NAMA : CAROLIN ENJELIN RUMAIKEWI

NIM : 182210101164
ORAL DRUG DELIVERY

Bagaimana pengembangan oral drug delivery setelah bertemuu dengan beberapa tantangan?

Merupakan penghantaran obat yang paling banyak digunakan karena simple, ekonomis,
nyaman dan praktis serta non-invasive. Penghantaran oral melalui saluran pencernaan yang
terdiri dari :

 Rongga mulut : pH 6.8, luas permukaan rendah

 Lambung : pH 1-3, luas permukaan sedang
 Usus Halus : pH 5-7.5, luas permukaan besar, absorpsi besar untuk semua obat
 Usus besar : pH 7.9-8, luas permukaan rendah

Tantangan/ Kelemahan Oral Drug Delivery

 Kesulitan menelan
 Obat-obatan yang mengiritasi dan tidak enak
 Penghancuran GI dari molekul labil
 Tingkat penyerapan makromolekul yang rendah
 Onset aksi yang lambat terutama untuk obat yang sukar larut/ kelarutannya sangat rendah,
permeabilitas rendah sehingga sulit untuk di absorbsi,
 Sangat sedikit kontrol atas pelepasan obat
 Situs pengiriman non-spesifik
 Frekuensi dosis lebih banyak, misalnya 2-4x sehari.

Tantangan pertama yang harus di pertimbangan dalam “ Oral Drug Delivery”

1. Kemudahan Administrasi
A. Tablet Penghancur Oral (ODT)
Fast Dissolving Tablet (FDT) = Cepat meleleh = Fas hancur
Tablet dengan kekuatan mekanik yang optimal dan hancur dalam waktu 60 detik di rongga mulut
TUJUAN : Untuk mengatasi kelemahan oral drug delivery untuk kasus oranng yang sullit untuk
menelan tablet.
B. Sistem Pengiriman Obat Pelepasan Terkendali Oral (OCRDDS)

 Mengurangi frekuensi pemberian dosis, meningkatkan kepatuhan pasien dan mengurangi tingkat
efek samping lokal atau sistemik.
 Meningkatkan margin keamanan (kontrol kadar plasma yang lebih baik), meningkatkan
bioavailabilitas.
 Membuat periode pengobatan yang lebih pendek → Pengurangan biaya perawatan kesehatan.
TUJUAN : Mengatasi kesulitan dalam hal dosis pemberian. Tetapi memiliki tujuan akhir yang sama yaitu
meningkatkan proses terapinya.

OCRDDS desain untuk:

a. Memberikan semburan awal obat untuk efek terapeutik yang cepat, diikuti dengan pelepasan
terkontrol pada tingkat yang konstan
b. Memberikan obat ke situs tertentu dalam GIT pasien
 Dengan membuat tablet berlapis-lapis yang larut dalam air/pembengkakan serta erosi terjadi secara
bersamaan → berkontribusi pada pelepasan obat
 Menggunakan matriks polimer seperti: HPMC, Povidone

II. Kembangkan Retensi Lambung

TUJUAN : Untuk mempertahankan obat di lambung dalam waktu yang lebih lama.
Dibutuhkan untuk API:

 Lokal aktif di perut Contoh Antasida, Misoprostol.

 Memiliki jendela penyerapan di lambung atau di usus kecil bagian atas Ex Furosemid,Riboflavin,
Levodopa.
 Tidak stabil di lingkungan usus Ex Kaptopril
 Menunjukkan kelarutan rendah pada nilai pH Tinggi Ex Diazepam
Pengiriman Obat Gastro-Retentif (GRDD)
1. Mengubah kepadatan partikel API
2. Menggunakan polimer perekat muco
 3. Mengubah ukuran bentuk sediaan

1. Mengubah kepadatan partikel API

a. Pelet obat yang memiliki densitas lebih tinggi dari densitas cairan GI (1,4 g/cc), lebih disukai di atas
1,6 g/cc

 Obat ditutupi pada inti berat dan kemudian ditutupi oleh membran yang dikendalikan difusi
 Menggunakan oksida besi, titanium dioksida, dan barium sulfat
b. Pelet obat yang memiliki densitas kurang dari cairan GI (Low density pellets)

