MAGISTER ILMU KEFARMASIAN

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS INDONESIA
 TAHUN 2015

SISTEM PENGHANTARAN
TRANSDERMAL
KELOMPOK 2:
ANITA AYU
IMAM PRABOWO
SEPTIANA TRI
ANATOMI KULIT
GAMBAR ANATOMI
KULIT
TRANSDERMAL
 KARAKTERISTIK OBAT YANG DAPAT
DIGUNAKAN DALAM PENGHANTARAN
TRANSDERMAL :
KEUNTUNGAN
+
KEKURANGAN
-
MEKANISME PENYAMPAIAN
OBAT MELALUI KULIT
 PERCUTANEOUS ABSORBTION

• obat akan berpenetrasi ke dalam kulit melalui membran stratum

corneum, terabsorbsi sampai masuk sirkulasi sistemik
• Faktor-faktor yang mempengaruhi absorbsi:
a. Faktor fisiologis:
1. Stratum korneum
2. Anatomi
3. Kondisi dan penyakit kulit
4. Usia
5. Metabolisme
 CON’T...

b. Faktor obat
1. Konsentrasi obat
2. Luas permukaan yang lebih besar.
3. Kelarutan bahan obat dalam lemak dan air
4. Berat molekul obat yang ideal untuk pengahantaran
secara transdermal yaitu ‹ 400 Da
RUTE DIFUSI OBAT DALAM KULIT

1. Transelular, yang melibatkan pemisahan berurutan terlarut

dan ion antara sel-sel lemak interselular ketika bergerak
vertikal ke bawah melalui kulit

2. Inter-atau paracellular, yang melibatkan pergerakan ion

terlarut melalui jalur-jalur antara sel-sel lemak di kulit, dan

3. Transappendageal, yang melibatkan pergerakan ion melalui

pelengkap kulit, seperti folikel rambut dan saluran keringat
 KARAKTER OBAT IDEAL YANG
MENEMBUS STRATUM CORNEUM

1. BM rendah, lebih baik < 600 Da.

2. Kelarutan yang cukup baik dalam minyak dan air.
3. Titik Lebur yang rendah
4. Memiliki koefisien partisi yang optimal
 SISTEM TRANSDERMAL
(ALEXANDER ET AL., 2012)

1. Matrix Diffusion Controlled TDDS

• Biasa disebut monolithic drug delivery system
• Dibuat dengan cara mendispersikan partikel obat didalam
polimer hidrofilik maupun lipofilik.
• Posisi obat berada dalam drug reservoir
• Pelepasan obat pada sistem ini melalui disolusi dan diikuti
dengan difusi
 SISTEM TRANSDERMAL
(ALEXANDER ET AL., 2012)

2. Membran Permeation Controlled TDDS

• Pada sistem ini, drug reservoir terletak diantara backing layer
dengan polimer rate control
• Partikel obat didispersikan kedalam polimer, lalu
ditambahkan medium cair untuk membentuk gel seperti
silicon fluid
• Obat berada didalam drug reservoir yang dikelilingi oleh rate
control.
• Pelepasan molekul obat terjadi akibat proses difusi obat
melewati membran rate control
 SISTEM TRANSDERMAL
(ALEXANDER ET AL., 2012)

3. Microreservoir Type TDDS

• Sistem ini merupakan gabungan antara sistem reservoir
dengan sistem matrix-dispersion
• Dibuat dengan cara melarutkan obat dalam cairan polimer
lalu mensuspensikannya ke dalam polimer lipofilik
menggunakan energi yang tinggi
• Pelepasan obat terjadi dengan cara partisi maupun difusi,
tergantung kelarutan obat dalam polimer lipofilik dan dalam
larutan polimer.
 SISTEM TRANSDERMAL
(ALEXANDER ET AL., 2012)

