Penambah Penetrasi (Penetration Enhancer)

1. Air

Salah satu pendekatan jangka panjang untuk meningkatkan pengiriman obat-obatan

transdermal dan topikal adalah dengan menggunakan air. Kadar air stratum korneum manusia
biasanya sekitar 15-20% dari berat kering jaringan, tergantung pada lingkungan eksternal seperti
kelembaban. Pada kondisi oklusif, kadar air di membran luar dapat mencapai 400% dari berat
kering jaringan. Artinya, kelembaban yang dicapai cukup tinggi dan kehilangan air secara
transepidermal dapat dicegah karena kandungan air stratum korneum berada dalam kondisi
setimbang dengan sel epidermis yang mendasarinya. Kulit manusia mengandung campuran
humektan higroskopis dari asam amino, turunan asam amino dan garam yang disebut faktor
pelembab alami (Nourishing Moisturising Factor/NMF). Bahan ini menahan air di dalam stratum
korneum dan membantu menjaga kelenturan jaringan. Lebih lanjut, korneosit yang diisi keratin
yang mengandung gugus-gugus fungsional seperti -OH dan C-OOH juga diharapkan mengikat
molekul air dalam jaringan.

Hidrasi jaringan dapat meningkatkan pengiriman transdermal permean hidrofilik dan

lipofilik. Namun, bukan berarti oklusi berperan besar dalam meningkatkan penyerapan perkutan
dan meningkatkan pengiriman transdermal senyawa hidrofilik. Lebih lanjut, oklusi disinyalir
dapat mengakibatkan iritasi kulit lokal dengan implikasi jelas terkait pembuatan sediaan
transdermal dan topikal.

Meskipun penelitian yang luas di daerah tersebut, mekanisme aksi di mana air
meningkatkan pengiriman obat transdermal tidak begitu jelas. Air yang bebas dalam jaringan
dapat mengubah kelarutan permean dalam stratum korneum dan karenanya dapat memodifikasi
partisi dari permean ke dalam membran. Mekanisme seperti itu sebagian dapat menjelaskan
peningkatan fluks obat hidrofilik dalam kondisi oklusif tetapi akan gagal untuk menjelaskan
peningkatan hidrasi untuk permean lipofilik seperti steroid. Karena penghalang proses penetrasi
obat secara transdermal dalam stratum korneum adalah lapisan lipid, maka dapat diperkirakan
bahwa kadar air yang tinggi dapat mengakibatkan pembengkakan sehingga berdampak pada
terganggunya struktur kepala polar dari lipid bilayer.
2. Sulfoksida dan bahan kimia sejenis

Dimethylsulphoxide (DMSO) adalah salah satu peningkat penetrasi paling utama dan
paling banyak dipelajari. Sejumlah besar literatur menggambarkan aktivitas peningkatan
penetrasi DMSO dan telah terbukti efektif dalam mempromosikan permean hidrofilik dan
lipofilik. DMSO bekerja cepat sebagai akselerator penetrasi, meskipun demikian, DMSO dapat
menyebabkan beberapa masalah untuk konsentrasi yang tinggi, seperti eritema, penskalaan,
kontak utikaria, sensasi menyengat dan terbakar dan mengembang ke gejala sistemik. Masalah
lebih lanjut dengan penggunaan DMSO sebagai penambah penetrasi adalah metabolit
dimethylsulphide yang dihasilkan dari pelarut; dimethylsulphide menghasilkan bau busuk pada
nafas.

Karena DMSO bermasalah untuk digunakan sebagai penambah penetrasi, para peneliti
telah menyelidiki bahan serupa yang terkait secara kimia sebagai akselerator, yaitu
dimethylacetamide (DMAC) dan dimethylformamide (DMF). Sama halnya dengan DMSO, kedua
pelarut aprotik ini memiliki berbagai aktivitas penambah penetrasi, misalnya, meningkatkan fluks
hidrokortison, lidokain, dan nalokson melalui membran kulit. Namun, Southwell dan Barry
(1983) menyimpulkan bahwa penambah tersebut menyebabkan kerusakan membran ireversibel.
Analog struktural lebih lanjut telah disiapkan termasuk alkil metilsulfulfoksida seperti
decylmethylsulphoxide (DCMS). Analog ini telah terbukti bertindak reversibel pada kulit
manusia, dan juga seperti DMSO, memiliki efek tergantung konsentrasi. Mayoritas literatur yang
tersedia menunjukkan bahwa DCMS adalah penambah kuat untuk permeant hidrofilik tetapi
kurang efektif dalam mempromosikan pengiriman transdermal agen lipofilik.

