Yang perlu dipelajari untuk UTS Biofarmasetika:

Pendahuluan
 Pengertian ilmu biofarmasetika, pemahaman proses biofarmasetika 

“Biofarmasi adalah cabang dari ilmu farmasi yang mempelajari hubungan antara sifat-sifat
fisikokimia obat dari bahan baku obat dan bentuk sediaan dengan efek terapi setelah
pemberian obat tersebut kepada pasien

 Tujuan mempelajari biofarmasetika

Mempelajari faktor-faktor yang mempengaruhi profil ketersediaan hayati suatu zat aktif dan
atau metabolitnya

 Tahapan (3 fase) kronologi obat dalam tubuh

Dasar fisiologik perjalanan dan nasib obat dalam tubuh

 Jalur perjalanan obat dalam tubuh
- Absorbsi : suatu fenomena yang memungkinkan zat aktif melewati jalur
pemberian obat menuju sistem peredaran darah dan penyerapan obat terjadi secara
langsung dengan mekanisme perlintasan membrane
- Distribusi : Pada umumnya aliran darah akan membawa obat-obatan ke seluruh
tubuh. Selama langkah ini, efek samping dapat terjadi ketika obat memiliki efek
dalam organ selain organ target. Untuk pereda nyeri, organ sasaran mungkin otot
sakit di kaki; iritasi lambung bisa menjadi efek samping. Banyak faktor yang
mempengaruhi distribusi, seperti kehadiran molekul protein dan lemak dalam
darah yang dapat menempatkan molekul obat terikat untuk membawa ketempat
yang dituju.
 - Metabolisme : Setelah obat telah didistribusikan ke seluruh tubuh dan telah
melakukan tugasnya, obat akan pecah, atau dimetabolisme. Penguraian dari
molekul obat biasanya melibatkan dua langkah yang terjadi sebagian besar di
pabrik pengolahan kimia tubuh, yakni hati. Hati adalah organ penting yang
bekerja terus menerus. Semua yang memasuki aliran darah baik itu melalui jalur
oral, injeksi, inhalasi, kulit atau yang diproduksi oleh tubuh secara alami akan
dimetabolisme di hati.
- Eksresi Banyak produk dari hasil pemecahan enzimatik yang biasa disebut
metabolit, biasanya merupakan senyawa yang kurang aktif dari molekul asli
obatnya. Untuk alasan ini, para ilmuwan menyebut hati sebagai organ
“detoksifikasi”. Setelah enzim hati menyelesaikan pekerjaannya dalam membuat
metabolit obat, selanjutnya akan mengalami tahap akhir waktu dalam tubuh, yakni
ekskresi dimana akan keluar melalui urine atau feses, terkadang melalui keringat.
 Komponen membran dalam tubuh, mekanisme filtrasi, Hukum difusi Fick, perbedaan
difusi pasif dan transpor aktif

Mekanisme filtrasi
 Filtrasi adalah mekanisme penembusan pasif melalui pori-pori suatu membran
 Penembusan air terjadi karena adanya perbedaan tekanan hidrostatik atau osmotik; semua
senyawa yang berukuran cukup kecil dan larut dalam air dapat melewati kanal membrane

 Difusi pasif menyangkut senyawa yang dapat larut dalam komponen penyusun membran.
 Penembusan terjadi karena adanya konsentrasi/elektrokimia tanpa memerlukan energi
sehingga mencapai keseimbangan di kedua membran.
 Waktu yang diperlukan untuk mencapai keseimbangan tersebut mengikuti hukum Difusi
Fick : V = P (Ce – Ci) P : tetapan permeabilitas Ce dan Ci : konsentrasi pada kedua
kompartemen
P = DAK Δ X D
: Koefisien difusi molekul
K : Koefisien partisi
A : Luas permukaan
Δ X : Tebal membrane

