TRANSDERMAL DRUG

DELIVERY SYSTEM
(TDDS)
apt. Nining, M.Si.
Apa yang akan kita pelajari??

◆ Stuktur kulit manusia

◆ Keuntungan TDDS
◆ Optimalisasi penyerapan perkutan
◆ Pengembangan sistem terapi transdermal
◆ Contoh aplikasi transdermal
◆ Sistem transdermal lainnya
◆ Kemajuan terbaru
 1.
PENDAHULUAN
Define

SPO transdermal dapat ❖ SPO Transdermal (TDS)

memberikan obat melalui sejak 1800-an → bukan
hanya berupa patch perekat.
portal kulit untuk ❖ Durasi aplikasi bisa dari satu
sirkulasi sistemik hari hingga satu minggu.
dengan kecepatan yang telah
ditentukan dan menjaga pada
konsentrasi klinis efektif
selama jangka waktu lama.
 Define

Pertimbangan TDDS Development Faktor yang mempengaruhi

❖ Bioaktivitas obat (farkin & fardin) permeasi obat
❖ Karakteristik kulit ❖ Struktur kulit dan sifat-
(adanya keterbatasan permeabilitas sifatnya
obat → didesain dengan enhancer) ❖ Penetrasi molekul obat dan
❖ Formulasi hubungan fisika-kimia kulit
✓ Adhesi/perekatan serta SP
✓ Desain sistem SP ❖ SP yang membawa obat
❖ Kombinasi kulit, penetran, dan
Kulit sistem penghantaran
Penetran = obat Obat
 Batasan TDDS

❖ Struktur kulit menjadi barrier pada

MW obat (<500 Da)
❖ Biasanya ditujukan untuk obat
potensial → butuh dosis kecil →
efek terapi
❖ Dosis harian terbesar obat dari
patch adalah patch nikotin,
dengan memberikan dosis harian
hanya 21 mg
 2.
STRUKTUR KULIT MANUSIA
 Kulit manusia terdiri dari 4 lapisan:

◆ Stratum korneum (epidermis nonviable) adalah lapisan terluar

dari epidermis dan terdiri dari sel-sel mati yang tidak memiliki
inti, terdiri dari 10-25 lapis sel keratin, kepadatan sangat tinggi
(1,4 g/cm3 dalam keadaan kering), hidrasi rendah 15-20%, dan
luas permukaan rendah untuk transportasi solut,
◆ Epidermis (viabel), karakteristik seperti hidrogel tidak
menunjukkan sebagai penghalang penetrasi yg signifikan
◆ Dermis,
◆ Jaringan subkutan/hipodermis

Stratum korneum (SK)/ lapisan tanduk → Rate-limiting state atau tahapan

proses penetrasi paling lambat
 Penampang kulit manusia

Stratum Korneum
(topmost 15 μm layer) is the main barrier
Bagian pelengkap → folikel rambut, saluran keringat,
kelenjar apokrin, dan kuku
Permeasi laminasi barrier di SK
dapat terjadi dengan difusi
melalui:
❖ Penetrasi intra/transelular
(seberang sel) transepidermal
❖ Pen. interseluler (antara sel)
❖ Pen. transappendageal
(melalui folikel rambut, Rute utama → lap. epidermis,
keringat dan sebum kelenjar, bukan folikel rambut atau
dan aparatus pilosebaceous) saluran kelenjar.
✓ Obat hidrofilik → mekanisme interselular
✓ Obat lipofilik → mekanisme intraselular (transelular)
Struktur kulit dan proses absorpsi perkutan dan penghantaran transdermal. Penyerapan dapat
terjadi melalui saluran keringat (1), daerah antar sel dari SK (2),
dan folikel rambut (3)
Faktor yg mempengaruhi rute transdermal

◆ Skala waktu permeasi (steady-state vs difusi transient)

◆ Sifat fisikokimia penetran (pKa, ukuran molekul dan berat,
stabilitas atau half-life, afinitas pengikatan, kelarutan,
koefisien partisi)
◆ Integritas dan ketebalan SK
◆ Kepadatan kelenjar keringat dan folikel
◆ Hidrasi kulit
◆ Metabolisme
◆ Efek bahan pembawa
Persiapan TDDS yang stabil