 Sistem keseimbangan hidro-dinamis, mengapung di cairan lambung untuk waktu yang lama
sambil melepaskan obat secara perlahan
 Mengimpregnasi cairan larut air (gliserol, natrium klorida) dalam matriks lipofilik
 Ruang flotasi berisi gas dapat dipasang ke tablet berlapis membran untuk membuatnya apung
 Menggunakan HPMC, HEC, HPC, polimer lipofilik (elastomer silikon)
2. Menggunakan polimer perekat muco

 Retensi obat di membran lambung dicapai dengan menggunakan formulasi mukoadhesif berbasis
mikrosfer
 Sistem mikrosfer obat lepas lambat; sistem mukoadhesif mukoadhesi yang baik antara matriks
obat dan mukosa lambung
 Polimer yang digunakan: Chitosan, Thiolated Chitosan, Carbopol, dan Methocel

3. Mengubah ukuran bentuk sediaan

 Bentuk sediaan ukuran 2,5 mm waktu pengosongan yang tertunda

 Kekurangan sulit ditelan
III. Pengiriman Usus Kecil Formulasi API dengan Kelarutan Buruk dan Berat Molekul Tinggi.
a. Meningkatkan Pengiriman API Larut Air yang Buruk
 Dispersi Padat
 Mikroemulsi
b. Sistem Self-Emulsifying
c. Sistem Self-Nanoemulsifying Padat (SSNES)
d. Pendekatan Nano dan Partikel Mikro
e. Meningkatkan Pengiriman BCS kelas 3 API
f. Pengiriman Obat Berprotein
A. Meningkatkan Pengiriman Obat-Obat yang Kurang Larut Dalam Air
I. Dispersi padat
Dispersi satu atau lebih API dalam pembawa atau matriks inert dalam keadaan padat yang dapat dibuat
dengan berbagai metode seperti:

 Metode peleburan
  Metode pelarut
 Metode peleburan pelarut (melelehkan penguapan)
 Metode ekstrusi leleh
 Teknik liofilisasi
 Proses aglomerasi yang meleleh
 Penggunaan surfaktan
 Pemintalan elektro
 Teknologi Cairan Super Kritis (SCF)
Berdasarkan susunan molekulnya, dispersi padat dapat diklasifikasikan menjadi:

 Tipe1- Campuran eutektik sederhana

 Tipe2-Amorf presipitasi dalam matriks kristal
 Tipe3-Solusi padat
 Suspensi Type4-Glass
 Solusi Type5-Glass
Komponen matriks: PEG, Povidone, Poloxamer, HPMC, crystalline urea, polimer lainnya
II. Mikroemulsi
Dispersi cair air dan minyak
Homogen, transparan, stabil secara termodinamika
Stabilkan oleh surfaktan, biasanya dalam kombinasi dengan co-surfaktan

III. Sistem Self-Emulsifying (SEDDS)

 Emulsi secara spontan untuk menghasilkan emulsi minyak dalam air yang halus ketika
dimasukkan ke dalam fase air di bawah pengadukan lembut dan mudah menyebar di GIT
 SEDDS menyebar dengan mudah di GIT dan motilitas pencernaan lambung dan usus
memberikan agitasi yang diperlukan untuk emulsifikasi diri
 Terjadi ketika perubahan entropi yang mendukung dispersi lebih besar dari energi yang
dibutuhkan untuk meningkatkan luas permukaan dispersi
 Terdiri dari surfaktan hidrofilik dengan nilai HLB lebih besar dari 10.
 Dapat meningkatkan bioavailabilitas BCS kelas 2 API
B. Sistem Self-Nanoemulsifying Padat (SSNES)
  Menggabungkan keunggulan SNEDDS cair dengan bentuk sediaan padat dan mengatasi
keterbatasan yang terkait dengan formulasi cair
 S-SNEDDS juga menunjukkan lebih banyak potensi komersial dan penerimaan pasien
 Banyak teknik yang ditawarkan untuk mengubah SNEDDS cair konvensional menjadi bentuk
padat seperti pengeringan semprot, adsorpsi ke pembawa padat, pendinginan semprot,
ekstrusi leleh, granulasi leleh, metode berbasis cairan superkritis dan homogenisasi tekanan
tinggi.
 Bubuk yang dihasilkan kemudian dapat diisi langsung ke dalam kapsul gelatin keras atau
dicampur dengan eksipien yang sesuai sebelum dikempa menjadi tablet.

