BENTUK SEDIAAN DAN RUTE PEMBERIAN

(SISTEM PENGHANTARAN DAN TARGETING)

TIPE BENTUK SEDIAAN

Molekular

Macrodevices

terikat kovalen dg pembawa larut air, 1. parenteral drug delivery, mechanical

mis: antibodi monoklonal, karbohidrat, pumps, implantable devices;
lectin, dll
2. oral drug delivery: solid dosage forms

such as tablets and capsules which

incorporate controlled release targeting
Nano- dan mikropartikel
technologies;
3. buccal drug delivery: buccal adhesive
Nano: <200nm, mis: poli(alkilpatches and films;
cyanocrylat) u/ parenteral
4. transdermal drug delivery:
Mikro: 0,2-200m
transdermal patches, iontophoretic
devices;
Polimer sintetik: poli(laktid-co5. nasal drug delivery: nasal sprays and
glycolide)
drops;
Polimer alam: albumin, gelatin, starch 6. pulmonary drug delivery: metereddose inhalers, dry-powder inhalers,
nebulizers;
7. vaginal drug delivery: vaginal rings,
creams, sponges;
8. ophthalmic drug delivery: ophthalmic
2
drops and sprays
Biasanya u/ parenteral

BENTUK SEDIAAN YANG IDEAL

Penerimaan dan kepatuhan pasien

Reprodusible
Kemudahan penghentian
Biokompatible dan tidak ada ES
Kontak area efektif besar
Waktu kontak diperlama

RUTE PEMAKAIAN YANG IDEAL

Luas permukaan besar
Aktivitas metabolik rendah
Waktu kontak
Suplai darah
Aksesibilitas

Variabilitasnya rendah
Permeabilitas

RUTE PEMBERIAN
1. PARENTERAL (IV, IMPLANT)
Sistem pelepasan terkendali dari depot

Formulasi depot dg disolusi yang terkendali

Garam/kompleks dg kelarutan kecil (Penicilin G)

Pembuatan depot tipe adsorpsi

Vaksin diadsorbsi Al hidroksi gel

Pembuatan depot tipe enkapsulasi

Naltrexone pamoate liposom

Pembuatan depot tipe esterifikasi

Prodrug bentuk ester (fluphenazine enanthate,
nandrolone decanoate)
6

Pengembangan Sediaan Injeksi

Pembuatan Long-acting penisilin
Merubah menjadi penisilin G procain
Tiksotropik suspensi penisilin G procain (gelled with AL
monstearate)

Pembuatan long-acting insulin

Insulin zinc kompleks/zinc protein kompleks

Pembuatan long-acting vit B12

Sesame oil gelled with AL monstearate
B12 zinc tannate kompleks

Pembuatan long-acting Adrenocorticotropic

ACTH - zinc tannate kompleks
7

 Pembuatan long-acting steroid

Esterification (oil soluble prodrug)

Pembuatan long-acting antipshychotic

Esterification (fluphenazine enanthate/decanoate)

Pembuatan long-acting anti malaria

Acylasi Acedapsone dan Cycloguanil pamoat

Pembuatan long-acting antinarcotic

Suspensi hidrofil kompleks garam antagonis narkotik
Suspensi mikrokapsul dan pelet antinarotik biodegradable

Pembuatan long-acting kontrasepsi

Pembuatan derivat progesterone (Depo-Provera C-150)
8

Pengembangan sediaan implant

Pengendalian pelepasan obat secara difusi
Pengantaran obat terkendali dg proses
aktivasi
Pengantaran obat terkendali dg proses
pengaturan umpan balik

2. ORAL
Faktor fisiologi tubuh yang berpengaruh
terhadap BA:

Motilitas gastro
pH
Metabolisme
Makanan
Variasi individu

10

Faktor fisikokimia yang berpengaruh:

pKa
Kelarutan lipid dan koefisian partisi
Kelarutan obat
Faktor formulasi:
- Ukuran partikel
- Bahan tambahan
11

12

Keuntungan Kerugian
Penerimaan dan
kenyamanan pasien
Luas permukaan besar
Suplai darah besar
Waktu diperlama
Zero order

