Studi Biofarmasetik

Sediaan melalui Kulit

Lusi Nurdianti.,M.Si.,Apt
Teknologi Sediaan Farmasi
Prodi Farmasi STIKes Bakti Tunas Husada
 1.
Pendahuluan
Pendahuluan
 Penghantaran obat transdermal dapat
memfasilitasi pelepasan ZA terapeutik melalui kulit
menuju sirkulasi sistemik.
 Sistem transdermal pertama, Transderm Scop
(Baxter), disetujui oleh FDA pada tahun 1979
untuk pencegahan mual dan muntah diperjalanan,
terutama di laut
Oral versus Transdermal

EE = Ethinyl Estradiol
 Stratum korneum, jaringan keratin,
berperilaku sebagai membran
semipermeabel, dan molekul obat
menembus dengan difusi pasif

 Merupakan penghalang/membatasi
utama (rate limiting step) untuk
transportasi obat transdermal.

 Sekali melalui stratum korneum,

molekul obat dapat melewati jaringan
epidermis yang lebih dalam dan masuk
ke dalam dermis.

 Ketika obat tersebut mencapai lapisan

dermal yang vaskular, maka tersedia
penyerapan ke dalam sirkulasi umum.
▷Kecepatan perlintasan obat di lapisan ini
bergantung pada konsentrasinya di dalam vesikel,
kelarutannya berair, dan koefisien partisi OW
antara stratum korneum dan vesikel.

▷Zat dengan karakteristik kelarutan air dan lipid

adalah kandidat yang baik untuk difusi melalui
stratum korneum, epidermis, dan dermis.
 2.
Rute Penetrasi Obat
Rute Penetrasi

Diffusan memiliki tiga jalu penentrasi potensial ke

jaringan kulit :
 Melalui folikel rambut dengan kelenjar
sebaceous.
 Melalui saluran keringat
 (transelular atau interselular) di seluruh lapisan
stratum korneum diantara jalur appendages.
Routes of drug absorption through skin

9
9
 Rute Epidermal
 Barier utama di epidermal terletak di stratum
korneum.
 Corneocyte, yang terdiri dari keratin terhidrasi,
tertanam pada campuran kompleks lipid dari
ceramides, asam lemak, kolesterol dan ester
kolesterol dibentuk menjadi lapisan ganda.
 Sebagian besar molekul yang menembus kulit
menggunakan rute mikro interselular ini.
11
Rute penetrasi obat via kulit yang,
(a) Macroroutes:
(1) via saluran keringat (sweat ducts);
(2) melewati langsung stratum korneum
(3) melewati folikel rambut, yang terdapat
kelenjar sebaseus
(b) hanya ada 2 jalur Microroutes untuk
permeasi ( transelular dan intraselular) .

12
 3.
Faktor yang Mempengaruhi
Absorpsi
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
ABSORPSI OBAT

 Tidak semua ZA obat dapat dihantarkan

melalui penghantaran transdermal.

 Diantara faktor2 penting yang berperan

adalah sifat fisik dan kimia obat, termasuk BM,
kelarutan, koefisien partisi dan konstanta
disosiasi (pKa), karakteristik vehikel, dan
kondisi kulit.

14
FAKTOR FISIKOKIMIA

 Hidrasi kulit.
 Temperature dan pH.
 Koefisien difusi
 Konsentrasi obat
 Koefisien partisi
 Ukuran dan bentuk molekul

15
 Konsentrasi Obat

 Konsentrasi obat merupakan faktor penting.

 Umumnya, jumlah obat yang diserap sec.
perkutan per satuan luas permukaan per
interval waktu, meningkat seiring dengan
meningkatnya konsentrasi obat dalam TDDS

16
Waktu dan Tempat Penggunaan

 Semakin luas tempat penggunaan

(semakin besar TDDS), semakin
meningkatkan absorbsi obat.

 Umumnya, semakin lama aplikasi

sediaan untuk kontak dengan kulit,
semakin besar absorpsi obat.

17
 Kelarutan ZA di OW
 ZA obat harus memiliki daya tarik fisikokimia
yang lebih besar pada kulit dibandingkan
vehikelnya, sehingga obat akan meninggalkan
vehikel mnju kulit.

