.
Morand, C., Manach, C., Crespy, V., Remesy, C., 2000. Ketersediaan hayati masing-
masing quercetin aglycone dan glikosida dalam model tikus. BioFactors 12, 169-174.
Mukund, V., Mukund, D., Sharma, V., Mannarapu, M., Alam, A., 2017. Genistein:
perannya dalam penyakit metabolik dan kanker. Crit. Rev Oncol. Hematol. 119, 13-22.
Mureşan-Pop, M., Chiriac, L.B., Martin, F., Simon, S., 2016. Komposit myricetin
nutraceutical baru dengan disolusi yang ditingkatkan yang diperoleh melalui ko-
kristalisasi dengan asetamida.
Compos. B Eng. 89, 60-66.
Ng, C.L., Lee, S.E., Lee, J.K., Kim, T.H., Jang, W.S., Choi, J.S., Kim, Y.H., Kim, J.K., Park,
J.S., 2016. Pelarutan dan formulasi chrysosplenol C dalam dispersi padat dengan
pembawa hidrofilik. Int. J. Pharm. 512, 314-321.
Ninomiya, M., Tanaka, K., Tsuchida, Y., Muto, Y., Koketsu, M., Watanabe, K., 2011.
Peningkatan ketersediaan hayati turunan asam tricin-amino melalui pendekatan
prodrug. J. Med. Chem. 54, 1529-1536.
Nishijima, T., Iwai, K., Saito, Y., Takida, Y., Matsue, H., 2009. Konsumsi pektin apel
secara kronis dapat meningkatkan penyerapan quercetin. J. Agric. Food Chem. 57,
2583-2587.
Otake, Y., Hsieh, F., Walle, T., 2002. Glukuronidasi versus oksidasi flavonoid galangin
oleh mikrosom hati manusia dan hepatosit. Drug Metab. Dispos. 30, 576-581.
Pan, C., Cao, X., Tang, L., Zhang, Y., He, H., Yin, T., Piao, H., Tang, X., 2018. Kompleks
fosfolipid ICA dan ICA II yang dibuat dengan penggilingan media basah untuk
meningkatkan kemampuan bioavailabilitas. Eur. J. Lipid Sci. Technol. 120, 1700317.
Pangeni, R., Kang, SW, Oak, M., Park, EY, Park, JW, 2017. Pengiriman oral quercetin
dalam nanoemulsi minyak dalam air: karakterisasi in vitro dan efek anti-obesitas
in vivo pada tikus. J. Funct. Makanan 38, 571-581.
Park, J.H., Ku, H.J., Kim, J.K., Park, J.W., Lee, J.H., 2018. Perbaikan hipertrofi jantung
yang diinduksi fruktosa tinggi oleh naringin. Sci. Rep. 8, 9464.
Parveen, R., Baboota, S., Ali, J., Ahuja, A., Vasudev, SS, Ahmad, S., 2011. Nanocarrier
berbasis minyak untuk meningkatkan penghantaran silymarin secara oral: studi in
vitro dan in vivo. Int.
J. Farm. 413, 245-253.
Patra, A., Satpathy, S., Shenoy, A.K., Bush, J.A., Kazi, M., Hussain, M.D., 2018.
Formulasi dan evaluasi misel polimer campuran kuersetin untuk pengobatan kanker
payudara, ovarium, dan kanker yang resisten terhadap berbagai obat. Int. J. Nanomed.
13, 2869-2881.
Pavanato, A., Tuñón, M.J., Sánchez-Campos, S., Marroni, C.A., Llesuy, S., González-
Gallego, J., Marroni, N., 2003. Efek quercetin pada kerusakan hati pada tikus
dengan sirosis yang diinduksi karbon tetraklorida. Dig. Dis. Sci. 48, 824-829.
Peng, Y., Deng, Z., Wang, C., 2008. Persiapan dan studi prodrug dari kuersetin pen-
tabenzensulfonat. Yakugaku Zasshi 128, 1845-1849.