4. Adhesive Dispersion Type System

• Sistem ini dibuat dengan cara mendispersikan obat ke dalam
polimer adhesive, lalu menuangkannya ke atas flat sheet
backing membrane
 NANOCARRIER UNTUK SEDIAAN
TRANSDERMAL (ESCOBAR-CHÁVEZ, 2012)

1. Nanoparticle
• Nanopartikel dibagi menjadi 2 : nanosphere dan nanocapsule.
• Nanosphere : struktur intinya padat
• Nanocapsule : struktur intinya berongga
 NANOCARRIER UNTUK SEDIAAN
TRANSDERMAL (ESCOBAR-CHÁVEZ, 2012)

2. Nanoemulsi
• Nanoemulsi adalah sistem dispersi isotropik yang terdiri dari
dua larutan yang tidak dapat menyatu, umumnya terdiri dari
minyak dan air dengan ukuran droplet kurang dari 100 nm.
• Sediaan ini dapat untuk zat yang bersifat hidrofobik maupun
hidrofilik
 NANOCARRIER UNTUK SEDIAAN
TRANSDERMAL (ESCOBAR-CHÁVEZ, 2012)

3. Liposom
• Liposom memiliki struktur lipid bilayer yang tersusun dari
kolesterol dan fosfolipid.
• Obat yang bersifat hidrofilik dapat terjebak didalam inti
liposom, dan obat yang bersifat hidrofobik terjebak di antara
lapisan bilayer.
 NANOCARRIER UNTUK SEDIAAN
TRANSDERMAL (ESCOBAR-CHÁVEZ,
2012)

Penelitian mengenai
peningkatan penetrasi
benzocain menggunakan
liposom (Mura et al., 2007).

Gambar profil permeasi

benzocain menggunakan
liposom (a) dan
menggunakan carbopol gel
(b)
 NANOCARRIER UNTUK SEDIAAN
TRANSDERMAL
(ESCOBAR-CHÁVEZ, 2012)
4. Dendrimer
• Dendrimer merupakan system monodisper yang seragam
secara structural dan kimiawi.
• Dalam misel polimer, molekul obat dapat terjebak didalam
inti yang hidrofobik sementara bagian luar hidrofilik dan
larut dalam media air.
 NANOCARRIER UNTUK SEDIAAN
TRANSDERMAL (ESCOBAR-CHÁVEZ, 2012)

Peningkatan bioavaibilitas dari

sediaan transdermal
Indmethacin menggunakan
dendrimer.

Pada penelitian kali ini,

dendrimer yang digunakan
adalah PAMAM yaitu
Dendrimer-Generation 4 berisi
gugus amino dipermukaan
(G4-NH2), Dendrimer-
Generation 4.5 berisi gugus
karboksilat dipermukaan (G-
4.5) dan Dendrimer-Generation
4 berisi gugus hidroksil
dipermukaan (G4-OH)
KOMPOSISI SEDIAAN TRANSDERMAL
PATCH

1. Zat Aktif
2. Polimer
3. Permeation Enhancer
4. Plasticizer
5. Lapisan Adhesive
6. Backing Film
7. Release Linear
OPTIMALISASI SEDIAAN
TRANSDERMAL
MODIFIKASI ZAT AKTIF
PRODRUG DAN PASANGAN ION
PENAMBAHAN POTENSI KIMIA
Terdapat sebuah persamaan (Higuchi, 1960)
Dm/dt = αD/γh
α = aktivitas termodinamik obat di dalam vehicle-nya
γ = koefisien aktivitas efektif
Pada waktu molekul terlarut dalam keadaan jenuh maka
aktivitas termodinamik yang terjadi cukup tinggi namun
seringkali hal itu tidaklah cukup
Akhirnya sebuah penelitian menggunakan evaporasi larutan atau
pencampuran kosolven
Penguapan pelarut untuk super saturasi dan inhibisi
pembentukan kristal oleh polimer matriks viskositas tinggi atau
adhesif  memperbesar α  >> zat aktif yang berpermeasi
MODIFIKASI STRATUM KORNEUM
 HIDRASI