 Kelarutan obat pada OW penting untuk

absorpsi perkutan yang efektif.

 Kelarutan di air suatu ZA obat akan

menentukan konsentrasi obat pada tempat
absorpsi, dan koefisian partisi akan
mempengaruhi kecepatan perpindahan ZA di
tempat absorpsi.
18
• Umumnya, ZA obat dapat berpenetrasi lebih baik
dalam bentuk tidak-terionisasi.

• Zat non-polar cenderung melintasi membran sel

melalui area yang kaya lipid (rute interselular),
sedangkan obat polar proses perpindahan
melalui antar sel (rute transelular).

• Sebagai contoh, eritromisin basa menunjukkan

penyerapan perkutan lebih baik daripada
eritromisin etil suksinat

19
Berat molekul ZA obat

 Obat dengan BM 100 s.d 800 dan

kelarutan OW yang memadai,
dapat menembus kulit.

 Bobot molekul yang ideal untuk

TDDS adalah sekitar 400 atau
kurang.

20
Hydration of the skin

 Hidrasi kulit pada umumnya lebih

disukai untuk absorpsi perkutan.

 TDDS bertindak sebagai

penghalang kelembaban sec
oklusif sehingga keringat tidk bisa
lewat, meningkatkan hidrasi kulit .

21
 Temperature and pH

 Kecepatan penetrasi ZA mel. Kulit manusia

dapat berubah 10x lipat jika terjadi perubahan
suhu yang besar, karena koefisien difusi
menurun saat suhu turun.
 Vehikel yang oklusif dapat meningkatkan suhu
kulit beberapa derajat, namun peningkatan
permeabilitas kecil jika dibandingkan dengan
efek hidrasi.

22
 pH
Hanya molekul yang tidak-terionisasi yang dapat
berpenetrasi pd membran lipid.

Seny. Asam&basa akan berdisosiasi pd tingkat

berbeda2 tergantung pH dan nilai pKa &pKb.

Sehingga, fraksi obat tidak-terionisasi menentukan

gradien konstrasi ZA, dan fraksi ini tergantung pd
pH.

23
 Partition coefficient
 Campuran polar kosolven, sept: propilen glikol – air, dapat
menghasilkan larutan jenuh obat dan memaksimalkan
gradien konsentrasi di stratum korneum.

 Namun, koefisien partisi obat antara membran dan

campuran pelarut umumnya tuturn karena kelarutan pada
sistem pelarut meningkat.

 Dengan demikian, kedua faktor ini –meningkatkan

kelarutan dan penurunan besarnya koefisien partisi-
dapat saling bertentangan dalam membantu proses flux
melewati membran, ketika sistem tidak jenuh.

 Oleh karena itu penting untuk tidak terlalu melarutkan

obat jika tujuannya adalah untuk membantu penetrasi:
formulasi ZA harus berada pada atau mendekat saturasi.
24
Biological factors

• Skin condition.
• Skin age.
• Blood flow.
• Regional skin sites.
• Skin metabolism.

25
 Skin condition
 Kulit sehat merupakan barier yang kuat, namun banyak
faktor/bahan yang dapat merusak kulit.

 Asam/alkali dapat melukai sel  meningktkan penetrasi,

seperti luka, lecet dan dermatitis.

 Kulit dapat “mengeras” karena sering kontak dengan bahan

kimia.

 Penyakit biasanya mengubah kondisi kulit; stratum korneum

rusak (misal: psoriasis)  meningkatkan absorpsi perkutan

 Permeabilitas meningkat: peradangan kulit, hilangnya

stratum korneum dan keratinasi yang berubah.
 Permeabilitas menurun: lapisan kulit menebal, kapalan dan
kutil. 26
 Blood flow
Aliran darah yang meningkat dapat mengurangi
jumlah waktu penetran tetap berada di dermis, dan
juga meningkatkan gradien konsentrasi di kulit.
( Sink condition ) .

Regional skin sites

• Variasi permeabilitas kulit di sekitar tubuh
bergantung pada ketebalan dan sifat stratum
korneum dan kepadatan kulit appendages.