J. Zhao, et al. International Journal of
Pharmaceutics570(2
019
)118
642
hayati dari
Pinho, E., Grootveld, M., Soares, G., Henriques, M., 2014. Siklodekstrin sebagai agen
enkapsulasi senyawa bioaktif tanaman. Carbohydr. Polym. 101, 121-135.
Pleguezuelos-Villa, M., Mir-Palomo, S., Diez-Sales, O., Buso, M., Sauri, AR, Nacher, A.,
2018. Liposom baru yang dapat dibentuk ulang dari naringin untuk terapi anti-
inflamasi. Koloid. Selancar. B Biointerfaces 162, 265-270.
Qian, J., Meng, H., Xin, L., Xia, M., Shen, H., Li, G., Xie, Y., 2017. Sistem penghantaran
obat nanoemulsifikasi mandiri dari myricetin: pengembangan formulasi, karakterisasi,
dan evaluasi in vitro dan in vivo. Koloid Berselancar. B Biointerfaces 160, 101-109.
Qian, Y.S., Ramamurthy, S., Candasamy, M., Shadab, M., Kumar, R.H., Meka, V.S., 2016.
Produksi, karakterisasi dan evaluasi nanosuspensi kaempferol untuk
m e n i n g k a t k a n ketersediaan hayati oral. Curr. Pharm. Biotechnol. 17, 549-
555.
Qiao, L., Sun, Y., Chen, R., Fu, Y., Zhang, W., Li, X., Chen, J., Shen, Y., Ye, X., 2014.
Efek sonokimia pada 14 flavonoid yang umum pada jeruk: kaitannya dengan stabilitas.
PLoS One 9, e87766.
Rautio, J., Kumpulainen, H., Heimbach, T., Oliyai, R., Oh, D., Jarvinen, T., Savolainen, J.,
2008. Prodrugs: desain dan aplikasi klinis. Nat. Rev Drug Discov. 7, 255-270.
Rawat, D.S., Thakur, B.K., Semalty, M., Semalty, A., Badoni, P., Rawat, M.S.M., 2013.
Kompleks fosfolipid baicalein: teknologi penghantaran obat baru untuk fitoterapi.
Curr. Drug Discov. Technol. 10, 224-232.
Ren, S., Liu, M., Hong, C., Li, G., Sun, J., Wang, J., Zhang, L., Xie, Y., 2019. Pengaruh
pH, surfaktan, konsentrasi ion, koformer, dan susunan molekul terhadap perilaku
kelarutan kristal myricetin. Acta. Pharm. Sin. B 9, 59-73.
Rüfer, C.E., Bub, A., Möseneder, J., Winterhalter, P., Stürtz, M., Kulling, S.E., 2008.
Farmakokinetik isoflavon daidzein kedelai dalam bentuk aglikon dan glukosida: studi
crossover acak, buta ganda. Am. J. Clin. Nutr. 87, 1314-1323.
Samir, A., Elgamal, B.M., Gabr, H., Sabaawy, H.E., 2015. Aplikasi nanoteknologi pada
keganasan hematologi (Review). Oncol. Rep. 34, 1097-1105.
Savic, I.M., Nikolic, V.D., Savic-Gajic, I., Nikolic, L.B., Radovanovic, B.C., Mladenovic,
J.D., 2015. Investigasi sifat dan karakterisasi struktur kompleks inklusi kuersetin
dengan (2-hidroksipropil)-β-siklodekstrin. J. Incl. Phenom. Makro. 82, 383-394.
Semalty, A., Tanwar, Y.S., Semalty, M., 2013. Pembuatan dan karakterisasi kompleks
inklusi cy-klodekstrin naringenin dan perbandingan kritis dengan kompleksasi
fosfo-lipid untuk meningkatkan kelarutan dan disolusi. J. Therm. Aanl. Calorim. 115,
2471-2478.
Jin, S.Y., Han, J., Jin, S.X., Lv, Q.Y., Bat, J.X., Chen, H.G., Li, R.S., Wu, W., Yuan, H.L.,
2014. Karakterisasi dan evaluasi in vivo baicalin-nanokristal yang dibuat dengan
metode pengeringan unggun fluida ultrasonik-homogenisasi. Chin. J. Nat. Med. 12, 71-
80.