Mekanisme peningkat penetrasi sulfoksida, dan DMSO khususnya, adalah kompleks.

DMSO banyak digunakan untuk mendenaturasi protein dan pengaplikasiannya pada kulit
manusia telah terbukti mengubah konformasi keratin antar sel. DMSO juga terbukti berinteraksi
dengan domain lipid antar sel dari stratum korneum manusia. Mempertimbangkan sifat polar
yang sangat kecil dari molekul ini, DMSO berinteraksi dengan kelompok-kelompok kepala dari
beberapa lipid bilayer untuk mendistorsi geometri pengemasan. Selanjutnya, DMSO di dalam
membran kulit dapat memfasilitasi partisi obat dari formulasi ke dalam 'pelarut universal' ini di
dalam jaringan.

3. Azone

Azone (1-dodecylazacycloheptan-2-one atau laurocapram) adalah molekul pertama yang

dirancang khusus sebagai penambah penetrasi kulit. Azone adalah bahan yang sangat lipofilik
dengan logPoctanol/air sekitar 6,2 dan larut serta kompatibel dengan sebagian besar pelarut organik
termasuk alkohol dan propilen glikol (PG).

Azone meningkatkan transportasi kulit dari berbagai macam obat termasuk steroid,
antibiotik dan agen antivirus. Azone dapat meningkatkan aktivitas fluks permean hidrofilik dan
lipofilik tergantung konsentrasi yang digunakan. Anehnya, Azone paling efektif pada konsentrasi
rendah, biasanya antara 0,1% dan 5%, sering antara 1% dan 3%. Azone dimungkinkan memberi
efek peningkatan penetrasi melalui interaksi dengan domain lipid stratum korneum.
Mempertimbangkan struktur kimia molekul (memiliki gugus kepala polar yang besar dan rantai
alkil lipid) diharapkan bahwa penambah tersebut mem-partisi ke dalam lipid bilayer untuk
mengganggu pengaturan pengemasannya; integrasi ke dalam lipid tidak mungkin homogen
mengingat variasi domain komposisi dan pengemasan dalam lapisan ganda lipid stratum
korneum. Dengan demikian, molekul Azone mungkin ada tersebar di dalam lipid penghalang
atau dalam domain terpisah dalam bilayer.

4. Pirolidon

Berbagai pirolidon dan senyawa yang terkait secara struktural telah diselidiki sebagai
peningkat penetrasi potensial pada kulit manusia. N-metil-2-pirolidon (NMP) dan 2-pirolidon
(2P) adalah peningkat yang paling banyak dipelajari dari kelompok ini. Pirolidon telah digunakan
sebagai promotor permeasi untuk banyak molekul termasuk hidrofilik (misalnya Mannitol, 5-
fluorouracil dan sulfaguanidin) dan lipofilik (betametason-17-benzoat, hidrokortison dan
progesteron). Seperti banyak penelitian, peningkatan fluks yang lebih tinggi telah dilaporkan
untuk molekul hidrofilik.

Dalam hal mekanisme aksi, partisi pirolidon masuk ke dalam lapisan korneum manusia.
Di dalam jaringan mereka dapat bertindak dengan mengubah sifat pelarut membran dan
menghasilkan 'reservoir' di dalam membran kulit. Efek reservoir seperti itu menawarkan potensi
pelepasan permean dari stratum korneum selama periode waktu yang lama. Namun, seperti
halnya dengan beberapa penambah penetrasi lainnya, penggunaan klinis pirolidon dihindari
karena reaksi yang merugikan. Sebuah studi bioavailabilitas vasokonstriktor in vivo
menunjukkan bahwa pirolidon menyebabkan eritema pada beberapa sukarelawan, walaupun efek
ini relatif singkat. Juga, reaksi kontak higroskopis beracun dengan N-metil-2-pirolidon baru-baru
ini dilaporkan.

5. Asam Lemak

Penyerapan obat perkutan telah meningkat dengan berbagai asam lemak rantai panjang,
yang paling populer adalah asam oleat. Asam lemak telah digunakan untuk meningkatkan
pengiriman transdermal lipofilik dan hidrofilik, antara lain, estradiol, progesteron, asiklovir, 5-
fluorourasil dan asam salisilat. Asam laurat dalam PG meningkatkan pengiriman antiestrogen
yang sangat lipofilik. Efek asam lemak pada pengiriman obat ke dan melalui kulit manusia dapat
bervariasi.