27
Skin metabolism

▷ Kulit dapat memetabolisme hormon

steroid dan beberapa obat lain

▷ Metabolisme semacam itu dapat

menentukan efikasi dari terapeutik
ZA yang diaplikasikan secara topikal.

28
 4.
Peningkat Absorpsi Perkutan
PERCUTANEOUS ABSORPTION
ENHANCERS

Meningkatkan penyerapan perkutan

ZA obat:

1. Bahan kimia penambah permeasi

2. Metode Fisik

30
CHEMICAL ENHANCERS

Meningkatkan permeabilitas kulit dengan

mengubah secara reversibel atau mengubah
sifat fisikokimia stratum korneum untuk
mengurangi hambatan difusi

Perubahan tersebut diantaranya:

 Peningkatan hidrasi stratum korneum,
 Perubahan struktur lipid dan lipoprotein
dalam saluran interselular melalui tindakan
pelarut atau denaturasi, atau keduanya.
31
skin penetration enhancers
 Air
 Sulphoxides (terutama dimethylsulphoxide) and
their analogues
 Pyrrolidones
 asam lemak dan alkohol
 Azone dan turunannya
 surfaktan - anionik, kationik and non-ionik
 Urea dan turunannya
 Alkohol dan glikol
 Minyak atsiri, terpen dan turunannya
 Campuran sinergis
32
Pemilihan penambah permeasi harus
didasarkan pada :
▷ Khasiatnya dalam meningkatkan
permeasi kulit
▷ Toksisitas kulitnya (rendah)
▷ Kompatibilitas fisikokimia dan
biologis dengan komponen sistem
lainnya
33
 Physical methods
▷ Iontophoresis and Sonophoresis.
▷ Iontophoresis penghantaran senyawa kimia yang
melewati membran kulit dengan menggunakan medan
listrik.
sejumlah obat telah menjadi subyek penelitian
iontophoresis: Lidocaine; dexamethasone; amino acids,
peptides, and insulin ; Verapamil; and propranolol.

▷ Sonophoresis, or Ultrasound dengan frekuensi tinggi,

beberapa ZA yang diteliti adalah hidrokortison, lidokain,
dan asam salisilat dalam formulasi seperti gel, krim, dan
lotion. Diperkirakan bahwa sonophoresis dapat
mempengaruhi integritas stratum korneum dan dengan
demikian mempengaruhi penetrasinya.
34
 5.
Contoh Produk TDDS di
Pasaran
Contoh produk TDDS di pasaran :

▷ Clonidine
▷ Works as an agonist of adrenaline at the
presynaptic a2 adrenergic
▷ Product name = Catapres-TTS®
▷ used to treat hypertension
 ▷ Ethinylestradiol (EO) and norelgestromin (N)
▷ Product name = Ortho-Evra®
▷ Used for Contraception
▷ Type of patch = Drug-in-Adhesive
▷ Frequency of application = weekly

OH
OH

H
H H

H H
H H
HO
HO
N

Ethinylestradiol (an estrogen) Norelgestromin (a progestin)

 ▷ Fentanyl
▷ Product Name = Duragesic®
▷ Used for: Analgesia
▷ Type of Patch = Drug-in-Adhesive
▷ Frequency of Application = Weekly

N N
 Lidoderm Patch

▷ Type of Patch = Reservoir

▷ Frequency of Application = Daily
▷ Nitroglycerin
▷ Works by producing nitric oxide (NO), which then acts as
a vasodilator
▷ Product Names = Nitro-Dur®, Transderm-Nitro®
▷ Used for: Angina
▷ Type of Patch = Nitro-Dur is Drug-in-adhesive
Nitrodisc is reservoir
▷ Frequency of administration = Daily
Iontophoretic Patches

▷ Iontophoretic patches use a tiny electrical

current to promote flow of the drug (usually
charged) through the skin.
Iontophoretic Patches
Iontophoretic Patches
Microneedles Patches

Microneedles patches sedang dikembangkan

untuk penghantaran vaksin dan makromolekul
via transdermal
Transdermal Vaccine Technology
Terimakasih