FARMAKOKINETIK A

A P T. M U H . H A S A N W AT T I H E L U W, S . F A R M . , M . F A R M .
Dalam praktik terapetik obat harus dapat mencapai tempat kerja yang diinginkan.

Dalam beberapa hal obat dapat diberikan langsung pada tempat kerjanya, seperti
pemberian topikal obat anti inflamasi pada kulit atau membrane mukosa yang
meradang, atau obat harus di Absorpsi dari tempat pemberiannya ke dalam
darah dan didistribusikan ke tempat bekerjanya, dan akhirnya setelah
memberikan efek obat harus dikeluarkan dengan kecepatan tertentu dengan cara
inaktivasi metabolik (Metabolisme), Ekskresi atau keduanya.
absorpsi distribusi Metabolsime ekskresi
 ABSORBSI

• Absorbsi merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian ke dalam

darah.
Tempat pemberian obat adalah oral, kulit, paru, otot, dan lain-lain. Tempat
pemberian obat yang utama adalah per oral, karena mempunyai tempat absorbsi
yang sangat luas pada usus halus, yakni 200 m2
ABSORBSI
ABSORBSI
Absorbsi sebagian besar obat
secara difusi pasif

DIFUSI PASIF
barier absorbsi adalah membran sel epitel saluran cerna yang seperti halnya semua membran sel
tubuh kita merupakan lipid bilayer.
Dengan demikian, agar dapat melintasi membran sel tersebut,
molekul obat harus mempunyai kelarutan dalam lemak (setelah larut terlebih dahulu
dalam air).
Kecepatan difusi berbanding lurus dengan derajat kelarutan lemak molekul
obat (selain kadar obat lintas membran yang merupakan driving force proses difusi,
dan dengan luasnya area permukaan membran tempat difusi). Pemberian obat sublingual hanya
untuk obat yang sangat larut dalam lemak karena luas permukaan absorpsinya kecil, sehingga obat
harus melarut dan diabsorpsi dengan sangat cepat, misalnya nitrogliserin.
Transport Aktif
• Transport aktif merupakan transport yang difasilitasi oleh pembawa.
• Karakteristik dari transport aktif adalah pemindahan obat melawan gradien
konsentrasinya di mana obat dengan dari tempat dengan konsentrasi rendah
dibawa ke daerah dengan konsentrasi tinggi, oleh karena itu diperlukan energi
untuk transport aktif.
• Transport aktif membutuhkan carrier yang mengikat obat, membawanya
melintasi membran dan melepaskannya disisi lainnya. Molekul pembawa sangat
selektif terhadap molekul obat tertentu. Misalnya, transport aktif iodida dari
darah ke koloid kelenjar tiroid.
DIFUSI DIFASILITASI
Difusi difasilitasi merupakan transport yang difasilitasi oleh pembawa.
Perbedaannya
dengan transport aktif adalah obat bergerak melalui gradien konsentrasi (dari
konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah) sehingga tidak memerlukan energi.

TRANSPORT VESIKULAR
Transport vesikular adalah proses penelanan partikel atau zat terlarut oleh sel.
Pinositosis dan fagositosis adalah bentuk dari transport vesikuler. Selama
pinositosis atau fagositosis membran sel mengelilingi material dan menelannya
dan melepaskan disisi lainnya. Transport vesikular digunakan untuk absorbsi
vaksin volio dan protein berukuran besar.
PORE TRANSPORT
Molekul yang sangat kecil, seperti urea, air, dan gula dapat dengan cepat
menembus membran bila membran memiliki pori-pori.