Shimizu, R., Shimabayashi, H., Moriwaki, M., 2014. Produksi enzimatik glikosida
myricitrin yang sangat mudah l a r u t menggunakan β-Galaktosidase. Biosci.
Biotechnol. Biochem. 70, 940-948.
Shpigelman, A., Shoham, Y., Israel-Lev, G., Livney, Y.D., 2014. Kompleks β-
laktoglobulin-nar- ingenin: kendaraan nano untuk pengiriman nutraceutical
hidrofobik. Food Hydrocolloid. 40, 214-224.
Singh, D., Rawat, MS, Semalty, A., Semalty, M., 2012a. Kompleks kuersetin-fosfolipid:
sistem farmasi amorf dalam penghantaran obat herbal. Curr. Drug Discov. Technol.
9, 17-24.
Singh, D., Rawat, MS, Semalty, A., Semalty, M., 2012b. Kompleks rutin-fosfolipid: teknik
inovatif dalam sistem penghantaran obat baru-NDDS. Curr. Drug Deliv. 9, 305-314.
Singh, H., Singh, S., Srivastava, A., Tandon, P., Bharti, P., Kumar, S., Maurya, R., 2014.
Analisis konformasi dan studi vibrasi daidzein dengan menggunakan spektroskopi FT-
IR dan FT-Raman serta perhitungan DFT. Spectrochim. Acta A Mol. Biomol.
Spektroskopi. 120, 405-415.
Singh, M.K., Pooja, D., Ravuri, H.G., Gunukula, A., Kulhari, H., Sistla, R., 2018.
Fabrikasi nanosuspensi naringenin yang distabilkan dengan surfaktan untuk mengatasi
sifat fisiokimia yang buruk dan ketersediaan hayati oral yang rendah. Phytomedicine
40, 48-54.
Slámová, K., Kapešová, J., Valentová, K., 2018. "Flavonoid manis": modifikasi
glikosidase-cata-lyzed. Int. J. Mol. Sci. 19, 2126.
Smith, A.J., Kavuru, P., Wojtas, L., Zaworotko, M.J., Shytle, R.D., 2011. Kokristal
kuersetin dengan kelarutan yang lebih baik dan ketersediaan hayati oral. Mol. Pharm.
8, 1867-1876.
So, F.V., Guthrie, N., Chambers, A.F., Moussa, M., Carroll, K.K., 1996. Penghambatan
proliferasi sel kanker payudara manusia dan penundaan tumorigenesis mammae oleh
flavonoid dan jus jeruk. Nutr. Kanker 26, 167-181.
Stella, V.J., Nti-Addae, K.W., 2007. Strategi obat untuk mengatasi kelarutan yang buruk
dalam air.
Adv. Pengiriman Obat. Rev. 59, 677-694.
Sun, M., Nie, S., Pan, X., Zhang, R., Fan, Z., Wang, S., 2014. Pembawa lipid quercetin-
nanostruktur: karakteristik dan aktivitas anti kanker payudara secara in vitro. Koloid
Berselancar. B Biointerfaces 113, 15-24.
Suvarna, V., Gujar, P., Murahari, M., 2017. Kompleksasi fitokimia dengan turunan cy-
klodekstrin-sebuah wawasan. Biomed. Pharmacother. 88, 1122-1144.
Tan, M.E., He, C.H., Jiang, W., Zeng, C., Yu, N., Huang, W., Gao, Z.G., Xing, J.G., 2017a.
Pengembangan nanopartikel lipid padat yang mengandung ekstrak flavonoid total
dari Dracocephalum moldavica L. dan efek terapeutiknya terhadap cedera
reperfusi iskemia miokard pada tikus. Int. J. Nanomed. 12, 3253-3265.
Tan, Z., Cheng, J., Liu, Q., Zhou, L., Kenny, J., Wang, T., Lin, X., Yuan, J., Quinn,
J.M.W., Tickner, J., Hong, G., Qin, A., Zhao, J., Xu, J., 2017b. Neohesperidin
menekan diferensiasi os- teoklas, resorpsi tulang dan osteoporosis yang diinduksi
ovariektomi pada tikus. Mol. Sel. Endokrinol. 439, 369-378.
