Pendahuluan

Rute transdermal saat ini menjadi pilihan pengobatan yang paling sukses dan inovatif
pada sistem penghantaran obat. Terdapat sekitar 2 milyar patch transdermal di pasar dunia
termasuk patch skopolamin, nitrogliserin, clonidine estrogen, testosteron, fentanyl, dan
nikotin. Keberhasilan penghantaran obat melalui rute transdermal bergantung pada
kemampuan obat untuk menembus kulit dalam jumlah yang cukup untuk mencapai efek
terapi yang diinginkan.
Penghantaran obat transdermal adalah pemberian agen terpeutik melalui kulit untuk
memberikan efek sistemik. Keuntungan penghantaran obat transdermal dibanding pemberian
per oral:
1. Menghindari first pass metabolism
2. Kemampuan untuk menghentikan administrasi dengan penghilangan sistem
3. Kemampuan untuk mengontrol pemberian obat untuk waktu yang lebih lama dari
biasanya yang harus masuk saluran gastrointestinal pada sediaan oral
4. Kemampuan untuk memodifikasi sifat dari penghalang (barrier) biologis untuk
memudahkan proses penyerapan
Metode yang digunakan untuk memodifikasi sifat penghalang dari stratum korneum
adalah dengan meningkatkan penetrasi obat dan penyerapan melalui kulit dapat
diklasifikasikan ke dalam golongan berikut :
1.
2.
3.
4.
5.

Peningkatan Kimia
Peningkatan Fisik
Peningkatan Biokimia
Peningkatan Supersaturasi
Prodrug yang dapat dibiokonversi

Struktur Kulit
1. Non-viable epidermis (Stratum Korneum)
Stratum korneum merupakan lapisan paling luar kulit yang merupakan barrier atau
pelindung fisik kulit dari zat atau aktivitas yang kontak langsung dngan kulit. . Stratum
korneum terdiri dari 10 sampai 20 lapisan sel tebal. Setiap sel berbentuk datar,
strukturnya seperti piringan dengan panjang 34-44 m, lebar 25-36 m, tebal 0,5-0,20
pM dengan luas permukaan 750-1200 m2. Lapisan korneum terdiri dari lipid (5-15%)
termasuk fosfolipid, glycosphingolipid, kolesterol sulfat dan lipid netral, protein (7585%) yang terutama keratin.
2. Viable Epidermis
Lapisan epidermis berada diantara stratum korneum dan dermis dan memiliki ketebalan
mulai dari 50- 100 m. Bentuk strukturnya secara fisikokimia mirip sel atau jaringan
hidup yang lain. Selnya terdiri atas tonofibrils. Kadar air sekitar 90%.

3. Viable Dermis
Dermis berada tepat dibawah epidermis. Merupakan fibrin struktural dan hanya sedikit
ditemui secara histologis pada jaringan normal. ketebalan dari dermis yaitu kisaran
2000-3000 um dan terdiri dari matriks jaringan ikat longgar yang terdiri dari
fibrousprotein tertanam dalam substansi amphorphose.
4. Jaringan Ikat Subkutan (hipodermis)
Jaringan subkutan atau hipodermis sebenarnya tidak dianggap sebagai bagian sejati
dari jaringan ikat terstruktur terdiri dari

jaringan yang bertekstur longgar, putih,

jaringan ikat fibrosa yang mengandung pembuluh darah dan limfe, pori-pori sekresi
dari kelenjar keringat dan saraf kulit.
Jalur penembusan transdermal
Penembusan transdermal dapat terjadi secara difusi melalui:
1. Penembusan transdermal melalui stratum korneum
2. Penembusan interseluler melalui stratum korneum.
3. Penembusan transappendaged melalui folikel rambut, kelenjar sebaceous dan keringat

Kebanyakan molekul menembus kulit melalui microroute intercelluler. Oleh karena

itu diperlukan teknik peningkatan yang bertujuaan untuk menghalangi dan melewati
struktur molekul yang elegan.