PEMBENTUKAN ION PAIR

Obat yang bersifat elektrolit kuat atau molekul yang terionisasi kuat, seperti amin
kuartener yang dapat mempertahankan muatannya dalam semua pH fisiologis,
dapat menembus membran dengan membentuk ikatan dengan molekul dengan
muatan yang berlawanan sehingga muatan keseluruhan netral. Kompleks netral ini
berdifusi dengan lebih mudah melewati membran. Contoh propranolol yang
membentuk pasangan ion dengan asam oleat.
Distribusi
Ikatan protein plasma
Volume distribusi
Sawar darah otak
Sawar Uri
DISTRIBUSI
IKATAN PROTEIN PLASMA
Dalam darah obat akan diikat oleh protein plasma dengan berbagai ikatan lemah (ikatan
hidrofobik, van der waals, hidrogen, dan ionik). Ada beberapa macam protein plasma:
1) Albumin: mengikat obat asam dan obat netral (misalnya, steroid) serta bilirubin dan asam-asam lemak.
a) Site I mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, asam valproate, tolbutamid, sulfonamide, dan
bilirubin (warfarin site).
b) Site II mengikat diazepam dan benzodiazepine lainnya, asam-asam karboksilat (kebanyakan AINS),
penisilin, dan derivatnya (disebut diazepam site). Asam-asam lemak mempunyai tempat ikatan yang
khusus pada albumin.
2) α-glikoprotein: mengikat obat basa.
3) CBG (corticosteroid binding globulin): khusus mengikat kortikosteroid.
4) SSBG (sex steroid binding globulin): khusus mengikat hormon kelamin.

Obat yang terikat oleh protein plasma akan dibawa oleh darah ke seluruh tubuh.
Karena ikatan obat dengan protein plasma merupakan ikatan reversibel, maka jika
obat bebas telah masuk kedalam jaringan menyebabkan obat yang terikat protein akan
menjadi bebas sehingga distribusi berjalan terus sampai habis.
Obat+reseptor
• Interaksi pergeseran protein akan bermakna secara klinik bila obat
yang digeser memenuhi 3 syarat berikut.
1) Ikatan protein tinggi : ≥85%
2) Vd kecil ≤ 0.15L/Kg
3) Margin of safety kecil
VOLUME DISTRIBUSI

Jadi Vd bukanlah volume yang sebenarnya, tapi hanya volume semu yang
menggambarkan luasnya distribusi obat dalam tubuh. Kadar plasma yang tinggi
menunjukkan obat terkonsentrasi di darah sehingga Vd-nya kecil. Sebaliknya kadar
plasma yang kecil menunjukkan obat tersebar luas di tubuh atau terakumulasi di
jaringan, sehingga Vd-nya besar.
SAWAR DARAH OTAK
Merupakan sawar antara darah dan otak yang berupa sel endotel pembuluh
darah kapiler di otak membentuk tight junction dan pembuluh kapiler ini dibalut
oleh tangantangan astrosit otak yang merupakan berlapis-lapis membran sel.
Dengan demikian, hanya obat-obat yang larut dalam lemak yang dapat
melewatinya.
Akan tetapi, obatlarut lemak yang merupakan substrat P-gp (P glikoprotein) dan
MRP (multidrug resistance protein) yang terdapat pada membran akan
dikeluarkan dari otak (loperamid).
SAWAR URI (PLACENTA BARRIER)
Terdiri dari satu lapis epitel vili dan satu lapis sel endotel kapiler dari fetus, jadi mirip
sawar lapisan cerna. Karena itu obat yang dapat diabsorbsi melalui pemberian oral
juga dapat memasuki fetus melalui sawar uri. Terdapat P-gp pada sawar uri, seperti
pada sawar darah otak.
METABOLISME
Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran retikulum
endoplasma dan sitosol. Tempat metabolisme ekstrahepatik adalah dinding usus,
ginjal, paru, darah, otak, kulit dan lumen kolon. Tujuan metabolisme obat adalah
mengubah obat yang nonpolar menjadi polar agar dapat di ekskresi melalui ginjal
atau empedu. Dengan perubahan ini umumnya obat diubah dari aktif menjadi
inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif (prodrugs), kurang aktif, atau
menjadi toksik.
Reaksi metabolisme terdiri dari fase I dan reaksi fase II:

a. Reaksi fase I terdiri dari oksidasi, reduksi, dan hidrolisis yang mengubah
obat menjadi lebih polar dengan akibat menjadi inaktif, lebih aktif, atau kurang
aktif.
b. Reaksi fase II merupakan konjugasi dengan substrat endogen, yaitu asam
glukoronat, asam sulfat, asam asetat, atau asam amino dengan akibat obat
menjadi sangat polar, dengan demikian hampir selalu tidak aktif