Variabilitas
ES
Pengaruh lingkungan
(pH, akitivitas
metabolik)

13

14

3. BUCAL DAN SUBLINGUAL

Sublingual pemberian obat melalui mukosa sublingual (membran
permukaan ventral lidah dan dasar lidah untuk tujuan sistemik
Permeabel, membolehkan terjadinya absorpsi sistemik yang cepat,
nyaman, aksesible dan target yang ideal untuk penghantaran obat
Bukal pemberian obat melalui mukosa bukal (daerah pipi dan
antara gusi dan bagian atas bibir) untuk tujuan sistemik
Kurang permeabel dan absorpsi sistemik kurang vs sublingual

Luas permukaan absorpsi bukal: 0,01 m2

Lower enzymatic activity
Kondisi lingkungan yang lebih lunak
Stabilitas obat termasuk protein dan peptida lebih baik
Suplai pembuluh darah tinggi

15

16

MEKANISME ABSORPSI
Difusi Pasif
Mekanisme absorpsi utama untuk senyawa obat nonionik
Ada 2 jalur dimana transpor pasif terjadi:
Transeluler
Paraseluler

Obat dapat melintasi kedua jalur secara bersamaan

Jalur yang lebih dipilih obat ditentukan oleh fisikokimia
molekul obat:
Bobot molekul
Polaritas
Permeabilitas
Potensial ikatan hidrogen
Muatan
Konformasi

Carrier mediated transport

Bersifat jenuh dan stereospesific (struktur molekul)
Misalnya absorpsi senyawa polisakarida, vitamin, antibiotik
17

TRANSELULAR

Permeasi obat melalui sel epitel melibatkan transport

melintasi membran sel apikal, ruang antar sel dan
membran basolateral

Disebut juga jalur intra sel secara transport pasif

molekul kecil (difusi, partisi pH) atau transport aktif
(difusi terfasilitasi atau termediasi karier) dari senyawa
ionik dan polar, dan endositosis dan transitosis
makromolekul

Transport melalui jalur transeluler adalah

fenomena kompleks bergantung pada parameter
fisikokimia obat
Untuk transport senyawa lipofilik dan hidrofobik
kecil
Karena membran sel bersifat lipofilik, maka
senyawa hidrofilik sulit berpenetrasi karena
mempunyai koefisien partisi yang kecil

Molekul kecil larut air (asam amino, ion dan gula)

datransport melalui pori2 berair dalam membran
18
sel

PARASELULAR
Permeasi obat melalui sel epitel juga melibatkan transport melalui
lipid atau diantara sel-sel epitel
Disebut juga jalur antar sel
Transport untuk senyawa hidrofobik melalui bilayer lipid dan
senyawa hidrofilik melalui daerah berair yang berdekatan dengan
gugus polar bilayer lipid
Turtuositas dan jarak antar sel berperan terhadap permeabilitas
obat
Obat yang larut baik dalam air dan lipid akan mengalami transport
trans dan para seluler
Jalur paraseluler sangat baik untuk protein dan peptida karena
daerah antar sel tidak mengandung peptidase

19

4. TRANSDERMAL

Penampang lintang
kulit manusia

20

Rute
penetrasi obat
melalui kulit
dan contoh
penggunaan
obat spesifik
untuk
keadaan
setiap lapisan

Lapisan
interfasial
Permukaan

Rute penetrasi
Obat terlarut,
terdifusi,lepas dari
pembawa

Transdermal

Zona penggunaan
1. Proteksi
2. Penyamaran
3. Repelan serangga
4. Anti mikroba/antifungi
1. Emolien
2. Keratosis