Air paling banyak digunakan dan cara yang aman untuk meningkatkan
penetrasi kulit baik yang hidrofilik maupun lipofilik.
Kandungan air di stratum korneum sekitar 15 – 20% dari berat kering
tapi dapat beragam tergantung kelembaban lingkungan luar.
Penambahan air ke dalam stratum korneum dapat merubah kelarutan
dengan cara memodifikasi partisi obat dari pembawa ke dalam
membran.
Peningkatan hidrasi kulit dapat mengembangkan dan membuka struktur
dari stratum korneum yang menyebabkan peningkatan penetrasi dengan
menggunakan pembawa yang dapat menjaga kelembaban kulit
PERUSAKAN LIPID OLEH ENHANCER
KIMIA

Azone, DMSO, alkohol, asam lemak dan terpen dapat

meningkatkan permeabilitas dengan merusak atau melarutkan
struktur lipid dari stratum korneum.
Asam oleat dan terpen, khususnya pada konsentrasi tinggi,
masuk ke dalam struktur lipid dan membentuk pori.
DMSO dan alkohol menarik lipid  terbentuk saluran
aqueous di dalam stratum korneum yang menyebabkan
peningkatan permeabilitas
 MODIFIKASI PROTEIN

DMSO, desilmetilsulfoksida, urea dan surfaktan berinteraksi

dengan keratin di dalam korneosit  memecah struktur protein
 membuatnya jadi lebih permeabel dan memperbesar D.
Bagaimanapun jalur intraseluler bukan merupakan rute yang
tidak terlalu penting bagi permeasi obat, namun pengurangan
drastis pada resistensi rute ini dapat menjadi suatu cara
alternatif.
Molekul-molekul tersebut dapat memodifikasi peptida/protein
dalam lapisan bilayer
 MENINGKATKAN PARTISI DAN
KELARUTAN PADA STRATUM KORNEUM

Pelarut seperti etanol dan propilen glikol menambah partisi

dan kelarutan pada stratum korneum.
Etanol merupakan peningkat penetrasi pada sistem
transdermal
 MEKANISME KOMBINASI

Hukum Fick memperlihatkan bahwa kombinasi efek

peningkatan pada difusivitas (D) dan partitioning (K) akan
menghasilkan efek multiplicative.

Efek sinergis telah diperlihatkan untuk beberapa kombinasi

seperti, Azone dengan Transcutol, Asam oleat dengan
Propilen glikol, Terpen dan Propilen glikol, N-metilpirolidon
dengan propilen glikol, Analog urea dengan propilen glikol.
 IONTOPHORESIS
Iontoforesis didefinisikan sebagai pemfasilitasian penghantaran
obat (terionisasi) melintasi kulit dengan mengaplikasikan
potensial elektrik
Mekanisme iontoforesis berdasarkan prinsip “muatan sejenis
akan tolak-menolak dan muatan berbeda akan tarik-menarik) 
senyawa yang bermuatan positif akan dihantarkan lebih efisien
(bermuatan positif) dibanding senyawa bermuatan negatif dan
dibanding senyawa netral pada anoda  Molekul obat akan
dipaksa melintasi kulit dengan repulsi elektronik sederhana yang
dihasilkan muatan yang sejenis
 Jalur transportasi iontoforesis melalui kulit ada beberapa metode
yaitu (Hillery, Andrew, dan James, 2001):
(a) transelular, yang melibatkan pemisahan berurutan terlarut dan ion
antara sel-sel lemak interselular ketika bergerak vertikal ke bawah
melalui kulit
(b) inter-atau paracellular, yang melibatkan pergerakan ion terlarut
melalui jalur-jalur antara sel-sel lemak di kulit, dan
(c) transappendageal, yang melibatkan pergerakan ion melalui
pelengkap kulit, seperti folikel rambut dan saluran keringat
 Strategi Transdermal Delivery System
Menggunakan Molekul Obat yang BM nya
Besar
• Contoh: penggunaan Microneedles pada penghantaran insulin
• Diambil dari jurnal: Martanto W., Shawn P.D., Nicholas R.H.,
Jenny W., Harvinder S.G., dan Mark R.P. 2004. Transdermal
Delivery of Insulin Using Microneedles in Vivo.
Pharmaceutical Research, Vol 21, No.6.
 STRATEGI TRANSDERMAL DELIVERY
SYSTEM MENGGUNAKAN MOLEKUL OBAT
YANG BM NYA BESAR
 CONTOH STUDI IN VIVO DAN IN
VITRO TRANSDERMAL
Ubaidulla, et al melakukan sebuah penelitian yang bertujuan
untuk mengembangkan sistem pengobatan transdermal tipe
matrix dengan berbagai perbandingan kombinasi polimer
hidrofilik dan hidrofobik dengan teknik evaporasi pelarut.
Berikut formulasi yang digunakan dalam penelitian ini.
Kode Rasio Rasio Berat (mg) % %MU %MC Ketahanan
EC:PVP ERL:ERS Kandung Lipatan
an obat