Tranfor aktif
 Transpor aktif memerlukan pembawa, yang merupakan bagian dari membran, berupa
enzim atau senyawa protein, dengan molekul yang dapat membentuk kompleks pada
permukaan membrane
 Sistem ini dapat bersifat jenuh, artinya jika semua molekul pembawa telah digunakan
maka kapasitasnya tercapai  Transpor aktif perlu energi yang diperoleh dari hidrolisa
adenosin tri fosfat (ATP) di bawah pengaruh ATP-ase
 Laju transpor aktif tidak tergantung pada konsentrasi  Berperan pada penyerapan
kembali glukosa dr tubulus, peniadaan sejumlah asam endogen (asam 5-asetat dll) dari
jaringan otak serta peniadaan penisilin melalui urin dsb

 Pengaruh derajat ionisasi (penerapan persamaan Henderson-Hasselbach)

 Derajat ionisasi tergantung pada :
 Tetapan disosiasi dari senyawa/pKa (pH dimana bentuk terionkan dan bentuk tak
terionkan jumlahnya sama) Hanya fraksi zat aktif yang tak terionkan dan larut dalam lemak
yang dapat melalui membran dengan cara difusi pasif.
PERSAMAAN HENDERSON HASSELBACH Untuk asam  pH = pKa + log I NI Untuk
basa pH = pKa + log NI I
PENERAPAN PADA ASAM ASETIL SALISILAT (pKa =3)  Lambung (pH =1) 1 = 3 +
log I NI I/ NI = 1/100 Usus (pH = 5,5) 5,5= 3 + log I NI I/NI = 317 Pada
lambung,konsentrasi bentuk yang tak terionkan yang dapat berdifusi dari asam asetil salisilat
lebih besar dibandingkan konsentrasinya saat berada di usus dan di lambung difusi pasif
terjadi lebih tinggi

 Proses absorpsi 
Absorbsi : suatu fenomena yang memungkinkan zat aktif melewati jalur pemberian obat
menuju sistem peredaran darah dan penyerapan obat terjadi secara langsung dengan
mekanisme perlintasan membrane
Enteral
1. Oral rongga Mulut  lambung  usus halus usus besar
2. Rektal Tdk dipengaruhi pH lambung atau enzim-enzim lambung yang dapat merusak zat
aktif; mencegah inaktivasi yang sudah diserap ke peredaran darah oleh hati
Parenteral
IV DAN IA
IM
SK
Intramuskular lebih cepat penyerapannya dibanding subkutan.

 Perbedaan kecepatan tersebut disebabkan oleh :

A. Jaringan seluler subkutan lebih banyak memiliki jaringan penghubung daripada
intramuskular
B. Permeabilitas kapiler kutan dan intramuskular lebih besar dari usus tetapi vaskularisasi
jaringan muskular lebih banyak dari sub kutan