Stratum Partisi/difusi
korneum stratum korneum

Transappendagel
dermal
1. Antipersipiran
Appendages

Unit pilosebaseus Kel.ekrin 2. Eksfolien

3. Antibiotika/fungi
4. Depilatori

Epidermis
dalam

Partisi/difusi
epidermis dalam

Dermis

Partisi/difusi
dermis

Sirkulasi

Ekskresi melalui
sirkulasi

1. Antiinflamasi
2. Anestetik
3. Antipruritik
4. Antihistamin
1. Sistem Transdermal
2. Nitrogliserin

21

Prinsip dasar permeasi kulit

Urutan permeasi
obat transdermal
untuk efek sistemik

1. sorpsi stratum
korneum

2. Permeasi melalui
viabel epidermis
3. uptake oleh
jaringan kapiler
dlm
dermoepidermal
utk sistemik
22

SISTEM TRANSDERMAL NITRODISC : mikroreservoir-kontrol disolusi

23

SISTEM TRANSDERMAL- NITRO: profil pelepasan nitrogliserin

24

SISTEM TRANSDERMAL NITRO-DUR : kontrol difusi matrik

25

5. NASAL
Keuntungan rute pemberian intra nasal :
1. Menghindari eliminasi first pass effect pd hati, metabolisme dd
usus, destruksi sal pencernaan

2. Profil kecepatan, peningkatan absorpsi dan konsentrasi

dalam plasma vs waktu intravena
3. Adanya pembuluh vaskulatur yang cukup banyak dan struktur

mukosa yang sangat permeabel menunjang efek sistemik

4. Penggunaan lebih mudah dan nyaman

26

Daerah olfaktori

PENAMPANG ALIRAN UDARA

A : superior turbinate
B : midle turbinate
C : Inferior turbinate

Nasal valve

Posterior terminasi
nasal septum

27

Kecepatan difusi sediaan nasal melalui mantel mukus dan

kecepatan bersihan dari nasal cavity dipengaruhi :
Fisika dan kimia formulasi pembawa
1. Ukuran partikel dan muatan permukaan obat

2. Aditiv yang ditambahkan

Optimasi penghantaran obat intra nasal :
1. Metode dan teknik penghantaran
2. Tempat deposit obat
3. Kecepatan bersihan
4. Minimasi kondisi patologi

28

DISTRIBUSI OBAT
Distribusi obat di dalam nasal cavity faktor penting
untuk effisiensi absoprsi nasal
Beberapa macam cara pemberian mempengaruhi
distribusi obat yg terkait dg effisiensi absorpsi, yaitu
: tetes hidung, nebuliser dg botol plastik, pompa
otomatis,erosol dg dosis tertentu

Pompa otomatis, merupakan alat distribusi yg plg

baik karena :
dosis konstan

terdistribusi dengan baik di dalam mukosa

29

DEPOSIT OBAT
Tergantung ukuran partikel yang dapat ditahan oleh aliran udara pd
mukosa nasal setelah tarik nafas(10 -20 m)
Zat yg sukar diabsorpsi, dihindari deposit pd : daerah epitelium
anterior atrium dan posterior nasofaringeal akan kehilangan
obat saat menelan masuk ke lambung
Partikel tidak larut, deposit pd aliran hidung utama, ditransportasi
melalui gerakan ciliary dan masuk ke dalam lambung
Obat larut atau bentuk uap, terdifusi masuk ke alur sekresi dan
diabsorbsi masuk ke mikrosirkulasi
Sediaan erosol, ditentukan ukuran partikel, dipengaruhi kerapatan,
permukaan, higroskopisitas dan kondisi patologi distribusi
ukuran partikel berpengaruh pada : tempat terdeposit dan respons
biologi. Ukuran partikel erosol effikasi dan toksisitas

30

31

A : Bentuk sediaan intra nasal pelepasan terkendali saat

belum diberikan
B : Pemasukan secara in situ dg formula progesteron ke
dlm nasal cavity

32

6. PULMONARY
- nebulizer
- pressurized metered-dose inhaler (pMDI)
- dry powser inhaler (DPI)

33

34

35

7. VAGINAL

Keuntungan:
1. Luas permukaan besar
2. Aliran darah besar
3. Aktivitas metabolik rendah
4. Permeabilitas baik
5. Penggunaan mudah
6. Alernatif yg baik ketika penggunaan oral tdk dapat
dilakukan
Kerugian:
1. ES
2. kebocoran
3. perubahan sistem hormon
36

Vaginal drug delivery

Current Technologies
Vaginal delivery of
estrogens and progesterons
Vaginal delivery of
prostaglandins

New Technologies
Therapeutic peptide
delivery (GnRH analogs,
insulin)
Antiviral vaginal gel
Vaginal mucosal vaccines

37

8. OPHTHALMIC
Ophthalmic Drug: The drugs that are used for the diagnosis &
treatment of ocular diseases are usually known as ophthalmic
drugs.

