Oleh :

Dwi Damayanti 1406524461

Dian Maria Ulfa 1406598586
Linda Erlina 1406598604
Latar Belakang
1. Sebagian besar obat-obatan yang digunakan, aktivitas terhadap
penyakit tertentu atau tempat penyakit tidak berdasarkan pada
kemampuan mereka untuk terakumulasi secara selektif dalam organ
patologis, jaringan atau sel
2. Obat terdistribusi merata dalam tubuh, harus memberikan obat
dalam dosis yang besar
3. Penyakit kompleks seperti kanker, di mana sel-sel kanker yang
beragam dan sulit dibedakan dari sel-sel normal, membutuhkan
selektivitas aksi obat yang lebih besar
4. Sejumlah besar biomakromolekul yang memiliki potensi untuk
terapi timbul dari kemajuan fenomenal dalam biologi molekuler
tetapi terhambat di klinik karena buruknya profil farmakokinetik
DEFINISI
Drugs Delivery and Targeting System" (DDTS) adalah suatu
sistem penghantaran obat agar obat bisa terakumulasi secara
selektif dan terkuantifikasi dalam organ/jaringan target,
tidak tergantung pada tempat dan metode pemberian
(Torchilin, 2000)
TUJUAN
drug safety
drug efficacy
patient compliance
KRITERIA OBAT YANG PERLU MENGGUNAKAN
DDTS
Karakteristik DDTS yang ideal
1. Harus tidak beracun, biokompatibel, biodegradable, stabil secara
fisikokimiawi dalam invitro maupun invivo
2. Distribusi obat harus tertarget ke organ/jaringan/sel
3. Pelepasan obat terkontrol dan dapat diprediksi
4. Pelepasan obat seharusnya tidak mempengaruhi distribusi obat
5. Jumlah obat yang dilepaskan memenuhi kadar terapi
6. Kebocoran obat selama perjalanan menuju target minimal
7. pembawa yang digunakan harus biodegradable atau mudah dieliminasi dari
tubuh tanpa masalah dan tidak menginduksi terjadinya penyakit
8. Penyiapan sistem penghantaran obat mudah, reproduktif dan biaya
terjangkau
Keuntungan DDTS
Melindungi obat dari proses farmakokinetik in vivo yang dapat
menyebabkan penurunan konsentrasi obat sebelum mencapai target.
Mengirimkan obat dengan jumlah tepat pada tempat aksinya dengan
kecepatan dan waktu yang tepat, dengan maksud untuk memaksimalkan
respon terapeutik yang diinginkan.
Secara spesifik menghantarkan obat ke sel atau jaringan target
Mampu menahan obat agar tidak masuk ke organ, sel atau jaringan non-
target
Menahan obat pada tempat target sesuai waktu yang diharapkan
Kerugian DDTS
Bersifat invasiv (parenteral), membutuhkan intervensi dari tenaga medis
profesional yang terlatih.
Pengembangan DDTS memerlukan investasi biaya, usaha, dan waktu
R&D yang sangat besar
Harga produk akhir juga akan relatif mahal
Terbatas untuk obat yang digunakan pada penyembuhan penyakit yang
mengancam hidup atau yang secara dramatis berpengaruh pada kualitas
hidup pasien.
Masalah biokompatibilitas : respon tubuh terhadap bahan asing
Proses Biologi Yang Terjadi Dalam
Pentargetan
1. Pengambilan dan pemrosesan konjugat obat-pembawa oleh sel
2. Transportasi melewati hambatan epitel
3. Extravasation
4. Pengambilan limfatik
Pengambilan dan pemrosesan konjugat obat-
pembawa oleh sel
obat dengan penghantaran yang tertarget biasanya merupakan
makromolekul hasil rakitan, biasanya diambil oleh sel melalui proses
endositosis
pinositosis merupakan fenomena yang umum terjadi pada hampir semua
sel
Pinositosis tidak membutuhkan rangsangan dari luar
ENDOSITOSIS
FAGOSITOSIS DAN PINOSITOSIS
Transport melalui membran epitel
Rongga mulut, buccal, hidung, vagina dan rektal dilapisi oleh satu
atau lebih lapisan sel epitel
Berdasarkan letak dan fungsinya, sel epitel dalam tubuh dapat
memiliki bentuk-bentuk yang bervariasi
Secara fisiologi mukosa terdiri dari tiga lapisan yaitu : Ephitelial,
Lamina propria dan basal lamina
Senyawa yang polar berdifusi melalui jalinan yang rapat antar sel
epitel
Transport secara pasif biasanya meningkat pada mukosa yang
mengalami kerusakan
Partikel yang memiliki muatan positif menunjukkan peningkatan
pengambilan daripada partikel yang beruatan negatif
Ekstravasasi
Banyak penyakit terjadi adalah akibat disfungsi sel yang terletak di luar
sistem kardiovaskuler
agar obat dapat menghasilkan efek terapi, obat harus keluar dari
sirkulasi sistemik
Faktor yang mengontrol permeabilitas kapiler adalah struktur dinding
kapiler, kondisi patologi, kecepatan suplai darah dan cairan limfe, dan
sifat fisikokimia obat
Struktur kapiler darah bervariasi pada jaringan organ yang berbeda
Lanjutan
Berdasarkan morfologi dan kontinyuitas dari lapisan endotelial dan basal
membran, pembuluh darah kapiler dibagi menjadi 3 yaitu :
1. Continous : Kapiler kontinyus adalah bentuk yang paling umum dan