Teixeira, MC, Carbone, C., Souto, EB, 2017. Melampaui liposom: kemajuan terbaru pada
struktur nano berbasis lipid untuk penghantaran obat yang sulit larut / tidak dapat
ditembus. Prog. Lipid Res. 68, 1-11.
Thanou, M., Verhoef, J.C., Junginger, H.E., 2001. Kitosan dan turunannya sebagai
peningkat penyerapan intra testis. Adv. Drug Deliv. Rev. 50, S91-S101.
Theodosiou, E., Purchartová, K., Stamatis, H., Kolisis, F., Křen, V., 2014. Ketersediaan
22
J. Zhao, et al. International Journal of
Pharmaceutics570(2
019
)118
642

flavonolignan silymarin: formulasi obat dan biotransformasi. Fitokimia. Rev. 13, 1-

18.
Thilakarathna, S.H., Rupasinghe, H.P., 2013. Ketersediaan hayati flavonoid dan upaya
peningkatan ketersediaan hayati. Nutrients 5, 3367-3387.
Tian, X.J., Yang, X.W., Yang, X., Wang, K., 2009. Studi permeabilitas usus dari 36
flavonoid menggunakan model monolayer sel Caco-2. Int. J. Pharm. 367, 58-64.
Ting, Y., Jiang, Y., Lan, Y., Xia, C., Lin, Z., Rogers, MA, Huang, Q., 2015. Emulsi
viskoelastik meningkatkan bioaksesibilitas dan ketersediaan hayati oral dari
k o m p o n kristal: studi mekanistik menggunakan model in vitro dan in vivo. Mol.
Pharm. 12, 2229-2236.
Tran, T.H., Guo, Y., Song, D., Bruno, R.S., Lu, X., 2014. Sistem penghantaran obat yang
mengandung quercetin yang dapat mengemulsi sendiri untuk meningkatkan
ketersediaan hayati oral. J. Pharm. Sci. 103, 840-852.
Tzeng, C.W., Tzeng, W.S., Lin, L.T., Lee, C.W., Yen, F.L., Lin, C.C., 2016. Peningkatan
aktivitas au-tofagik artocarpin dalam sel karsinoma hepatoseluler manusia melalui
peningkatan kelarutannya dengan sistem nanopartikel. Phytomedicine 23, 528-540.
Virtanen, JA, Cheng, KH, Somerharju, P., 1998. Komposisi fosfolipid membran sel
darah merah mamalia dapat dirasionalisasi dengan model superlattice. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A 95, 4964-4969.
Wang, G., Wang, J.J., Li, F., To, S.S., 2016a. Pengembangan dan evaluasi
p e n g h a n t a r a n obat baru: misel campuran pluronik/SDS yang dimuat dengan
myricetin secara in vitro dan in vivo. J. Pharm. Sci. 105, 1535-1543.
Wang, H., Cui, Y., Fu, Q., Deng, B., Li, G., Yang, J., Wu, T., Xie, Y., 2015a. Kompleks
fosfolipid untuk meningkatkan ketersediaan hayati oral flavonoid. Drug Dev. Ind.
Pharm. 41, 1693-1703.
Wang, W., Kang, Q., Liu, N., Zhang, Q., Zhang, Y., Li, H., Zhao, B., Chen, Y., Lan, Y.,
Ma, Q., Wu, Q., 2015b. Peningkatan laju disolusi dan ketersediaan hayati oral
ekstrak Ginkgo bi- loba dengan menyiapkan dispersi padat melalui ekstrusi lelehan
panas. Fitoterapia 102, 189-197.
Wang, W., Sun, C., Mao, L., Ma, P., Liu, F., Yang, J., Gao, Y., 2016b. Aktivitas biologis,
stabilitas kimia, metabolisme dan sistem penghantaran quercetin: sebuah tinjauan.
Trends Food Sci. Technol. 56, 21-38.
Wang, Y., Yan, Y., Cui, J., Hosta-Rigau, L., Heath, J.K., Nice, E.C., Caruso, F., 2010.