Koefisien partisi relatif yang baik terhadap

reservoir obat, membran penghantar dan kulit.
Rate-controlling membrane: → fluks rendah (aksi
kulit sebagai sink)

◆ Impermeabilitas dari SK: kontrol input obat pd

kulit pasien sec individual dan variabilitas
biologis yang signifikan
 Lingkungan mikro dari permukaan kulit

◆ Cahaya, oksigen, bakteri

◆ Perubahan flora kulit dengan maserasi dan iritasi pada kulit -
kelenjar keringat → tidak efektif
◆ Enzim (80 sampai 90% → efisien seperti pd hati)
• Hidrolitik, oksidatif, reaksi reduktif dan konjugatif
• Penggabungan enzim inhibitor

↑ Partisi ke dalam kulit :

➢ Prodrugs dengan titik lebur yang rendah
➢ Zat peningkat penetrasi = enhancer
 3.
KEUNTUNGAN TDDS
Variabel yang terkait dengan
absorpsi GI
◆ First pass effect
◆ Perubahan pH
◆ Pengosongan lambung,
motilitas usus dan waktu
transit
◆ Aktivitas enzim dan bakteri
◆ Pengaruh makanan
Pemberian perkutan
◆ Kontrol pemberian dan
batasan aksi farmakologis →
Meminimalkan kec
masuknya obat ke dalam
aliran darah
◆ Adanya kontrol on/off aksi
◆ Membran kulit: sistem slow-
respone dengan jeda waktu
yang lama
 Keuntungan TDDS
◆ Menghindari lingkungan GI (exp: pH
pencernaan, aktivitas enzimatik,
interaksi obat dengan makanan,
minuman, atau obat-obatan oral
lainnya)
◆ Tidak ada GI distress atau
kontraindikasi fisiologis lain
◆ Alternatif pemberian oral ketika rute
tsb tidak cocok (mudah muntah
dan/ diare)
◆ Dapat memberikan absorpsi yang
memadai pd obat-obat tertentu
◆ Peningkatan kepatuhan pasien
◆ Menghindari first-pass effect
◆ Memungkinkan penggunaan
efektif dari obat dengan waktu
paruh singkat
◆ Memungkinkan pemberian obat
dengan windows terapi sempit
◆ Memberikan kadar plasma
terkendali obat potensial
◆ Input obat dapat segera terputus
ketika terjadi toksisitas
◆ Memberikan kesesuaian pd self
medication
 Kekurangan TDS

◆ Obat yg memerlukan kadar dlm darah tinggi tidak dapat diberikan,

ataupun yang memerlukan dosis harian 10mg atau lebih
◆ Perekat belum tentu sesuai untuk semua jenis kulit
◆ Formulasi obat/obat dapat menyebabkan iritasi kulit/sensitisasi
◆ Obat dengan BM tinggi tidak dapat terdifusi melalui kulit
◆ Obat yg dimetabolisme secara luas di kulit
◆ Tidak nyaman dlm pemberian
◆ Memungkinkan tidak ekonomis
◆ Iritasi kulit atau dermatitis karena eksipien dan enhancer SP obat
yang digunakan
Gbr. 2. Proses permeasi transdermal
 4.
OPTIMASI ABSORSPI PERKUTAN
 Faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Perkutan
fisiko

biologis
◆ Sifat dari obat itu sendiri (faktor fisiko): pKa (ionisasi), formulasi

ukuran molekul dan berat, stabilitas atau self-life, afinitas

pengikatan, kelarutan, koefisien partisi
◆ Sifat kulit (faktor biologis): pH lingkungan, area aplikasi,
umur, jenis kelamin, ras, kondisi kulit (integritas dan
ketebalan SK, kondisi patologis kulit, hidrasi, metabolisme,
suhu)
◆ Adanya kelembaban dan sifat pembawa (faktor formulasi):
kelarutan pebawa pd obat (lipofilisitas dari pelarut & pH
pembawa), komposisi SP obat (surfaktan, polimer, enhancer)
Sifat Obat