Upaya yang cukup besar telah diarahkan untuk menyelidiki mekanisme kerja asam oleat
sebagai penambah penetrasi di kulit manusia. Asam oleat berinteraksi dan memodifikasi domain
lipid dari stratum korneum, seperti yang diharapkan untuk asam lemak rantai panjang dengan
konfigurasi cis. Investigasi spektroskopi menggunakan asam oleat deuterasi dalam stratum
korneum manusia menunjukkan bahwa asam oleat pada konsentrasi yang lebih tinggi juga dapat
ada sebagai fase terpisah (atau sebagai 'kolam') dalam lipid bilayer. Pembentukan kolam tersebut
akan memberikan cacat permeabilitas dalam lipid bilayer sehingga memfasilitasi permeasi
permean hidrofilik melalui membran.

6. Alkohol, Lemak Alkohol, dan Glikol

Etanol dapat mengerahkan aktivitas meningkatkan permeasi melalui berbagai mekanisme.

Salah satunya, sebagai pelarut, ia dapat meningkatkan kelarutan obat di dalam pembawa.
Permeasi etanol ke dalam stratum korneum dapat mengubah sifat kelarutan jaringan dengan
peningkatan konsekuen untuk partisi obat ke dalam membran. Etanol sebagai pelarut yang mudah
menguap dapat mengekstraksi sebagian fraksi lipid dari dalam stratum korneum bila digunakan
pada konsentrasi tinggi untuk waktu yang lama; meskipun bukan efek 'meningkatkan',
mekanisme seperti itu jelas akan meningkatkan fluks obat melalui kulit.

Alkohol berlemak (atau alkanol) juga memiliki aktivitas penambah penetrasi. Molekul-
molekul ini biasanya diterapkan pada kulit dalam pelarut bersama — sering kali PG — pada
konsentrasi antara 1% dan 10%. Seperti halnya asam lemak, beberapa hubungan struktur /
aktivitas untuk peningkatan penetrasi alkohol berlemak telah ditarik dengan aktivitas yang lebih
rendah yang dilaporkan untuk alkanol bercabang sedangkan 1-butanol terbukti menjadi
penambah paling efektif untuk levonorgesterol yang melintasi kulit tikus. Penelitian lain telah
menunjukkan 1-oktanol dan 1-propranolol sebagai penambah efektif untuk asam salisilat dan
nikotinamida pada kulit tikus yang tidak berambut.

PG banyak digunakan sebagai peningkat penetrasi dan menunjukkan aksi sinergis ketika
digunakan dengan, misalnya, asam oleat. Namun, PG juga telah digunakan sebagai penambah
penetrasi dalam dirinya sendiri. Laporan literatur tentang kemanjuran PG sebagai penambah
permeasi bercampur; bukti menunjukkan yang terbaik hanya efek peningkatan yang sangat ringan
untuk molekul seperti estradiol dan 5-fluorouracil. Seperti halnya etanol, PG menembus baik
melalui stratum korneum manusia dan mekanisme kerjanya mungkin mirip dengan yang
disarankan di atas untuk etanol. Permeasi pelarut melalui jaringan dapat mengubah aktivitas
termodinamik dari obat dalam pembawa yang pada gilirannya akan memodifikasi kekuatan
pendorong untuk difusi, pelarut dapat dipartisi ke dalam jaringan yang memfasilitasi penyerapan
obat ke dalam kulit dan mungkin ada beberapa gangguan kecil pada interselular pengemasan lipid
dalam lapisan ganda stratum korneum.

7. Surfaktan

Surfaktan anionik dan kationik berpotensi merusak kulit manusia; SLS adalah iritan kuat
dan meningkatkan kehilangan air trans epidemeral pada sukarelawan manusia secara in vivo dan
baik surfaktan anionik maupun kationik, keduanya sama-sama mampu membengkakkan stratum
korneum dan berinteraksi dengan keratin antar sel. Surfaktan non-ionik cenderung dianggap
aman. Surfaktan umumnya memiliki toksisitas kronis yang rendah dan sebagian besar telah
terbukti meningkatkan fluks bahan meresap melalui membran biologis. Dari literatur jelas bahwa,
secara umum, surfaktan nonionik hanya memiliki efek peningkatan kecil pada kulit manusia
sedangkan surfaktan anionik dapat memiliki efek yang lebih nyata.

8. Urea

Urea adalah agen penghidrasi (hydrotrope) yang digunakan dalam pengobatan kondisi
penskalaan seperti psoriasis, ichthyosis dan kondisi kulit hiper-keratotik lainnya. Diterapkan
dalam air dalam pembawa minyak, urea sendiri atau dalam kombinasi dengan amonium laktat
menghasilkan hidrasi stratum korneum yang signifikan dan meningkatkan fungsi penghalang bila
dibandingkan dengan pembawa itu sendiri pada sukarelawan manusia secara in vivo. Urea juga
memiliki sifat keratolitik, biasanya bila digunakan dalam kombinasi dengan asam salisilat untuk
keratolisis. Aktivitas meningkatkan penetrasi urea yang agak sederhana mungkin hasil dari
kombinasi peningkatan kadar air stratum cornum dan melalui aktivitas keratolitik.