secara luas terdistribusi dalam tubuh, ikatan antar selnya rapat, dan
membran basalnya tidak terputus. Contoh pada organ : Otot skeletal,
jari-jari, gonad, skin dan otak
2. Fenestrated, menunjukkan inter endhothelial gap dengan jarak 20-80
nm. Contoh pada organ : Kelenjar endokrin, usus, pankreas, glomerulus
ginjal
3. Sinusoidal menunjukkan inter endhothelial gap dengan jarak 20-80 nm.
Terdapat di organ hati, limpa dan sumsum tulang
Jenis-jeis Endotel
 Pengambilan limfatik
Setelah ekstravasasi, molekul obat bisa direabsorpsi ke dalam pembuluh
darah atau masuk ke dalam sistem limfatik
 Klasifikasi pentargertan berdasarkan letak
target
1. Organ, menghantarkan obat ke organ atau jaringan tertentu. Contoh
penargetan organ adalah ketika pembawa penghantaran obat
mikropartikel yang digunakan untuk menargetkan hati
2. Seluler, bisa dicapai dengan konjugasi gugus pada target seperti
antibodi ke pembawa obat makromolekul yang secara khusus
mengenali dan mengikat antigen komplementer dan reseptor pada
permukaan sel
3. Sub seluler, melibatkan penghantaran ke tempat intraseluler tertentu.
Contoh yang paling umum dari penargetan subselular adalah
penggunaan penargetan gen
Komponen DDTS
Pendekatan penargetan fisik dalam sistem penghantaran obat
memanfaatkan parameter fisikakimia pembawa obatnya agar dapat
langsung terdisposisi pada tempat targetnya
Beberapa parameter fisika kimia yang dimanfaatkan
dalam sistem penghantaran obat
1.Bobot Molekul dan Ukuran Partikel
Bobot molekul dan ukuran harus sesuai dengan fisiologi sistem sirkulasi dan
ekskresi.
Molekul hidrofilik yang bobot molekulnya 30 kDa akan disekresi oleh sel
mikrotubular ginjal
diameter lebih besar dari 10 nm tidak dapat melewati jaringan ekstravaskular.
Molekul yang memiliki diameter kurang dari 200 nm dapat berdifusi ke dalam
interstatial hati, limpa, dan sumsum tulang.
Ukuran partikel dengan diameter diatas 200 nm diperlukan yaitu pada tumor.
Partikulat dalam ukuran 100 nm sampai 7 μm cenderung dibersihkan oleh
MPS, terutama oleh sel Kupffer di hati
2. Hidrofobisitas Permukaan (Surface
hydrophobicity)
MPS akan menghilangkan partikel asing yang masuk seperti bakteri,
virus dan denaturasi protein.
Partikel dengan permukaan hidrofobik akan dikenali dengan cepat
sebagai zat asing yang dilapisi opsonin dan kemudian diambil oleh
makrofag
3. Muatan
Liposom dengan waktu sirkulasi yang panjang pada kondisi optimal
mempunyai muatan permukaan netral.
Liposom yang bermuatan negatif, lebih cepat hilang dari sirkulasi
melalui sel Kupffer di hati.
Partikulat bermuatan positif lebih cepat di absorbsi oleh plasma protein
bermuatan negatif di sirkulasi darah dan dikenali sebagai benda asing
oleh sistem kekebalan tubuh.
Jika partikulat membawa muatan positif pada permukaannya, protein
plasma tidak dapat menetralkan dengan segera, maka akan berinteraksi
kuat dengan proteoglikan sel endotel vaskular dan terdeposit di jaringan
kapiler tempat pertama masuk setelah pemberian intravena.
4. Destabilisasi Membran
Bakteriofag T4 menggunakan protein khusus pada ekornya untuk menembus
dinding sel dan membran plasma bakteri. Kemudian menyuntikkan genom
faga ke sitoplasma sel inang. Virus influenza masuk ke jalur endosomal sel
inang dan mengurangi pH endosom viral glikoprotein hemaglutinin,
menyebabkan perubahan konformasi dan menginduksi fusi virus dan membran
endosomal. Kemudian DNA genomik virus lolos dari endosom dan masuk ke
dalam sitoplasma. Beberapa langkah penargetan kadang dihasilkan translokasi
DNA virus ke nukleus sel inang dan juga ekspresi protein virus. Para ilmuan
farmasi menggabungkan membran alami dengan protein distabilisasi dan
peptida ke dalam sistem pelepasan obat. Membran artifisial distabilisasi
peptida, polimer dan komposisi bilayer juga dapat ditentukan berdasarkan
prinsip biofisik membran distabilisasi. Contoh peptida GALA (sekuens
pengulangan peptide EALA) polimer polietileneimin dan Lipid kation Gemini.
Karakteristik kimia Fisika untuk merangsang
pelepasan
Sistem Penghantaran Obat Saat ini
Polimer
Aplikasi polimer dalam penghantaran obat dan gen
a. Konjugat Polimer-Protein
Untuk meningkatkan profil farmakokinetika sediaan antibodi
monoklonal telah dikembangkan derivat polimer obat protein.
Polimer yang digunakan adalah Polyethylene glycol (PEG)
PEG dimanfaatkan karena mempunyai rantai yang fleksibel dan
hidrofilik serta membentuk struktur dengan radius hidrodinamik yang
luas dalam larutan air, sehingga meningkatkan kelarutan protein dan
memberikan halangan sterik terhadap interaksi antara obat protein dan
komponen plasma