Various available ophthalmic products areEye drops

Eye lotions
Eye suspensions
Eye ointment
Contact lens solutions
Ophthalmic insert/ ocusert
Ophthalmic implant

38

Various parts of the eye Cornea

Pupil
Iris
Lens
Retina
Macula
Optic nerve

39

 Distribution and disposition of drugs

Precorneal area
The cornea
The interior of eye

Determinant in drug disposition kinetics

Binding to aqueous humor and tissue

Aqueous flow and turnover
Partitioning into and binding within tissues
Distribution equilibria

Precorneal factor

Available instilled or applied dose to exert pharmacologic effect

Effect of tear production and instilled fluid drainage
Protein binding and metabolism
Tear evaporation
Nonproductive absorption/adsorption
40

Ophthalmic dosage forms The ophthalmic preparations are available as sterile, buffered,
isotonic solution. Several types of dosage forms are applied as the
delivery system for the ocular delivery of drugs. The most prescribed
dosage form is the eye drop solution as drops are easier to
administer.
Characteristics of ophthalmic preparation Should be non-irritating to the ocular tissue.
Should be homogenous i.e, particles uniformly dispersed, smooth
& free from lumps or agglomerates.
Relatively non-greasy.
Should not cause blurred vision.
Should not cause intolerable foreign body sensation.
Sterile & adequately preserved.
Physically & chemically stable.
Efficacious.
41

 Controlled delivery system

Release at a constant rate for a long time
Enhanced corneal absorption
Drug with not serious side effect or tolerate by the
patient

42

Examples of Ocular DDS

Ocusert by Alza
Pilocarpine, a parasympathomimetic agent for
glaucoma
Act on target organs in the iris, ciliary body and
trabecular meshwork
Ethylene-vinylacetate copolymer
Carrier for pilocarpine : alginic acid in the core of
Ocusert
White annular border :EVA membrane with
titanium dioxide (pigment) (easy for patient to
visualize)
43

Ocusert continuous drug delivery device

13.4 mm

5.7 mm

Membrane
Core
Ring

Schematic diagram of an ocular therapeutic system

Pilocarpine
reservoir

Annular ring
(surrounds
reservoir opaque white
for visibility in
handling and
inserting system)

Transparent ratecontrolling membranes

44

25

 Lacrisert by Merck
Patients with dry eyes (keratitis sicca)
A substitute for artificial tears
Placed in the conjunctival sac and softens within 1 h and completely
dissolves within 14 to 18 h
Stabilize and thicken the precorneal tear film and prolong the tear film
break-up time
Ophthalmic prodrug
Dipivalylepinephrine (Dipivefrin)
Lipophilic increase in corneal absorption
Esterase within cornea and aqueous humor
Continuous delivery system based upon the osmotic property
Thin flat layer, contoured three-dimensional unit
Conform to the supratarsal space of the upper cul-de-sac
Delivery of diethylcarbamazine in ocular onchocerciasis
45

 Drugs may also be encapsulated in polymeric

nanoparticles, which are dispersed through the
lens material. By altering the size,
concentration and structure of these polymeric
nanoparticles, the drug delivery rate can be
controlled, while retaining the appropriate lens
clarity (tetracycline HCL, chloramphenicol).
The materials can also be modified to produce
self-lubricating contact lenses, which will be
useful to people with dry eyes.

46

Drug Delivery to the Back of the Eye

Intravitreal ( IVT)
Injection of a suspension or
device into the vitreous
47

Ukuran:10-1000 nm

Obat didispersikan, dienkapsulasi, atau diabsorpsi.