F1 9:1 - 92.02±1.6 99.0±0.3 4.65±3.4 3.24±1.6 12±1.9

F2 8:2 - 92.22±2.0 98.3±0.4 5.84±2.2 5.18±2.4 8±2.1

F3 7.5:2.5 - 91.24±2.3 99.8±0.1 7.98±3.6 6.32±3.8 6±1.4

F4 - 5:5 93.44±2.6 98.2±0.3 3.68±3.1 2.36±2.2 9±3.6

F5 - 7:3 93.46±3.8 99.0±0.4 5.02±2.09 3.98±3.8 10±3.0

F6 - 8:2 93.68±3.5 100.0±0.6 6.74±2.0 5.22±3.7 10±3.2

 GAMBAR PROFIL UJI PERMEASI IN VITRO
CARVEDILOL DARI PATCH TRANSDERMAL DENGAN
BERBAGAI PROPORSI ETIL SELULOSA DAN PVP
 GAMBAR PROFIL UJI PERMEASI IN VITRO
CARVEDILOL DARI PATCH TRANSDERMAL DENGAN
BERBAGAI PROPORSI EUDRAGIT RL: EUDRAGIT RS
GAMBAR KOEFISIEN PERMEASI KULIT IN VITRO
DARI PATCH TRANSDERMAL MELEWATI KULIT
ABDOMEN TIKUS PADA BUFFER FOSFAT PH 7.4
GAMBAR PROFIL STUDI IN VITRO SETELAH
PEMBERIAN ORAL DAN PATCH
TRANSDERMAL PADA HEWAN UJI
GAMBAR PARAMETER FARMAKOKINETIK
DARI PENGGUNAAN CARVEDILOL SECARA
ORAL DAN TRANSDERMAL
Uji permeasi in vitro memperlihatkan bahwa jika konsentrasi
polimer hidrofilik semakin bertambah  jumlah obat yang
berpermeasi akan meningkat juga.
Disolusi cepat yang dihasilkan dari polimer hidrofilik terjadi
ketika patch kontak dengan kulit yang mengalami hidrasi 
menghasilkan akumulasi sejumlah besar zat aktif pada
permukaan kulit sehingga memicu saturasi kulit dengan
molekul obat di sepanjang waktu.
Tidak seperti formulasi F1, F2, F4 dan F5, Formulasi F3 dan
F6 mencapai jumlah kumulatif yang tinggi dari permeasi obat
pada akhir dari 24 jam.
Ketika koefisien permeabilitas dari berbagai formulasi
dibandingkan, F3 dan F6 terlihat memiliki koefisien
permeabilitas yang sama  F3 dan F6 digunakan sebagai
formulasi uji in vivo berdasarkan sifat tersebut
Pada gambar sebelumnya dapat dilihat bahwa semua parameter
farmakokinetik patch transdermal memiliki hasil yang amat berbeda dengan
carvedilol yang diberikan secara oral.
Jika dilihat dari data tersebut maka dapat disimpulkan bahwa dengan
menggunakan patch transdermal (F3 dan F6)  obat akan berada cukup
lama di tubuh karena t ½ yang dihasilkan lebih panjang  cocok apabila zat
aktif yang digunakan menghendaki efek yang lama.
Kemudian gambar sebelumnya juga menunjukkan bahwa AUC yang
dihasilkan dari penggunaan patch transdermal memiliki perbedaan yang
cukup signifikan bila dibandingkan dengan penggunaan peroral yang
mengindikasikan bahwa bioavaibilitas yang dihasilkan dari penggunaan
patch transdermal pun lebih baik dibanding penggunaan oral.