Struktur PEG
Secara umum, Konjugasi PEG dengan obat dibentuk melalui kopling rantai akhir
PEG pada molekul terapeutik. Beberapa dari mereka digunakan secara luas dalam
penempelan PEG ke protein terapetik atau peptide
Produk Konjugat polimer-protein(Duncan,
2006)
b. Konjugat Polimer Obat
Dalam sistem ini, pembawa (Carrier) polimer yang larut dan molekul
obat yang dimasukkan (payload) terkonjugasi secara kovalen baik secara
langsung atau menggunakan spacer yang tidak stabil untuk
mengoptimalkan penempelan obat pada tempat target.
Konjugat polymer–obat antikanker
Polimer sintetik sebagai sistem penghantaran obat (Joralemon et al., 2010)
Produk Konjugat obat-polimer-(Duncan, 2006)
Mekanisme aksi konjugat obat-polimer (Duncan, 2006)
c. Polymeric micelles
Polimer larut air terkonjugasi dengan gugus lipofilik, menghasilkan
kopolimer yang bersifat amfifilik dan dapat digunakan untuk
membentuk spherical micelles.
Misel polimer memiliki inti hidrofobik yang terdiri dari rantai polimer
lipofilik dan lapisan rantai polimer hidrofilik.
Tiga jenis kopolimer amfifilik
Kopolimer untuk formulasi misel : PEG dengan berat molekul antara 1
dan 15 kDa
Inti pembentuk blok dengan lipofilisitas kuat pada rantai samping
hidrokarbon : fosfolipid dengan berat molekul rendah (~ 700 Da)
Contoh : Obat hidrofobik seperti cisplatin dan anthracyclins dapat diikat
secara kovalen dengan satu dari blok polimer hidrofilik membentuk
Kopolimer amfifilik
Interaksi Hidrofobik polimerik misel.