C. Pendekatan Nano dan Partikel Mikro

 Penurunan ukuran partikel peningkatan luas permukaan pembubaran lebih cepat peningkatan
bioavailabilitas
 Memecah kisi kristal API → nanokristal API dan atau API amorf → stabilkan dengan pembawa
inert dan biokompatibel secara biologis → tersebar dalam cairan GIT
 Teknologi rekayasa partikel:
o Curah Hujan Terkendali
o Emulsi Template
o Semprotkan Pembekuan ke Cairan (SFL)
o Pengendapan Evaporatif ke dalam Larutan Berair (EPAS)

Nanopartikel polimer dan sistem oral Nanopartikel-dalam-mikrosfer (NiMOS)

 Nanopartikel murni (tidak larut dalam air), dienkapsulasi dalam mikropartikel mukoadhesif untuk
meningkatkan bioavailabilitas oralnya
 Mikropartikel ini : tidak stabil dalam cairan lambung → dienkapsulasi kembali dalam kapsul
tahan gastro untuk mencegah disintegrasi dan pelepasan obat yang cepat di lambung

D. Meningkatkan Pengiriman BCS kelas 3 API

 BCS kelas 3 API????
Pembawa basa lipid penyerapan API yang optimal melintasi membran sel epitel saluran usus
Teknologi ini memungkinkan pengiriman API oral yang saat ini hanya disampaikan melalui rute
invasif (polisakarida, peptida, materi genetik, sitokin, dan protein)

E. Pengiriman Obat Berprotein

 Tantangan utama: sejumlah besar gugus fungsi yang dapat mengalami degradasi kimia
 Membuat bentuk sediaan oral yang cocok dan stabil dari protein terapeutik mikropartikel protein,
polipeptida, dan obat peptida
 TECMs (Thiolated Eudragit-coated CMs) sarat dengan BSA (bovine serum albumin)
 Teknologi Eligen®
o Aktifkan transportasi makromolekul terapeutik melintasi membran GIT biologis, tanpa
mengubah integritas kimianya
o Membiarkan molekul terapeutik mengerahkan efek farmakologis keinginan mereka
o Ukuran molekul : 500 hingga > 150.000 Dalton

IV. Menargetkan ke Colon

Tujuan:
1. Untuk mengurangi frekuensi dosis
2. Untuk mencapai konsentrasi API lokal yang tinggi dalam pengobatan penyakit usus distal
3. Untuk menunda pengiriman ke waktu yang tepat untuk mengobati fase akut penyakit
(kronoterapi)
4. Untuk mengirimkan API ke wilayah yang tidak terlalu berbahaya secara metabolik

Pendekatan Umum yang digunakan untuk Penargetan Usus Besar

a. prodrug
b. Sistem Terkendali pH/ Penargetan Usus Besar dengan Pelapisan
c. Sistem Berbasis Matriks
d. Sistem Waktu Tertunda
e. Polimer Spesifik Usus Besar (Biodegradable)
f. Pengiriman Terkendali Tekanan
g. Pengiriman Terkendali Osmotik
h. sistem pulsa
A. Prodrug
 Turunan tidak aktif dari molekul obat yang melepaskan bahan aktif setelah dihidrolisis oleh
enzim seperti yang ada di usus besar
  Tingkat hidrolisis ini harus minimal di bagian atas GIT dan jauh lebih luas di usus besar
 Bukan metode yang sangat fleksibel karena bergantung pada gugus fungsi dari molekul obat

B. Sistem Terkendali pH/ Penargetan Usus Besar dengan Pelapisan

 Pelepasan tertunda dengan melindungi bahan aktif dari pH asam lambung dan usus kecil
proksimal.
 Polimer larut enterik tahan terhadap pelarutan dalam lingkungan asam lambung, tetapi dapat
larut pada nilai pH usus yang lebih tinggi. Polimer terurai dalam pH yang lebih basa (ileum
terminal), memberikan pengiriman obat yang ditargetkan ke usus besar
 Fluktuasi pH di sepanjang GIT dapat menyebabkan formulasi larut lebih awal di usus kecil
dan jeda waktu bisa terlalu lama di persimpangan ileo-cecal dan kolon asendens.
 Beberapa contoh polimer peka pH yang umum digunakan dalam desain sistem penghantaran
obat yang ditargetkan ke usus besar termasuk polimer berbasis asam metakrilat (Eudragit®)