◆ Dosis penghantaran: ≤ 10 mg/hari

◆ Kelarutan dlm air: > 1 mg/ml
◆ Lipofilisitasnya: log P (1-3)
◆ Ukuran molekul: < 500 Dalton
◆ Titik lebur: < 200 °C
◆ Obat seharusnya tidak menjadi iritasi pada kulit
◆ Obat tidak merangsang reaksi imun di kulit
◆ Seiring dengan sifat ini → obat potensial, memiliki waktu
paruh pendek
Formulasi sediaan dermatologis
◆ Pembawa atau penghantar untuk memaksimalkan partisi
obat ke dalam kulit
◆ Memasukkan enhancer ke dalam formulasi

Bahan yang digunakan untuk meningkatkan absorpsi:

surfaktan, azone, dimetilsulfoksida (DMSO), dimetilasetamida,
dimetilformamida, alkohol, aseton, propilen glikol, dan polietilen
glikol.
Strategi untuk Peningkatan Permeabilitas Obat
 A. Interaksi Obat - Penghantar

drug + promoiety → prodrug

1.Prodrug
◆ Pendekatan prodrug telah diteliti untuk meningkatkan
penghantaran obat transdermal dengan koefisien partisi yang
kurang baik.
◆ Strategi desain prodrug umumnya melibatkan penambahan pro-
moiety untuk meningkatkan koefisien partisi dan kelarutan dlm
meningkatkan transportasi obat dalam SK.
◆ Setelah mencapai viabel epidermis, esterase melepaskan obat
aktif dengan hidrolisis sehingga mengoptimalkan konsentrasi
dalam epidermis.
A. Interaksi Obat - Penghantar

2.Ion-pairs (pasangan ion)

◆ Molekul obat bermuatan tidak mudah terpartisi/ teradsorpsi
melalui kulit. Pembentukan ion-pairs lipofilik telah diteliti
untuk meningkatkan penetrasi SK.
◆ Strategi ini melibatkan penambahan spesies muatan yg
berlawanan pd obat, membentuk ion-pairs di mana muatan
dinetralkan sehingga dapat berpartisi dan terabsorpsi
melalui SK.
◆ Ion-pair kemudian memisahkan diri di aqueous viabel
epidermis melepaskan induk obat yang dapat berdifusi
dalam epidermal dan dermal jaringan.
 B. Pembawa dan Partikel

1. High Velocity Particles

Partikel berkecepatan tinggi
Contoh produk
◆ Sistem penembakan partikel Needle-free Jet Injectors
padat PowderJect (20-100μm) Needle Needle-free
melalui SK ke lapisan kulit yang
lebih rendah, menggunakan
gelombang kejut supersonik
gas helium.
◆ Intraject merupakan
pengembangan dari pistol
vaksin yang dirancang untuk
memberikan cairan melalui
kulit tanpa menggunakan
jarum.
B. Pembawa dan Partikel

Keuntungan Needle-free Jet Injectors

◆ Pemberian bebas rasa sakit : partikel sangat kecil → tdk memicu
reseptor nyeri kulit.
◆ Peningkatan efikasi dan bioavailabilitas.
◆ Menargetkan jaringan tertentu, ex: vaksin dikirim ke sel-sel
epidermis.
◆ Dosis yang akurat dan mengatasi fobia jarum.
◆ Keamanan : menghindari kerusakan kulit atau infeksi dari jarum
atau percikan kembali cairan tubuh
 C. Stratum Corneum Modified

1. Chemical Enhancer
Bahan kimia peningkat permeasi

◆ Zat yang meningkatkan permeabilitas barier epitel dengan memodifikasi

struktur → meningkatkan fluks obat.
◆ Contoh:
❑ Pelarut : Etanol, aseton, polietilen glikol, gliserol, propilen glikol, dimetil sulfoksida
❑ Surfaktan : Brij30, brij72, Pluronik, Sodium lauryl sulfat, Span 20, Tween 80.
❑ Azones : N- Asil hexahydro-2-oxo-1H-azepines, N-Alkylmorpholine-2,3-diones.
❑ Terpen : Limonene, carvone
❑ Lemak alkohol : Lauryl alkohol, linolenyl alkohol, as. oleat, as. lemak dan as. laurat.
❑ Miscellaneous : Lecithin, natrium deoksikolat, as. L-amino, as. fosfatase, fosfolipase &
calonase
 C. Stratum Corneum Modified