1. Obat hidrofobik tidak larut air.

2. Obat dengan hidrofobisitas menengah.
3. Obat hidrofilik
d. Polyplexes
Polyplexes merupakan campuran polimer kationik (polycation) dengan
DNA yang bermuatan negatif dan berkondensasi menjadi koloid disebut
polyplexes.
Polimer kationik dapat memfasilitasi penghantaran gen dan transfeksi
gen
Polimer kationik seperti lipoplex dan poliplex
dalam memediasi transfeksi
Lipidic colloids
Koloid lipidic terdiri dari surfaktan amfifilik yang mempunyai bentuk
hidrofilik pada bagian kepala dan hidrofobik pada bagian ekor
Kompleks Lipid dan Liposom konvensional
Liposom pertama kali ditemukan oleh AD Bangham pada tahun 1960.
Liposom sebagai bentuk ideal dalam sistem penghantaran obat karena
biokompatibilitas dan kemampuan mereka yang tinggi dalam
membungkus sejumlah besar materi dalam vesikel.
Vesikel lamellar penting sebagai model untuk biomembranes, formulasi
obat, pengiriman gen, sebagai penghantar gen dan sebagai vehicle dalam
penghantaran obat tertentu yang digunakan dalam terapi kanker.
Jenis liposom

(a) Small unilamellar liposome (SUV, 20–50 nm). (b) Multilamellar vesicles (MLV, up to 10 um), (c) Large
unilamellar vesicle (LUV, 50 nm–10 um). (d) A liposome can encapsulate water-soluble drugs inside the cavity
and nonpolar molecules within the bilayers.
 Liposom

Struktur fosfolipid distearoyl-phosphatidylcholine (DSPC), 1, and distearoylphosphatidylethanolamine (DSPE)

Jenis pemicu pelepasan obat dari liposom
Liposom termosensitif
Liposom sensitif pH
Kompartemen endosomal memiliki pH asam (5,0-5,5), yang juga terdapat pada sel tumor. Karena
itu banyak digunakan liposom pH-sensitif dalam sistem penghantaran obat

pH-sensitive lipid N-citraconyl-dioleoylphosphatidyl ethanolamine (16) dan mekanisme asam yang

memicu pelepasan (Wang.b; Siahaan.T and Soltero.R, 2005)
Liposom sensitif cahaya
Ekor lipid plasmalogen dan diplasmalogen yang sensitf terhadap oksidasi
cahaya menyebabkan meningkatnya permeabilitas membran dan
photocleavable DOPE derivatif, NOVC-DOPE

NOVC-DOPE yang sensitive terhadap cahaya

 Liposom dipicu reaksi redoks
Mekanisme pemicu lainnya adalah konjugat PEG mengandung ikatan cysteine-
cleavable dithiobenzyl urethane yang dipicu oleh reaksi reduksi oksidasi
(redoks).