 Inhalasi Tujuan : untuk mendapatkan efek sistemik khususnya yang bertujuan untuk
pembiusan
 Hal ini karena besarnya kemampuan penyerapan dari epitel paru-paru mencapai 90 m2 .
 Intensitas vaskularisasi paru menyebabkan peningkatan fungsi permukaan membran
kapiler alveolus sehingga membantu terjadinya difusi pasif
 Distribusi (ikatan dengan protein plasma, ikatan dengan jaringan, perfusi jaringan, cara
masuk obat dalam SSP)
1. Ikatan obat pada protein plasma
CONTOH KLASIK : Persaingan antara fenilbutazon dengan dikumarol  Afinitas
protein dikumarol (98%) sedangkan fenilbutazon (99,8%).  jadi fenilbutazon akan
menggeser dikumarol dan ini akan menyebabkan mudah timbulnya perdarahan 
dikumarol sebagai antagonis vitamin k (menghambat pembekuan darah), fenilbutazon
untuk rematik
2. Ikatan obat pada jaringan (Depot)
 - Ikatan protein plasma menyusun bentuk ikatan yang reversibel untuk sejumlah
molekul Jaringan-jaringan tertentu mempunyai kapasitas ikatan yang sangat
tinggi terhadap berbagai senyawa, sehingga konsentrasi obat dalam jaringan
mencapai tingkat yg jauh lbh tinggi dibandingkan dalam plasma.
- jaringan berlemak merupakan tempat depo yang penting, yang berbeda pada
setiap individu senyawa obat atau senyawa yang lainnya yang mempunyai
koefisien partisi yang tinggi/ yang sangat larut lemak, paling mudah membentuk
depot
- jaringan tertentu, seperti hati dan otak , dapat menimbun zat aktif dalam jumlah
yang sangat tinggi, afinitas pengikatan protein di organ tersebut kadang-kadang
menimbulkan proses yang nyaris irreversible
3. Perfusi Jaringan
Price (1960) menyatakan hubungan erat antara kadar zat aktif dalam jaringan dan peranan
perfusi, menekankan peranan peredaran darah dalam proses penyebaran
Ada 4 kelompok jaringan jika digolongkan berdasarkan kemampuan perfusi jaringan
- Pertama : jantung, hati, paru2, ginjal dan endokrin
- Kedua : kulit dan otot bergaris
- Ketiga : sumsum tulang dan jaringan berlemak
- Keempat : tulang, ligament
4. Cara masuk obat ke dalam SSP
Secara umum mekanisme difusi transmembran dapat juga diterapkan pada perlintasan zat
aktif menuju jaringan saraf. Obat-obat tertentu dapat mencapai sel-sel saraf dengan
mudah sedang yang lain tidak dapat melewati sawar tersebut.
Molekul yang larut lemak berhasil mencapai SSP lebih cepat karena mempunyai
koefisien partisi yang tinggi. Sedangkan senyawa yang larut air dan mudah terionkan,
sulit mencapai jaringan saraf dan otak. Selain itu perfusi jaringan di SSP rendah.
5. Eliminasi melalui ginjal 

 Untuk senyawa bersifat asam lemah, menaikkan pH urine dapat meningkatkan ionisasi
molekul, sehingga bentuk tidak terionkan yang larut lemak konsentrasinya lebih kecil dari
konsentrasi dalam plasma.

 Sekresi tubuler Terdapat 2 sistem transpor pada tubulus contortus proksimal, sebagian
untuk asam organik (penisilin, metabolit glukuronat dll), yang lain untuk basa organik (kinin,
amonium kuaterner dll). Adanya persaingan oleh transporter yang sama dapat terjadi antara
beberapa molekul (contoh penisilin dengan probenesid).
Parameter yang mempengaruhi langsung penyerapan obat
 Pengaruh ukuran partikel, 

 Pengurangan ukuran partikel untuk meningkatkan laju penyerapan zat aktif yang sukar
larut. Umumnya untuk meningkatkan laju pelarutan utk zat aktif yang sukar larut, dipilih
ukuran partikel yang optimal. Jika ukuran partikel terlalu kecil, dapat mengakibatkan terjadi
kesulitan pembasahan yang disebabkan timbulnya muatan partikel yang terjadi selama
penggerusan.
  Penggunaan ukuran partikel yang lebih besar untuk memperlambat penyerapan Misal pada
obat-obat dengan pelepasan diperlambat (hormon alami seperti estradiol, progesteron dan
hormon sintetik seperti desoksikortikosteron, dll)
 Bila laju penyerapan zat aktif tidak dipengaruhi oleh laju pelarutan, maka pengecilan
ukuran partikel tidak berpengaruh pada laju penyerapan Banyak basa lemah yang terdisosiasi
dengan cepat tetapi penyerapannya terutama terjadi di saluran usus halus. Jadi waktu
pengosongan lambung lebih berperan dalam penyerapan obat dibandingkan laju pelarutan
(misal tetrasiklin)
 Peningkatan luas permukaan spesifik zat aktif dapat meningkatkan kereaktifan obat
Pengecilan ukuran partikel dapat mempercepat peruraian dan akibatnya terjadi pengurangan
jumlah zat aktif yang diserap (contoh penisilin dan eritromisin terurai oleh asam lambung)
Penelitian lain membuktikan bahwa sifat serbuk yang halus dapat berubah sebagian atau
bahkan seluruhnya dibanding ukuran makronizenya, misal pada sifat organoleptiknya atau
juga pada efek sampingnya.