Karena urea hanya memiliki aktivitas penambah penetrasi marginal, berbagai upaya telah
dilakukan untuk sintesis analog yang mengandung gugus peningkat yang lebih kuat. Wong dan
rekan kerjanya mensintesis analog urea siklik dan menemukan mereka sama kuatnya dengan
Azone untuk mempromosikan indometasin di seluruh kulit ular gudang dan kulit tikus tak
berbulu. Serangkaian analogi alkil dan aril urea cukup efektif sebagai penambah untuk 5-
flourourasil ketika diterapkan dalam PG pada kulit manusia secara in vitro, meskipun urea sendiri
tidak efektif.

9. Minyak atsiri, terpene dan terpenoid

Minyak esensial eucalyptus, chenopodium dan ylang ylang adalah peningkat penetrasi
yang efektif untuk 5-flouorouracil yang melintasi kulit manusia in vivo. Minyak esensial yang
paling manjur ini, eucalyptus, meningkatkan koefisien permeabilitas obat 34 kali lipat. Unsur
terpene utama dalam minyak kayu putih adalah 1,8-cineole dan molekul ini adalah salah satu dari
rangkaian 17 monoterpen dan terpenoid yang dievaluasi sebagai penambah untuk model
hidrofilik obat 5-flourouracil pada kulit manusia in vitro. Beberapa hubungan aktivitas struktur
tampak jelas dari data bahwa terpena hidrokarbon adalah peningkat yang kurang kuat untuk obat
hidrofilik ini daripada terpene yang mengandung alkohol atau keton, dan aktivitas peningkatan
terbesar ditunjukkan oleh terpen oksida dan terpenoid. Dalam subkelas oksida ini, beberapa
variasi potensi juga terlihat dengan oksida penghubung cincin (eter siklik) menjadi lebih kuat
daripada molekul 1,2-oksigen linked (epoxide); pra-perawatan membran epidermis manusia
dengan 1,8-cineole memberikan peningkatan mendekati 100 kali lipat dalam koefisien
permeabilitas model obat. Namun, hubungan aktivitas struktur sementara seperti itu tampaknya
spesifik obat. Terpene yang sama digunakan dalam protokol yang identik untuk estradiol obat
lipofilik.

10. Fosfolipid

Tidak ada bukti kuat yang menunjukkan bahwa fosfolipid berinteraksi langsung dengan
pengepakan stratum korneum, meskipun ini mungkin diharapkan ketika mempertimbangkan sifat
dan struktur fisiko-kimianya. Namun, fosfolipid dapat menyumbat permukaan kulit dan dengan
demikian dapat meningkatkan hidrasi jaringan sehingga dapat meningkatkan permeasi obat.
Ketika diterapkan pada stratum korneum sebagai vesikel, fosfolipid dapat menyatu dengan lipid
stratum korneum. Keruntuhan struktur ini membebaskan permeant ke dalam kendaraan di mana
obat tersebut dapat larut dengan buruk dan karenanya aktivitas termodinamika dapat dinaikkan
sehingga memfasilitasi pemberian obat.

11. Solven pada Konsentrasi Tinggi

Selain aktivitas peningkat penetrasi dalam domain antar sel, tingginya tingkat pelarut kuat
mungkin memiliki efek yang lebih drastis. Mereka dapat merusak desmosom dan protein-seperti
jembatan, yang mengarah ke fisura dari sel antar sel dan pemisahan dari stratum korneum
squames. Pelarut dapat memasuki corneocyte, secara drastis mengganggu keratin dan bahkan
membentuk vakuola.

12. Intervensi metabolik

Pendekatan yang lebih intervensionis terhadap peningkatan penetrasi diusulkan oleh Elias
et al. Strategi yang mengganggu salah satu atau semua proses sintesis, perakitan, sekresi, aktivasi,
pemrosesan, atau perakitan / pembongkaran membran lamelar ekstraseluler, dapat meningkatkan
permeasi saat homeostasis penghalang diubah. Pendekatan seperti itu akan menimbulkan masalah
regulasi yang signifikan, yang paling tidak akan menjadi masalah terkait dengan peningkatan
akses xenobiotik atau mikroba. Konsep mengganggu homeostasis penghalang pada skala waktu
yang relatif lama menimbulkan banyak pertimbangan klinis.