Enkapsulasi obat yang tidak larut dalam air dalam kapsul polimer yang dibuat
menggunakan templat silika berpori meso untuk penghantaran obat intraseluler. Adv.
Mater. 22, 4293-4297.
Wedick, NM, Pan, A., Cassidy, A., Rimm, EB, Sampson, L., Rosner, B., Willett, W., Hu,
FB, Sun, Q., van Dam, RM, 2012. Asupan flavonoid makanan dan risiko diabetes
tipe 2 pada pria dan wanita Amerika Serikat. Am. J. Clin. Nutr. 95, 925-933.
Wei, Y., Guo, J., Zheng, X., Wu, J., Zhou, Y., Yu, Y., Ye, Y., Zhang, L., Zhao, L., 2014.
Persiapan, farmakokinetik, dan biodistribusi liposom bermuatan baicalin. Int.
J. Nanomed. 9, 3623-3630.
Wei, Y., Zhang, J., Memon, AH, Liang, H., 2017. Model molekuler dan aktivitas anti
oksidan in vitro dari kompleks inklusi phloretin / hidroksipropil-β-siklodekstrin
yang larut dalam air dan stabil. J. Mol. Liq. 236, 68-75.
Wen, J., Liu, B., Yuan, E., Ma, Y., Zhu, Y., 2010. Pembuatan dan sifat fisikokimia
kompleks naringenin dengan hidroksipropil-β-siklodekstrin.
Molekul 15, 4401-4407.
Williams, H.D., Trevaskis, N.L., Charman, S.A., Shanker, R.M., Charman, W.N.,
Pouton, C.W., Porter, C.J.H., 2013. Strategi untuk mengatasi kelarutan obat yang
rendah dalam penemuan dan pengembangan. Pharmacol. Rev. 65, 315-499.
Wu, J., Chen, D., Zhang, R., 1999. Studi ketersediaan hayati kompleks baicalin-fosfolipid
dengan menggunakan HPLC. Biomed. Kromatogr. 13, 493-495.
Wu, L., Bi, Y., Wu, H., 2018. Optimasi formulasi dan mekanisme penyerapan
nanoemulsi dalam meningkatkan paparan oral baicalin. Drug Dev. Ind. Pharm. 44,
266-275.
Xiang, D., Wang, C.G., Wang, W.Q., Shi, C.Y., Xiong, W., Wang, M.D., Fang, J.G.,
2017. Stabilitas gastrointestinal dihydromyricetin, myricetin, dan myricitrin:
investigasi in vitro. Int. J. Ilmu Pangan Nutr. 68, 704-711.
Xiao, J., Cao, H., Wang, Y., Zhao, J., Wei, X., 2009. Glikosilasi flavonoid makanan
menurunkan afinitas untuk protein plasma. J. Agric. Food Chem. 57, 6642-6648.
Xiao, J., Muzashvili, TS, Georgiev, MI, 2014. Kemajuan dalam glikosilasi bioteknologi
dari flavonoid yang berharga. Biotechnol. Adv. 32, 1145-1156.
Xiao, L., Yi, T., Chen, M., Lam, C.W., Zhou, H., 2016. Mekanisme baru untuk
meningkatkan ketersediaan hayati oral scutellarin dengan Cremophor EL: aktivasi
MRP3 dengan penghambatan MRP2 dan BCRP saat ini. Eur. J. Pharm. Sci. 93, 456-467.
Xie, Y., Li, G., Yuan, X., Cai, Z., Rong, R., 2009. Persiapan dan evaluasi in vitro dispersi
padat flavon total Hippophae rhamnoides L. AAPS PharmSciTech 10, 631-640.
Xie, Y., Luo, H., Duan, J., Hong, C., Ma, P., Li, G., Zhang, T., Wu, T., Ji, G., 2014.
Asam fitat meningkatkan penyerapan oral isorhamnetin, kuersetin, dan kaempferol
dalam flavon total Hippophae rhamnoides L. Fitoterapia 93, 216-225.