Peningkatan bioavaibilitas dari penggunaan patch transdermal pun
dikarenakan tidak terjadinya metabolisme lintas pertama yang dialami
apabila penggunaan obat secara peroral.
CONTOH SEDIAAN
PATCH
• Contoh : TRANSDERM SCOPî (mengandung skopolamin)
yang digunakan untuk anti mabuk perjalanan. Patch Nikotin
yang digunakan untuk membantu menghentikan merokok.
• Climara® (estradiol),
• Daytrana (mengandung methylphenidate) digunakan sebagai stimulan
sistem saraf pusat, fentanil sebagai obat analgesik pada terapi kanker,
vitamin B12 untuk mencukupi kebutuhan vitamin B12 dalam tubuh.
 REFERENSI
• Alexander, A., Dwivedi, S., Ajazuddin, Giri, T. K., Saraf, S., Saraf, S., & Tripathi, D.
K. (2012). Approaches for breaking the barriers of drug permeation through transdermal
drug delivery. Journal of Controlled Release, 164(1), 26–40.
doi:10.1016/j.jconrel.2012.09.017

• Barry, B. W. (2001). Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal

drug delivery. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 14, 101–114.
doi:10.1016/S0928-0987(01)00167-1

• Bhowmick, M., Sengodan, T., & Thangavel, S. (2013). Anatomy of transdermal

therapeutic systems : A detailed and updated perspective, 3(4), 277–282.

• Chaudhary, Shipla P. et.al. 2012. Transdermal drug delivery: An Overview.International

Journal of research and Development in Pharmacy and Life Science Vol. 3, pp 104-
1053.
• Escobar-Chávez, J. (2012). Nanocarrier systems for transdermal drug delivery. Drug Carrier
Systems. doi:10.5772/50314

• Hillery M.A., Andrew W.L., dan James S. 2001. Drug Delivery Targeting for Pharmacists and
Pharmaceutical Scientists. London: Taylor&Francais.

• Lauralee Sherwood. 2010. Human Physiology 5th Ed.USA: Brooks Cole.

• Sharma, N et al. 2011. A review : Transdermal drug delivery system : a tool for novel drug delivery
system. International journal of Drug development & research. Vol.3

• Saroha, K., Yadav, B., & Sharma, B. (2011). Transdermal Patch, A Discrete Dosage Form.
International Journal of Current …, 3(3), 98–108.

• Ubaidulla U., Molugu V.S.R., Kumaresan R., Farhan J.A., dan Roop K.H. 2007. Transdermal
Therapeutic System of Carvedilol: Effects of Hydrophillic and Hydrophobic Matrix on In Vitro and
In Vivo Characteristics. AAPS PharmSci Tech, Volume 8, Artikel 2, Halaman E2-E8.

• WangBinghe, Teruna Siahaan, richard soltero. 2005. Drug Delivery: Principles And Applications.