Sistem partikel pada penghantaran obat

nanopartikel.
Polimer yang digunakan Biodegradable. Ex:
polyalkylacrylates

Tipe: Nanospheres dan Nanocapsules

N
A
N
O
P
A
R
T
I
K
E
L
48

 Nanospheres adalah lapisan monolitik solid

kecil yang terbuat dari jaringan polimer solid
yang rapat.
Nanocapsules adalah tempat penyimpanan
kecil yang terdiri dari rongga sentral yang
dikelilingi membran polimer.

49

NANOPARTIKEL
Nanopartikel berbasis polimer, liposom, misel, quantum dots, dendrimers,
mikrokapsul, dll
Paradigma: mampu meningkatkan efisiensi dari berbagai macam obat

diharapkan mampu meminimalisir degradasi obat pd proses administrasi

mencegah timbulnya efek samping
meningkatkan BA obat

fraksi obat terakumulasi pada area patologinya

50

Nanopartikulat sbg drug carrier :

- Sirkulasi dalam darah lebih lama dan akumulasi pada area
patologinya krn efek EPR
- Kemampuan mengenali dan berikatan dg target organ atau sel
pada permukaannya dg spesifik ligan atau antibodi monoklonal
- Kemampuan merespon karakteristik stimulus lokal pada area
patologinya, seperti lepasnya obat yang terkapsulasi membran
pada pH atau suhu yang sesuai (terjadi karena sensitivitas dari
membran permukaan terhadap suhu atau pH)
- Kemampuan berpenetrasi ke dalam sel melewati degradasi
lisosom untuk target obat intrasel (permukaan membran
dikondisikan dg peptida)

51

Nanocarriers untuk bahan yang sukar larut absorbsi dan BA rendah

dapat menggunakan pelarut organik yang sesuai u/ formulasi, spt
liposom atau siklodekstrin atau dapat juga menforlumasi dg
surfaktan misel yang sesuai
Karena ukurannya yg kecil dan ikatan polimer permukaan dg ligan yg
sesuai, diharapkan dapat meningkatkan sensitivitas deteksi area,
meningkatkan efektivitas terapetiknya, dan menurunkan ES.
Beberapa carriers dapat teraktivasi karena perubahan lingkungan, seperti
pH, stimulus kimia, atau magnetik. Modifikasi ini akan berpengaruh
kepada jumah obat yang keluar dan lokasi obat keluar.

52

NANOPARTIKULAT terapi antikanker/antitumor

Karena porositas PD tumor dan kebocoran aliran, nanoperikulat
terdistribusi pada jaringan tumor via EPR efek.
Nanopartikulat dimodifikasi permukaannya dg ligan spesifik (vektor)
yg sesuai target tumor/kanker.
Vektor mengenali sel tumor diantara antibodi, peptida, lektin,
hormin, dan bbrp komponen molekul rendah yang lain.
Mampu masuk ke dalam sel target.

PEG biasa digunakan untuk modifikasi permukaan

nanopartikulat.
Ikatan yg terbentuk bertahan lama dlm lingk. Aqueous dan mengusir
protein, menurnkan formasi antibodi, dan meningkatkan
sirkulasi obat dalam plasma untuk waktu yang cukup lama.

53

Efektivitas antikanker dg nanopartikel tergantung kemampuan untuk mecapai

site targeting dg konsentrasi sesuai dan memrikan efek terapetiknya.
Nanopartikulat u/ peptida dan protein melindungi dr degradasi enzimatik dan
pemecahan yg laen dr pemakaian parenteral, karena pembawanya
melindungi dari lingkungan.

54

PUSTAKA
Anya M. Hillery, Andrew W. Lloyd, James Swarbrick, 2001. Drug Delivery and Targeting;
for Pharmacists and Pharmaceutical Scientists. Taylor&Francis
Chien Y. W., 1992. Drugs and The Pharmaceutical Sciences. Novel Drug Delivery
Systems
Torchilin V. P., 2006. Nanoparticulates as Drug Carriers. Imperial College Press

55