Enhancer Ideal
◆ Inert sec farmakologi, tidak berinteraksi dengan reseptor
◆ Tidak beracun, mengiritasi atau alergi
◆ Onset aktivitas enhancer dan durasi efek: dapat diprediksi dan dikontrol
◆ Kulit: segera dan recovery penuh
◆ Meningkatkan penetrasi tanpa masalah kehilangan cairan tubuh, elektrolit atau
bahan endogen lainnya
◆ Onset segera dalam peningkatan permeabilitas.
◆ Sifat barier normal dapat recovery segera setelah pelepasan (reversibel).
◆ Kompatibel secara fisik dan kimia dengan berbagai obat-obatan.
◆ Kompatibel dg obat dan adjuvant (pelarut yang sesuai utk obat)
◆ Menyebar dengan baik pada kulit
◆ Dpt diformulasi kedlm krim, salep, gel, lotion, suspensi, aerosol, dll
◆ Tidak berbau, tidak berasa, tidak berwarna, murah
C. Stratum Corneum Modified

Mekanisme enhancer
◆ Interaksi dgn gugus polar lipid → ikatan hidrogen dan ionik
• Perubahan bag hidrasi lipid dan mempengaruhi sifat gugus
tsb
◆ Meningkatkan volume lapisan air: swelling & hidrasi
◆ Mengubah sifat rantai lipid → memberikan gangguan &
melintang oleh penetran lipid-like
◆ Pengurangan resistensi SK dengan mengubah sifat fisika-kimia
◆ Perubahan hidrasi SK
◆ Mempengaruhi perubahan struktur lipid & lipoprotein dalam
saluran sel, melalui aksi pelarut atau denaturasi
◆ mekanisme pembawa dalam pengangkutan obat terionisasi
Pelarut
◆ DMSO, propilen glikol, etanol
◆ Koefisien partisi meningkatkan konsentrasi obat di kulit
Cosolvent
◆ Azone (1-dodecylazacycloheptane-2-one)
◆ cis-unsaturated asam oleat
◆ Aditif: PG → peningkatan kemampuan pelarut bahan lipid-like
◆ Pembalikan penyisipan gugus hidrofobik dari membran lipid →
meningkatkan fluiditas lipid
Mekanisme interaksi pelarut dan surfaktan dengan protein
◆ Interaksi dengan gugus polar
◆ Relaksasi gaya ikatan dan perubahan pd konformasi heliks
◆ pembentukan rute pori
 D. Stratum Corneum Bypassed/ Remove

Microneedles Patches

Microneedles patches are

currently being explored as
mechanisms to deliver vaccines
and larger macromolecules.
Transdermal Vaccine Technology
Teknologi microneedle dapat mengakibatkan kontak yang lebih efektif dari
vaksin dengan sel Langerhans antigen
Jarum dapat dibuat menjadi cukup lama untuk menembus SK, tapi cukup
pendek untuk tidak bersentuhan dengan ujung saraf.
 E. Electrically Asisted Methode
1.Ultrasonik (phonophoresis/sonophoresis)
◆ Awalnya digunakan di fisioterapi dan kedokteran olahraga, digunakan
persiapan topikal dan pijat area dengan sumber USG.
◆ Energi ultrasonik (frekuensi rendah) mengganggu lipid stratum korneum
oleh kavitasi.
◆ Sonicators beroperasi pada frekuensi di kisaran 20kHz hingga 3MHz
tersedia sec komersial dan dapat digunakan untuk sonophoresis.
Sonophoresis, atau ultrasonik frekuensi tinggi, sedang dipelajari sebagai alat
untuk meningkatkan penghantaran obat transdermal
Contoh: hidrokortison, lidocaine, dan asam salisilat dalam formulasi seperti
gel, krim dan lotion
◆ Terapi ultrasound (1-3MHz) - untuk pijat,
◆ Frekuensi rendah ultrasound (23-40kHz) - dalam kedokteran gigi,
◆ Frekuensi tinggi ultrasound (3-10 MHz) - tujuan diagnostik.
Peningkatan Permeasi Transdermal oleh Kavitasi dari SK pada Aplikasi Ultrasonik
 2.Iontophoresis