C. Sistem Berbasis Matriks

 Menanamkan obat dalam matriks polimer untuk menjebaknya dan melepaskannya di usus
besar
 Matriks ini dapat peka terhadap pH atau dapat terurai secara hayati
 Tablet menunjukkan pelepasan obat yang berkelanjutan dalam lingkungan basa → karena
erosi dan pelarutan polimer selama paparan yang lama pada lingkungan ini

D. Sistem Waktu Tertunda

 Berdasarkan obat yang dilepaskan di usus besar setelah jangka waktu tertentu
 Tergantung pada waktu transit melalui usus kecil (3-4 jam). Waktu pengosongan
lambung tidak konsisten antar individu dan juga berfluktuasi tergantung pada asupan
makanan
 Penyakit yang berhubungan dengan usus besar, seperti sindrom iritasi usus besar dan
kolitis ulserativa dapat mempengaruhi waktu transit melalui usus besar
 Kombinasi polimer peka pH dan pendekatan pelepasan waktu untuk mencapai
pengiriman spesifik usus besar

E. Sistem Pembengkakan Spesifik Usus Besar (Biodegradable)

 Usus besar mengandung banyak spesies bakteri anaerob → substrat fermentasi seperti
polimer yang belum dicerna
 Bacteroides, eubacteria, clostridia, enterococci, dan enterobacteria → spesies spesifik usus
besar, dan mereka menghasilkan banyak enzim seperti glucuronidase, xylosidase,
nitroreductase, dan azoreductase untuk memfermentasi polimer ini
  Polimer yang digunakan dalam pengembangan CDDS dapat dimodifikasi secara kimia, dan
modifikasi ini dapat mempengaruhi tingkat degradasi enzimatik. Sebagai contoh,

F. Pengiriman Terkendali Tekanan

 Gerak peristaltik menyebabkan tekanan luminal usus besar meningkat lebih dari pada usus kecil
karena isinya lebih kental akibat reabsorpsi air.
 Meskipun sistem ini memungkinkan obat untuk dikirim ke usus besar daripada usus kecil karena
tekanan kolon yang lebih tinggi, reabsorpsi air dari usus besar menyebabkan isinya menjadi
sangat kental yang dapat menjadi hambatan untuk pengiriman spesifik lokasi.

G. Pengiriman Terkendali Osmotik

 Terdiri dari kapsul agar-agar keras, larut dalam pH usus halus dan memungkinkan air masuk ke
unit → menyebabkannya membengkak dan obat dipaksa keluar
 Di dalam setiap kapsul dapat ada sebanyak 5-6 unit, dan setiap unit dikelilingi oleh lapisan
enterik kedap obat yang mencegah air masuk ke dalam lingkungan asam lambung.
 Lapisan ini larut dan air masuk begitu kapsul memasuki pH usus kecil yang lebih tinggi. Di
dalam lapisan enterik ada membran semipermeabel yang meliputi kompartemen dorong osmotik
serta kompartemen obat
 Air menyebabkan kompartemen dorong membengkak dan membentuk gel di kompartemen obat
yang dipaksa keluar dari lubang melalui membran di sebelah kompartemen obat.
 Untuk mencegah pelepasan obat di usus kecil → dirancang jeda waktu antara saat lapisan enterik
larut dan obat dilepaskan

H. Sistem H. Pulsincap

 Integrasi sistem pelepasan waktu dengan sifat sensitif pH dapat bermanfaat dalam mencapai
pengiriman yang ditargetkan ke usus besar
 Terdiri dari badan kapsul yang tidak larut dalam air yang berisi obat, sumbat hidrogel yang
menutup ujung yang terbuka dari badan kapsul ini dan tutup yang larut dalam air yang menutupi
sumbat hidrogel.
 Kapsul dilapisi dengan lapisan film yang tidak larut asam yang mencegah obat dilepaskan di
perut
 Sumbat hidrogel mulai membengkak ketika lapisan enterik ini larut di usus kecil
 Pembengkakan sumbat memungkinkan jeda waktu sebelum obat dilepaskan dan jumlah jeda
waktu tergantung pada panjang sumbat dan sejauh mana obat tersebut dimasukkan.