Karakteristik enhancer (peningkat penetrasi kimia) yang ideal

Idealnya, penetrasi Enhancer bersifat reversibel dengan mengurangi hambatan
stratum korneum tanpa merusak sel yang ada. Beberapa sifat yang lebih diinginkan

untuk penetrasi enhancer bertindak dalam kulit adalah sebagai berikut:

1. Non-toksik, non-iritasi dan non-alergi
2. Idealnya akan bekerja cepat, aktivitas dan durasi efek harus diprediksi dan
direproduksi secara baik.
3. Seharusnya tidak memiliki efek farmakologis di dalam tubuh
4. Peningkat penetrasi harus bekerja unidirectionally, yaitu,
memungkinkan agen terapi berada di dalam tubuh sementara

mereka

harus

untuk mencegah

hilangnya endogen dari tubuh

5. Ketika dihilangkan dari kulit, penghalang sifat harus kembali baik cepat dan
sepenuhnya normal.
6. Harus diterima secara kosmetika dengan nuansa kulit yang tepat.

Mekanisme peningkatan penetrasi kimia

3 mekanisme utama peningkat penetrasi kimia:
1. Gangguan struktur lipid stratum korneum
2. Interaksi dengan protein interseluler
3. Peningkatan partisi obat, coenhancer atau pelarut
korneum

yang dapat masuk ke stratum

Enhancer bertindak dengan mengubah salah satu dari tiga jalur. Kuncinyan dengan
mengubah menjadi jalur yang lebih polar yang menyebabkan perubahan konformasi protein
atau pembengkakan pelarut. Asam lemak enhancer meningkatkan fluiditas lipid dari stratum
korneum. Beberapa enhancer bertindak di jalur polar dan nonpolar dengan mengubah jalur
multilaminate ntuk penetrasi. Enhancer dapat meningkatkan difusivitas obat melalui protein
kulit. Tipe penambah

enhancer memiliki dampak yang signifikan pada desain dan

pengembangan produk.
Hal yang harus dipertimbangkan dalam faktor-faktor mempengaruhi laju peresapan obat
melalui stratum korneum adalah melalui persamaan sederhana dibawah ini :
dm / dt = D Co K / h ---------------------------- (1)
dimana Co adalah konsentrasi konstan obat dalam larutan donor, K adalah koefisien
partisi zat terlarut antara membran dan solution bathing, D adalah koefisien difusi dan h
adalah ketebalan membran.
Dari persamaan di atas, kita menyimpulkan yang sifat ideal molekul yang akan menembus
stratum korneum adalah:
1. Massa molekul rendah, sebaiknya kurang dari 600Da
2. Kelarutan yang memadai dalam minyak dan air
3. Tinggi tapi seimbang (optimal) K (jika terlalu besar, dapat menghambat clearance
oleh jaringan yg ada
4. Titik leleh rendah, berhubungan dengan baik kelarutan seperti yang diperkirakan oleh
teori kelarutan yang ideal

Peningkat penetrasi kimia (Chemical penetration enhancers)

Bahan kimia yang dapat digunakan untuk melemahkan kerja barrier pada kulit dan
dikenal sebagai accelerants atau promotor penyerapan yang bisa meningkatkan aliran
obat, antara lain:
1. Sulphoxides dan bahan kimia sejenis
Dimetil sulphoxides (DMSO) merupakan salah satu bahan yang utama yang
paling sering digunakan dalam studi peningkatan penetrasi kimia. Merupakan
pelarut aprotic kuat yang berikatan dengan dirinya sendiri daripada dengan air.
Zat ini tidak berwarna, tidak berbau dan hidroskopis serta dalam dunia farmasi
sering digunakan sebagai pelarut universal. DMSO sendiri sudah diaplikasikan
secara topikal untuk mengobati inflamasi sistemik. DMSO bekerja cepat sebagai
peningkat penetrasi. Meskipun DMSO merupakan accelerant yang sangat baik,

DMSO juga menimbulkan masalah. Efek peningkat itu tergantung konsentrasi

dan umumnya cosolvents mengandung > 60% DMSO diperlukan untuk efikasi
peningkatan optimal. Namun, pada konsentrasi yang relatif tinggi, DMSO dapat
menyebabkan eritema dan bentol dari stratum korneum. Denaturasi dari protein
dikulit menghasilkan eritema, scaling, kontak uticaria, menyengat dan sensasi
terbakar. Sejak DMSO bermasalah untuk digunakan sebagai peningkat penetrasi,
peneliti

menyelidiki bahan kimia yang serupa terkait bahan yang digunakan

sebagai accelerant. DMAC dan DMF merupakan pelarut aportic yang sama kuat.
Namun, di Southwell dan Barry, menunjukkan 12 kali lipat peningkatan fluks
kafein menyerap di kulit manusia yang diobati DMF, dapat disimpulkan bahwa
enhancer(peningkat)

menyebabkan kerusakan

membran yang

ireversibel.