◆ Penggerak elektrik molekul bermuatan ke dalam jaringan, melewati arus

searah yang kecil (sekitar 0,5 mA / cm2) melalui obat yang mengandung
elektroda kontak dengan kulit. Elektroda paling populer didasarkan pada
pasangan redoks perak /silver klorida.
Tiga mekanisme utama meningkatkan transportasi molekul:
❑ spesies bermuatan didorong oleh tolakan listrik dari elektroda penggerak.
❑ Aliran arus listrik dapat meningkatkan permeabilitas kulit dan
❑ Elektroosmotik dapat mempengaruhi molekul bermuatan dan peptida polar.
Keterbatasan: kerusakan folikel rambut mungkin terjadi.
Iontophoresis melibatkan penghantaran seny kimia bermuatan melintasi
membran kulit dengan menggunakan medan listrik.
◆ Contoh: lidocaine, asam amino/peptida /insulin, verapamil, dan propanolol
3.Electroporation

◆ Elektroporasi kulit (elektropermeabilisasi) menciptakan

pori-pori berair sementara di lipid dengan penerapan
pulsa elektrik tegangan tinggi sekitar 100-1000 V/Cm
untuk waktu yang singkat (milidetik). Pori ini
menyediakan jalur untuk penetrasi obat yang dihantarkan
langsung melalui lapisan tanduk.
◆ Teknologi ini telah berhasil digunakan untuk
meningkatkan permeabilitas kulit dari molekul dengan
perbedaan lipofilisitas dan ukuran termasuk
biofarmasetik dengan BM lebih besar dari 7kDA.
 5.
PENGEMBANGAN SISTEM
TERAPI TRANSDERMAL
A. Penetrasi OBAt Transdermal

Penyerapan perkutan melalui difusi

◆ Penetrasi transelular melalui stratum korneum
◆ Penetrasi antar melalui stratum korneum
◆ Penetrasi Transappendageal termasuk jalur
subaceous dan jalur air dari kelenjar keringat
asin
B. Formulasi

◆Platform untuk obat

•Cairan: baik-dibatasi
•A semipadat: salep, setengah padat gel
•Bahan non-mengalir
oFilm polimer atau gel karet
oPlatform Solid-state
•Kombinasi
◆Jenis platform
•Monolith, lempeng, waduk, kendaraan, film, matriks polimer
•Film: alam (sintetik alami atau), struktur (berpori atau tidak
keropos)
◆polymer matrix are film / membrane with / without micro pores & consist of gelatin, gum
acacia, ethyl cellulose, starch, shellac, natural rubber, neoprene, polystyrene, pvp
◆The polymer must fulfill the following requirements.
1. It must allow the diffusion of drug substance at desirable rates (Proper diffusion &
release of drug)
2. It should be an inert drug carrier (Compatibility & non toxic)
3. It must not decompose on storage / during the life of the device (Stability on storage)
4. The polymer and its decomposed products should not be toxic
5. The cost of polymer should not be excessively high
6. The polymer must be easy to manufacture & fabricate into the desired products.
◆The polymer which are most widely used in TDDS :
Polypropylene, Polyethylene terphthalate, Poly vinyl carbonate, Hydroxypropyl cellulose,
Cellulose acetate nitrate, polyester, Polyacrylonitrile, EVA poymer, Ethylene vinyl acetate
{EVAc} copolymer
C. Adhesion

Adhesion
◆Good skin contact
◆Good bonding between laminating layers
Properties of pressure-sensitive adhesives
◆Adhesive-cohesive properties
◆Peel strength
◆Tack and creep quality of adhesive
◆Occlusive (serve as barrier such as vinyl, PE, polyester film)
◆Nonocclusive (allow water and gases to flow through films)
Pressure-sensitive adhesive
◆ASTM (American Society for Testing and Materials) definition :
viscoelastic material which remains permanently tacky
◆Remove from a surface without leaving a residue
◆Natural or synthetic rubbers, polyacrylates, silicone
Release liner (release paper, peel-away strip)
◆Sheet that serve as a protectant or carrier for an adhesive film
(easily removed)
◆Paper, polystyrene or polyester films with coating of silicone, long-
chain branched polymers, chromium complex, fluorochemicals or
various hard polymers
D. Bioactivity