Xie, Y., Zeng, X., Li, G., Cai, Z., Ding, N., Ji, G., 2010. Penilaian penyerapan usus total
flavon dari Hippophae rhamnoides L. pada tikus menggunakan model penyerapan in
situ. Drug Dev. Ind. Pharm. 36, 787-794.
Xu, W., Ling, P., Zhang, T., 2013. Misel polimer, sistem penghantaran obat yang
menjanjikan untuk meningkatkan ketersediaan hayati obat yang sulit larut dalam air.
J. Drug Deliv. 2013, 1-15.
Yang, L.J., Xia, S., Ma, S.X., Zhou, S.Y., Zhao, X.Q., Wang, S.H., Li, M.Y., Yang, X.D., 2016.
Sistem inang-tamu hesperetin dan β-siklodekstrin atau turunannya: preparasi,
karakterisasi, modus inklusi, pelarutan dan stabilitas. Mat. Sci. Eng. C Biol. Appl.
59, 1016-1024.
Yang, X., Miao, X., Cao, F., Li, S., Ai, N., Chang, Q., Lee, S.M.Y., Zheng, Y., 2014.
Pengembangan nanosuspensi scutellarein sebagai prekursor yang aktif dan cepat
diserap secara oral dari glikosida BCS kelas IV scutellarin. J. Pharm. Sains. 103, 3576-
3584.
Yao, Y., Lin, G., Xie, Y., Ma, P., Li, G., Meng, Q., Wu, T., 2014a. Studi preformulasi
myricetin: flavonoid antioksidan alami. Pharmazie 69, 19-26.
Yao, Y., Xia, M., Wang, H., Li, G., Shen, H., Ji, G., Meng, Q., Xie, Y., 2016. Persiapan dan
23
J. Zhao, et al.
evaluasi nanogel/gel berbasis kitosan untuk pemberian myricetin secara oral. Eur.
J. Pharm. Sci. 91, 144-153.
Yao, Y., Xie, Y., Hong, C., Li, G., Shen, H., Ji, G., 2014b. Pengembangan kompleks
inklusi myricetin/ hidroksipropil-β-siklodekstrin: preparasi, karakterisasi, dan
evaluasi. Karbohidrat. Polym. 110, 329-337.
Youdim, KA, Joseph, JA, 2001. Kemungkinan peran fitokimia yang muncul dalam
membuktikan disfungsi neurologis terkait usia: berbagai efek. Radikal bebas. Biol.
Med. 30, 583-594.
Yu, H., Chang, J.S., Kim, S.Y., Kim, Y.G., Choi, H.K., 2017. Peningkatan kelarutan dan
laju disolusi baicalein, wogonin dan oroxylin A yang diekstrak dari Radix scu-
tellariae. Int. J. Pharm. 528, 602-610.
Yue, P.F., Yuan, H.L., Xie, H., Xiao, X.H., Yang, M., Liao, M.X., Zhu, W.F., Cai, P.L., 2008.
Persiapan, karakterisasi, dan ketersediaan hayati kompleks asam ursodeoksikolat-fosfo
lipid secara in vivo. Pengembangan Obat. Ind. Farm. 34, 708-718.
Zhang, H., Mi, J., Huo, Y., Huang, X., Xing, J., Yamamoto, A., Gao, Y., 2014a. Efek
peningkatan penyerapan oligomer kitosan pada penyerapan usus heparin dengan berat
molekul rendah pada tikus. Int. J. Pharm. 466, 156-162.
Zhang, H., Zhao, L., Chu, L., Han, X., Zhai, G., 2014b. Persiapan, optimasi, karakterisasi
dan sitotoksisitas in vitro misel campuran bermuatan baicalin. J. Colloid Interface Sci.
434, 40-47.
Zhang, J.Q., Jiang, K.M., An, K., Ren, S.H., Xie, X.G., Jin, Y., Lin, J., 2015a. Kompleks
inklusi fisetin / siklodekstrin baru yang larut dalam air: persiapan, karakterisasi,
penambatan molekuler, dan ketersediaan hayati. Carbohydr. Res. 418, 20-28.