DMSO juga dapat mengekstrak lipid, membuat Stratum korneum lebih permeabel
dengan membentuk saluran air. Mekanisme sulfoksida peningkat penetrasi secara
luas digunakan untuk mengubah sifat protein dan, pada aplikasi untuk kulit
manusia, telah ditunjukkan dapat mengubah konformasi interseluler keratin, dari
heliks menjadi sheet.
2. Azone
Azone (1-dodecylazacycloheptan-2-satu atau laurocapran) adalah molekul
pertama yang khusus dirancang sebagai peningkat penetrasi kulit. Azone tidak
berwarna, tidak berbau, cair dengan titik leleh -7 C dan halus, berminyak tapi
berasa seperti tidak berminyak. Azone adalah bahan yang sangat lipofilik dengan
log p oktanol / air sekitar 6,2 dan itu adalah larut dalam dan kompatibel dengan
sebagian besar pelarut organik termasuk alkohol dan propylene glikol. Azone
meningkatkan transportasi kulit dari Berbagai macam obat termasuk steroid,
antibiotik dan antivirus. Azone paling efektif pada konsentrasi rendah, karena itu
digunakan biasanya antara 0.1- 5% tetapi lebih sering antara 1- 3%. Partisi Azone
pada membran lipid bilayer untuk mengganggu susunannya tetapi integrasinya
kedalam lipid tidak homogen. Molekul Azone berada tersebar didalam barrier
lipoid atau pada wilayah terpisah dalam bilayer.
3. Pyrrolidone
Pyrrolidone telah digunakan sebagai peningkat penyerapan untuk berbagai
molekul termasuk hidrofilik (mannitol dan 5-fluorouracil) dan lipofilik
(progesteron dan hidrokortison). N-metil-2-pyrolidone telah bekerja dengan
keberhasilan yang terbatas sebagai peningkat penetrasi untuk kaptopril saat
digunakan dalam sediaan patch melalui rute transdermal. Partisi Pyrrolidone

masuk kedalam stratum korneum manusia dengan baik dan dapat bertindak
dengan mengubah sifat pelarut membran. Pyrrolidone telah digunakan untuk
menghasilkan reservoir dalam selaput kulit. Seperti efek reservoir yang
memberikan efek meepaskan secara berkelanjutan selama periode waktu tertentu.
4. Asam Lemak
Penyerapan obat secara perkutan dapat ditingkatkan dengan macam-macam asam
lemak rantai panjang, yang paling populer adalah asam oleat. Bahan-bahan
enhancer seperti Azone diketahui memiliki rantai hidrokarbon jenuh maupun tak
jenuh dan beberapa hubungan struktur-aktivitas yang digambarkan dari penelitian
Aungst yang menggunakan beberapa asam lemak, asam, alkohol, sulphoxyde,
surfaktan dan amida sebagai enhancers untuk naloxene. Shin et al mempelajari
berbagai peningkat penetrasi seperti glikol (dietilen glikol dan Tetraethylene
glycol), asam lemak (asam laurat, asam miristat dan asam kaprat) dan surfaktan
nonic (polioksietilen-2-oleil eter, polyoxy etilena-2-stearly ether) pada pelepasan
tripirolidon. Asam laurat pada propilen glikol meningkatkan pengiriman
antiestrogen yang sangat lipofilik. Asam oleat meningkatkan fluks banyak obatobatan seperti meningkatkan fluks asam salisilat 28 kali lipat dan 5-fluorouracil
56 kali lipat melalui membran kulit manusia in vitro. Interaksi enhancers dengan
dan

modifikasi lipid dari startum korneum, diharapkan sebagai lemak rantai

panjang dengan konfigurasi cis.