Kesimpulan : Sebelum dilakukan pembuatan sediaan, di laboratorium terlebih dulu harus

dicoba serangkaian penelitian yang berkaitan dengan pengecilan ukuran partikel, baik dengan
penggerusan mekanik ataupun cara lain, dengan tujuan untuk mendapatkan partikel yang
halus dan mudah terbasahi, hingga dapat memberikan pelarutan yang tepat

 Pengaruh kelarutan dan peningkatan kelarutan dgn cara kimia, fisik, farmasetik
Cara Kimia

 Pembentukan Garam Pembentukan garam dari zat aktif dimaksudkan untuk mengubah
suatu senyawa asam atau basa yang sukar larut dalam air menjadi bentuk garam yang mudah
larut. Tetapi harus diperhatikan bahwa kinetika penyerapan tidak selalu sejalan seiring
dengan kinetika pelarutan. Contoh : berdasarkan penelitian kinina lebih baik diserap dlm
bentuk kloralhidrat drpd garam sulfat

 Pembentukan Ester Dimaksudkan untuk :

1. Menghindari peruraian zat aktif di lambung, misalnya ester dari asam lemak dan
eritromisin atau leukomisin (merupakan prodrug yang diuraikan oleh enzim dalam usus)
2. Menghambat atau memperpanjang aksi beberapa zat aktif. Sejumlah penelitian telah
dilakukan dengan mengesterifikasi hormon steroid dengan tujuan memperpanjang aksinya.
3. Menutupi rasa tidak enak, misalnya pada kloramfenikol. Dalam bentuk bebas
kloramfenikol sangat pahit, sedangkan bentuk ester tidak berasa

Cara Fisik

 Kristal dan Amorf Senyawa amorf lebih larut dari bentuk kristalnya sekaligus lebih tidak
stabil. Mengapa? Karena struktur amorf yang tidak beraturan
Misal : novobiosin yang hanya aktif dalam bentuk amorf dan kelarutannya 10 kali lebih besar
dibanding bentuk kristal dan diserap lebih baik.
Contoh lain : kloramfenikol palmitat dan stearate
 Polimorfisa Suatu senyawa dikatakan menunjukkan fenomena polimorfisa, bila dalam
keadaan padat senyawa tersebut mempunyai berbagai sistem kristal berbeda, sebagai fungsi
dari suhu dan penyimpanan. Perbedaan ini terutama bekaitan dengan suhu lebur, kelarutan,
sifat optik dan elektrik. Pada semua suhu, hanya ada satu bentuk yang stabil sedangkan
lainnya merupakan bentuk yang tidak stabil atau yang disebut metastabil. Bentuk metastabil
adalah bentuk yang paling mudah larut dan mempunyai laju pelarutan dan reaksi kimia yang
lebih besar dari polimorf stabil. Contoh: Kloramfenikol palmitat mempunyai bentuk polimorf
A, B, C dan amorf. Polimorf metastabil B memberikan kadar dalam darah 10x lebih tinggi
dibanding polimorf A dan C.

 Solvat dan Hidrat Selama kristalisasi, molekul air dan molekul pelarut dapat berikatan yang
cukup kuat dengan zat aktif dan menghasilkan solvat, bila pelarutnya air maka terbentuk
hidrat. Sifat fisik senyawa anhidrat menunjukkan pelarutan dalam air yang lebih cepat
dibandingkan bentuk hidratnya. Misalnya pada kloral, kafein, penisilin, glutetimida,
ampisilin Hidrat dan solvat suatu senyawa dapat terbentuk tdk hanya saat pembuatan/sintesa,
namun juga selama pembuatan obat atau penyimpanan sediaan.