Metabolisme obat akan terganggu pada pasien penyakit hati, seperti sirosis, hati
berlemak dan kanker hati. Pada sirosis yang parah, metabolisme obat dapat
berkurang antara 30-50%. Enzim-enzim metabolisme fase I dan fase II mencapai
kematangan setelah tahun pertama kehidupan, kecuali enzim UGT untuk bilirubin
yang mencapai dewasa pada dekade kedua kehidupan.
EKSKRESI
Organ terpenting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat diekskresikan ginjal
dalam bentuk utuh atau dalam bentuk metabolitnya. Fungsi ginjal mengalami
kematangan pada usia 6-12 bulan dan setelah dewasa menurun 1% per tahun.
Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses:
Filtrasi Sekresi
Glomerulus Aktif

Reabsorbsi
• FILTRASI GLOMERULUS
Filtrasi glomerulus menghasilkan ultra filtrat, yaitu plasma minus
protein. Jadi semua obat bebas akan keluar dalam ultra filtrat,
sedangkan yang terikat protein tetap tinggal dalam darah.
• REABSORBSI
Reabsorbsi pasif terjadi disepanjang tubulus untuk bentuk-bentuk nonion obat yang
larut dalam lemak. Oleh karena itu, derajat ionisasi tergantung dari pH larutan.
Fenomena ini dimanfaatkan untuk pengobatan keracunan suatu obat asam atau basa.
Misalnya, keracunan fenobarbital (asam pKa = 7.2) atau asam salisilat (asam pKa = 3.0)
diberikan NaHCO3 untuk membasakan urin sehingga ionisasi meningkat, sedangkan
amfetamin (basa pKa = 9.8) diberikan NH4Cl untuk meningkatkan ekskresinya.

Ditubulus distal juga terdapat protein transporter untuk reabsorbsi aktif dari
lumentubulus kembali kedarah untuk senyawa endogen.
• SEKRESI AKTIF
Sekresi aktif dari darah menuju tubulus proksimal terjadi melalui transporter
membrane P-glikoprotein (P-gp) dan MRP (multidrug-resistence protein)
dengan selektivitas yang berbeda, yaitu MRP untuk anion organik dan konjugat
(penisilin, probenesid, glukoronat, dan lain-lain) dan P-gp untuk kation organik
dan zat netral (kuinidin, digoksin, dan lain-lain).

Oleh karena itu, terjadi kompetisi antara asam-asam organic maupun basa-basa
organik. Hal ini dimanfaatkan untuk memperpanjang masa kerja obat. Sebagai
contoh untuk memperpanjang masa kerja ampisilin, diberikan Bersama
probenesid. Probenesid akan menghambat sekresi aktif ampisilin di tubulus ginjal
karena berkompetisi untuk transporter membran yang sama, MRP.
Ekskresi obat utama yang kedua adalah melalui empedu kedalam usus dan
keluar bersama feses. Obat hasil metabolisme yang dikeluarkan melalui
empedu dapat diuraikan oleh flora usus menjadi obat awal yang dapat
diserap kembali dari usus kedalam aliran darah yang disebut siklus
enterohepatik.

Ekskresi obat juga dapat melalui paru (anastetik umum), ASI, saliva, keringat,
dan air mata (minor). Ekskresi melalui paru terutama untuk eliminasi gas
anestetik umum