Zhang, K., Gu, L., Chen, J., Zhang, Y., Jiang, Y., Zhao, L., Bi, K., Chen, X., 2015b.
Persiapan dan evaluasi kompleks kaempferol-fosfolipid untuk farmakokinetik dan
ketersediaan hayati pada tikus SD. J. Pharm. Biomed. Anal. 114, 168-175.
Zhang, K., Zhang, M., Liu, Z., Zhang, Y., Gu, L., Hu, G., Chen, X., Jia, J., 2016a.
Pengembangan kompleks kuersetin-fosfolipid untuk meningkatkan bioavailabilitas dan
efek perlindungan terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi karbon tetraklorida pada
tikus SD.
Fitoterapia 113, 102-109.
Zhang, K., Zhang, Y., Zhang, M., Gu, L., Liu, Z., Jia, J., Chen, X., 2016b. Efek dari
24
International Journal of
Pharmaceutics570(2
019
)118
642
kompleks fosfolipid flavonoid total dari daun kesemek (Diospyros kaki L.) pada
tikus aterosklerosis eksperimental. J. Ethnopharmacol. 191, 245-253.
Zhang, Q.F., Nie, H.C., Shangguang, X.C., Yin, Z.P., Zheng, G.D., Chen, J.G., 2013.
Peningkatan kelarutan dan stabilitas astilbin dalam air melalui kompleksasi dengan
siklodekstrin. J. Agric. Kimia Pangan. 61, 151-156.
Zhang, S., Wang, J., Pan, J., 2016c. Nanopartikel lipid PEGylated yang dimuat
Baicalin: karakterisasi, farmakokinetik, dan efek perlindungan pada iskemia
miokard akut pada tikus. Drug Deliv. 23, 3696-3703.
Zhang, X.P., Zhang, J., Song, Q.L., Chen, H.Q., 2007. Mekanisme pankreatitis akut yang
d i p e r s u l i t dengan cedera pada sawar mukosa usus. J. Zhejiang Univ. of Sci. B
8, 888-895.
Zhang, Y.N., Yin, H.M., Zhang, Y., Zhang, D.J., Su, X., Kuang, H.X., 2017a. Kokristal
kaempferol, kuersetin dan myricetin dengan 4,4′-bipiridin: struktur kristal, analisis
interaksi antarmolekul dan sifat antibakteri. J. Mol. Struct. 1130, 199-207.
Zhang, Y.N., Yin, H.M., Zhang, Y., Zhang, D.J., Su, X., Kuang, H.X., 2017b. Pembuatan
kokristal genistein 1:1 dengan 4,4′-bipiridin. J. Cryst. Pertumbuhan 458, 103-109.
Zhao, B., Gu, S., Du, Y., Shen, M., Liu, X., Shen, Y., 2018. Nanopartikel lipid padat
sebagai pembawa untuk pengiriman oral hidroksisafflor kuning A. Int. J. Pharm. 535,
164-171.
Zhao, L., Wei, Y., Huang, Y., He, B., Zhou, Y., Fu, J., 2013. Nanoemulsi meningkatkan
ketersediaan hayati oral baicalin pada tikus: evaluasi in vitro dan in vivo. Int. J.
Nanomed. 8, 3769-3779.
Zhou, M., Zhang, R.H., Wang, M., Xu, G.B., Liao, S.G., 2017. Prodrugs triterpenoid dan
turunannya. Eur. J. Med. Chem. 131, 222-236.
Zu, Y., Wu, W., Zhao, X., Li, Y., Wang, W., Zhong, C., Zhang, Y., Zhao, X., 2014a.
Peningkatan kelarutan, kemampuan antioksidan dan ketersediaan hayati partikel nano
taxifolin dengan teknik pengendapan antisolvent cair. Int. J. Pharm. 471, 366-376.
Zu, Y., Wu, W., Zhao, X., Li, Y., Zhong, C., Zhang, Y., 2014b. Kelarutan air yang tinggi
dari kompleks inklusi taxifolin-γ-CD yang dibuat dan dikarakterisasi dengan
penguapan pelarut emulsi dan metode kombinasi pengeringan beku. Int. J. Pharm. 477,
148-158.