Cara Farmasetik

 Pembentukan Eutektik Suatu eutektik adalah campuran padat dua senyawa yang umumnya
mempunyai suhu lebur di bawah suhu lebur masing-masing senyawa. Bila eutektik
dimasukkan dalam air atau kontak dengan cairan tubuh maka matriks akan segera terlarut
dan melepaskan zat aktif dalam keadaan molekuler yang selanjutnya akan meningkatkan laju
pelarutan dan akhirnya meningkatkan laju penyerapan

 Pembentukan Kompleks Kompleks merupakan kombinasi antara dua atau lebih ion atau
molekul obat yang tidak terikat dengan ikatan kovalen atau ionik, tetapi terikat dengan ikatan
intermolekuler, ikatan hidrogen, ikatan van der walls dll. Sifat fisikokimia bentuk kompleks
(kelarutan, koef. partisi dll) umumnya berbeda dengan bentuk bebas.
Pada umumnya bentuk kompleks tidak dapat melintasi membran sehingga tidak mempunyai
aktivitas biologik, tetapi senyawa kompleks berada dalam kesetimbangan dengan bentuk
bebasnya. Jika zat aktif bebas diabsorbsi dari sauran pencernaan, maka sebagian bentuk
kompleks akan dibebaskan sehingga tetap berada dalam kesetimbangan.

 Tetapan dielektrik Pada nilai tetapan dielektrik tertentu, suatu senyawa akan berada dalam
kelarutan yang optimum. Dengan demikian zat aktif dapat dilarutkan dalam pembawa atau
campuran dua pelarut yang dapat bercampur secara fisiologik dan mempunyai tetapan
dielektrik yang cocok. Contoh : gliserin , propilenglikol dll

 Bahan penglarut miselar (misal surfaktan) Surfaktan mempunyai rantai lipofil dan hidrofil
Bila konsentrasi surfaktan yang larut dalam air di bawah CMC maka terbentuk misel yang
larut.

 Penyalutan dengan senyawa hidrofil Penyalutan ini dapat mempercepat proses pembasahan
dan proses pelarutan, misal penyemprotan partikel zat aktif dengan gom arab.
Biofarmasetik sediaan oral
 Kelebihan pemberian sediaan oral ditinjau dari segi biofarmasetik
 Anatomi dan fisiologi saluran cerna (lambung dan usus halus)
1. Lambung
- Volum: 1 – 1,5 liter
- Ada kantong udara
- Cairan: bersifat asam, mengandung enzim pepsin, katepsin, kimosin, lipase
- Mengandung mukus yang melindungi mukosa
- Mukoprotein termolabil (faktor intrinsik) yang memfasilitasi penyerapan vit. B12
- Gerakan lemah (gelombang kontraksi)
- Ada pilorus yang menutup dan membuka
- Debit darah 250 ml/menit menuju hati
Kelenjar utama penghasil getah :
- Kelenjar pylorus : (sel mukosa dan mukoida) yang mengandung getah alkali
- Kelenjar fundus : menghasilkan asam, mengandung lebih banyak mukus dan
mukoida serta sel yang mengeluarkan pepsin dan asam klorida
2. Usus Halus
- Duodenum (usus 12 jari)
- Jejunum
- Ileum (panjang dengan jejunum 6 meter)
- Terdiri dari 3 lapisan: otot, mukosa dan mukus
- Mengandung lipatan dan vili (luas 40-50 m2)
- Getah: pankreas, empedu, getah usus

 Faktor Patofisiologik yang berperan pada penyerapan oral

A. Faktor fisiologik

 Permukaan penyerap (sangat luas terutama pada usus halus)

 Umur  Sifat membran biologik (mekanisme transpor yang bermacam-macam)

 Laju pelewatan dan waktu tinggal dalam lambung
 pH dan perubahan pH karena formulasi
 Tegangan permukaan (adanya garam empedu)
 Kekentalan (adanya makanan atau zat pengental)
 Isi saluran cerna yang dapat mengubah aksi zat aktif (musin, garam empedu, ion
tertentu, flora usus dan enzim)
B. Patologik

 Gangguan fungsi penggetahan (penderita tukak lambung)