5. Minyak Esensial, Terpen dan Terpenoid
Terpen ditemukan pada lemak esensial, senyawa yang terdiri dari atom karbon,
hidrogen dan oksigen, tetapi tidak aromatik. Banyak terpen telah lama digunakan
sebagai obat serta penyedap dan pengaroma. Minyak esensial dari kayu putih,
Chenopodium dan ylang-ylang telah ditemukan sebagai peningkat penetrasi yang
efektif untuk 5-flouorouracil melewati kulit manusia secara in vivo. Cornwell et
al meneliti efek dari 12 seskuiterpen pada peresapan 5-fluorouracil pada kulit
manusia. Pretreatment dari membran epidermis dengan minyak seskuiterpen atau
menggunakan padatan seskuiterpen jenuh pada dimethylisosorbide dapat
meningkatkan penyerapan 5-fluorouracil. L-menthol digunakan untuk membantu
penyerapan morfin hidroklorida secara in vitro melalui kulit tikus tanpa bulu
sebaik difusi dai imipramine hidroklorida melewati kulit tikus dan hidrokortison
pada kulit tikus tanpa bulu. Salah satu mekanismenya adalah untuk mengubah
sifat pelarut alami dari sratum korneum, sehingga dapat meningkatkan partisi obat
ke jaringan. Banyak terpen yang meresap dengan baik pada kulit manusia dan

terpen dalam jumlah besar ditemukan dalam epidermis setelah penggunaan patch.
Terpen juga dapat mengubah difusivitas obat melalui membran. Selama percobaan
menggunakan terpen sebagai peningkat penetrasi, waktu untuk peresapan
berkurang hal ini menunjukkan adanya peningkatan difusivitas obat.
6. Oksazolidinon
Oksazolidinon adalah agen kimia kelas terbaru yang memiliki potensi untuk
digunakan dalam banyak formulasi produk kosmetik dan perawatan pribadi. Hal
ini disebabkan kemampuannya untuk melokalisasi obat di lapisan kulit. sehingga
perembesan sistemik rendah. Fitur struktural dari peresapan enhancers berkaitan
erat dengan sphingosin dan lemak ceramid yang ditemukan pada permukaan kulit
bagian atas. Oksazolidinon seperti 4-decyloxazolidin-2-one

telah dilaporkan

dapat melokalisasi pengiriman banyak bahan aktif seperti asam retinoat dan
natrium diklofenak dalam lapisan kulit. Senyawa ini memiliki berat molekul dan
lipofilitas yang lebih tinggi, dibandingkan pelarut

lainnya , yang mungkin

bermanfaat dalam hal pengurangan toksisitas lokal karena kurangnya penyerapan

dalam lapisan kulit yang lebih rendah sehingga iritasi mungkin dapat terjadi.
7. Urea
Urea meningkatkan peresapan transdermal dengan memfasilitasi hidrasi stratum
korneum dan dengan pembentukan saluran difusi hidrofilik dalam barrier. Urea
siklik adalah molekul biodegradable dan non-toksik yang terdiri dari kutub polar
dan alkil ester rantai panjang. Mekanisme peningkatan dapat terjadi akibat

aktivitas hidrofilik dan mekanisme gangguan lipid.

Kesimpulan
Teknologi peningkatan penyerapan kulit merupakan bidang yang berkembang pesat

yang secara signifikan meningkatkan jumlah obat yang cocok untuk rute penghantaran obat
secara transdermal, berdasarkan hal tersebut dapat dikatakan bahwa kulit akan menjadi salah
satu rute utama dalam sistem penghantaran obat di waktu mendatang. Penelitian dalam
bidang ini elah menunjukkan bergunanya peningkatan penetrasi kimia pada peningkatan
peresapan obat melalui kulit. Yang perlu diperhatikan adalah kemungkinan terjadinya iritasi
kulit karena pemilihan agen enhancers, sehingga perlu dipilih enhancers dengan
kemungkinan iritasi kulit yang rendah namun dapat bekerja untuk meningkatkan penyerapan
obat pada kulit dengan baik.