PEG mengandung lipid (24) yang dipicu oleh reaksi reduksi oksidasi dan pelepasan thiolotik
Liposom kationik
 Ketika liposom kationik dicampur dengan DNA bermuatan negatif, maka akan berkondensasi ke
kompleks koloid yang disebut lipoplexes
 Ketika lipoplexes kationik diberikan melalui injeksi intravena dan terabsorbsi langsung ke sel
endotel dalam paru.
 Sel-sel endotel pada paru-paru melewati capillary bed pertama dimana lipoplexes masuk setelah
pemberian intravena.
 Ketika lipoplexes kationik melewati paru-paru, mereka terjebak oleh interaksi ionik yang kuat
dengan muatan negatif proteoglikan yang menyusun matriks ekstraselular sel endotel.
 Lipoplexes selanjutnya diambil oleh sel-sel melalui jalur metabolisme endocytic proteoglikan
 Liposom sintetik sebagai pembawa biasanya merupakan sistem cationic-lipid-based yang
mempunyai gugus amino pada bagian gugus kepala atau garam ammonium kuarterner. Dibawah
pH fisiologis, gugus amino terprotonisasi dan mempunyai muatan positif.
 Beberapa lipid sintesis penting yang digunakan dalam transfeksi gen adalah DOTAP (11), DOTMA
(12), dan DDAB
struktur Lipid Dioleoyloxy-3-(trimethylammonio) propane (DOTAP) 11, Dioleoyloxypropyl-
trimethylammoinium chloride (DOTMA) 12, dimethyloctadecylammonium bromide (DDAB) 13, dan
dioctadecylamidoglicylspermin (DOGS) 14
(Wang.b; Siahaan.T and Soltero.R, 2005)
Nanospheres
Nanopartikulat dengan jenis matriks solid merupakan jenis lain pembawa obat yang disebut
nanospheres.
Nanospheres dapat dibuat dengan berbagai polimer hidrofobik, termasuk polystyrene, poli
(phosphazene), poli (metil metakrilat), poli (butil 2-cyanoacrylate), polylactide, dan poli
(DL-laktida-co-glycolide)
ukuran nanospheres merupakan parameter fisik penting untuk penargetan obat
Untuk menghindari penyumbatan kapiler halus dan screening oleh limpa dan hati,
pemberian intravena nanosphere harus memiliki distribusi diameter yang kecil sekitar 200
nm atau lebih kecil. Ukuran submikrometer juga diperlukan untuk ekstravasasi dan
penetrasi jaringan.
Mirip dengan liposom sterik stabil, nanospheres sirkulasi panjang dapat dirancang dengan
melapis permukaan mereka dengan polimer netral dan amphiphilik
Desain Target Berbasis Ligan
Penargetan obat mencakup banyak bidang penelitian dan karena itu memerlukan
pendekatan multidisiplin. Beberapa faktor fundamental yang harus dipertimbangkan
ketika mengembangkan sistem penghantaran dan penargetan obat, termasuk
mengembangkan sistem yang biodegradable dan bio-kompatibel, menunjukkan bahwa
tidak ada toksisitas yang muncul, dan tidak menumpuk di dalam tubuh.
Pembawa untuk penghantaran obat yang ideal harus mengandung gugus fungsional
yang memadai atau komponen untuk penambahan atau melindungi obat dan / atau
bagian penargetan tanpa mengurangi aktivitas asli senyawa obat tersebut.
Selain kriteria dasar ini, pembawa untuk penghantaran obat harus mampu
menargetkan menuju ke situs yang spesifik. Hal ini memerlukan identifikasi ligan yang
unik dan / atau reseptor yang dapat berfungsi sebagai penanda untuk menargetkan
dan secara khusus berinteraksi dengan reseptor / ligan sasaran, pemilihan penanda
penargetan yang tepat, dan konstruksi sistem pembawa berdasarkan interaksi spesifik
dari penanda dengan situs target.
Interaksi Berbasis Ligan-Reseptor
Ligan adalah istilah umum yang mengkarakterisasikan molekul yang
secara khusus berinteraksi dengan reseptor pada permukaan sel,
jaringan, atau organ. Ligan dapat mengikat situs reseptor tertentu, yang
kemudian dapat diinternalisasikan ke dalam sel.
Oleh karena itu, ligan merupakan molekul yang dapat digunakan sebagai
pentargetan untuk penghantaran obat, karena kompleks ligan-reseptor
adalah hasil dari interaksi molekul tertentu yang memerlukan struktural
yang saling melengkapi.
Target terapi menggunakan
enzim prodrug
Penggunaan Pentargetan Ligan untuk
Sistem Penghantaran Obat
Thank You