 Gangguan fungsi transit (waktu tinggal dalam lambung meningkat pada kondisi
penyempitan pylorus, tukak lambung, peradangan kelenjar)

 Gangguan fungsi penyerapan (pengurangan luas permukaan, perubahan media

usus, tumor saluran cerna)
Predisposisi Sediaan Oral
 Predisposisi sediaan cair emulsi dan suspensi dan faktor2 yang mempengaruhi

A. EMULSI adalah suatu sediaan yang mengandung dua zat cair yang tidak bercampur,
biasanya air dan minyak dimana cairan satu terdispersi menjadi butir-butir kecil dalam
cairan lain
B. SUSPENSI Suspensi adalah dispersi kasar, dimana partikel padat yang tak larut
terdispersi dalam medium cair Kinetik predisposisi : pelarutan/dispersi halus partikel zat
aktif dalam saluran cerna dan penyerapan zat aktif terlarut  kekentalan, ukuran partikel
yang sangat halus dan tidak berubah

 Predisposisi sediaan padat : kapsul, tablet dan tablet salut

Kapsul
PRE DISPOSISI : PEMBUKAAN KAPSUL GELATIN, dipengaruhi : • ukuran kapsul,
makin besar  makin lama • pH lambung, pH asam  makin cepat • suhu, pada suhu tubuh
10-15 mnt • interaksi gelatin dan isi kapsul  c/ aspirin mengakibatkan kapsul semakin keras
• waktu dan kondisi penyimpanan sediaan dapat memperpanjang waktu pembukaan kapsul

Tablet
Predisposisi zat aktif dari sediaan tablet dimulai dari pengrusakan struktur tablet menjadi
granul, kemudian melarut menjadi partikel. Kecepatan absorbsi dipengaruhi oleh kecepatan
penghancuran, kecepatan disolusi dan kecepatan difusi dalam saluran cerna.

Tablet salut
SALUT GULA
FAKTOR YANG BERPENGARUH PADA LAJU PELARUTAN : daya larut air dari zat
aktif dalam komponen penyusun tablet, ketebalan salutan, jumlah dan sifat serbuk yang
dicampur. Pada tablet salut gula perembesan air terjadi lebih lambat dibanding tablet tdk
bersalut.

TABLET SALUT FILM

Faktor yang berpengaruh pada pelepasan adalah tebal film. Gunanya hampir sama dengan
tablet salut gula, untuk menutupi rasa dan bau, memperbaiki penampilan, menghindarkan
terhadap benturan mekanik dll

TABLET SALUT ENTERIK ALASAN : 1. melindungi zat aktif dari aksi kerusakan oleh
cairan lambung 2. mencegah efek mual pada pencernaan lambung 3. mencegah kontak
mukosa lambung untuk senyawa korosif, contoh natrium salisilat 4. menghambat
pengenceran oleh cairan lambung
 FAKTOR UTAMA KEBERHASILAN : 1. cairan lebih lama menembus penyalut 2. dapat
segera melewati pilorus 3. tablet tinggal dalam lambung dalam waktu yang lebih singkat

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KUALITAS SALUT : 1. inti bulat, tanpa sudut tajam
2.karakter fisik (tegangan permukaan dan kekentalan rendah) 3. bahan tambahan untuk
memperbaiki ketahanan terhadap asam lambung tanpa mengurangi waktu pelepasan 4.
ketebalan penyalut, harus cukup tebal untuk memastikan ketahanan terhadap cairan lambung.
5. teknologi pembuatan

PRE DISPOSISI :
1. HANCURNYA LAPISAN PERTAMA DAN MUNGKIN DISERTAI PELEPASAN
ZAT AKTIF
2. HANCURNYA INTI, DIAWALI PEREMBESAN CAIRAN DAN PENGHANCURAN
SEBELUM SELURUH PENYALUT LARUT

 Pengujian biofarmasetik sediaan oral

Uji waktu hancur • Uji disolusi • Uji ketersediaan hayati
Kondisi uji in vitro
Jenis/komposisi cairan uji • Volum cairan uji • Suhu • Pengadukan