Trandermal drug delivery

◆ Minimize the fluctuating levels of drug in the
blood
◆ Provide drug level within the limits of the
therapeutic windows
Pharmacokinetic view
◆ Prolonged steady-state blood levels by adjusting
drug loading, vehicle components, and surface
area
 Transdermal Dosing System

2 Basic Types Of Transdermal Dosing System

◆Those that control the rate of drug delivery to the skin
◆Those that allow the skin to control the rate of drug absorption
Basic components of TDDS
◆Drug
◆Polymer matrix
◆Penetration enhancers
◆Other Excipients
❑ Rate controlling membrane
✓ Adhesive
✓ Release liner
✓ Backing membrane
Types of Transdermal delivery devices
 COMPONENTS

◆ Liner - Protects the patch during storage. The liner is removed prior to use, Substrate
carries a very thin release coating, exp: polyester or polystyrene based films
◆ Drug - Drug solution in direct contact with release liner (adhesive), or the drug may
stay in a solution or a suspension form (in reservoir)
◆ Adhesive - Serves to adhere the components of the patch together along with
adhering the patch to the skin,
◆ It should not cause an irritation, sensitization or imbalance in the normal skin flora.
❑ It should adhere to the skin strongly & should be easily removable without
leaving any unwashable remains.
❑ It should have intimate contact with the skin at both macroscopic &
microscopic levels.
❑ Exp: Acrylic copolymers, polyisobutylene and polysiloxane
Membrane - Controls the release of the drug from the reservoir and
multi-layer patches Backing - Protects the patch from the outer
environment,
◆ They are occlusive and completely water impermeable in nature
◆ It is an impermeable membrane that protect the product during the use
on the skin & prevent the drug from leaving the dosage form through
the top.
◆ It contain formulation through out the shelf life & during wear period.
◆ They have laminate structure
◆ Must be compatible with formulation.
◆ eg: metallic plastic laminate, plastic backing with adsorbent pad
adhesive foam pad, Poly urethane films, Ethyl vinyl acetate, Poly olefins
Technology Of Transdermal Delivery Systems (2
Types)

◆ 1. Monolithic systems (matrix type) - incorporate a drug matrix layer

between backing and frontal layers. The drug matrix layer is
composed of a polymeric material in which the drug is dispersed.
The polymer matrix controls the rate at which drug is released for
percutaneous absorption. Usually used for smaller molecular weight
compounds
Examples: Nitro-Dur and Nitrodisc
◆ 2. Membrane controlled transdermal system - are design to contain a
drug reservoir, usually in liquid or gel form, a rate controlling
membrane, and backing, adhesive, and protecting layers
Examples: Transderm-Nitro and Transderm-Scop
 Transdermal matrix system

Rate controlling factors

Drug concentration
in polymer matrix
Chemical nature of polymer
matrix Geometry of device
Polymers: PVC, PVP, Ethylene vinylacetate, microporous polypropylene.
Initially the drug is released rapidly, then rate declines as matrix is
depleted.
Advantages: Sleeker and thinner, daily or multiple-day Applications.
Appropriate for drugs that penetrate readily and/or have low dosage
requirements.
 Transdermal reservoir system

Rate controlling factors

Membrane thickness
Membrane permeability

Polymers: Cellulosic esters, polyamides or PVC.

Advantages: Used when matrix systems cannot penetrate skin
and drugs require significant penetration enhancement and/or
high dosage levels.
The rate of drug release from this type of TDDS can be tailored by varying the polymer composition, perme
ability coefficient & thickness of the rate controlling membrane.
 Evaluation of TDDS

◆ Content, Content uniformity.

◆ In vitro release Vs Ex vivo permeation of active and penetration
enhancer – difussion cells.
◆ Residual solvent, residual monomer, by GC-toxic, irritating, sensitizing
◆ Release liner peel, adhesion.
◆ Mechanical properties
◆ Moisture absorption & Moisture loss
◆ Microbiology
◆ Pouch integrity, Volatile penetration enhancers may escape on storage
producing a non-efficacious product. Seal strength test is used for
proper sealing and die test is used for testing of lack of pin holes.
General Considerations in the use of TDD
Systems

◆ The site selected for application should be clean clean, dry, and
hairless (but not shaved)
Example: nitroglycerin - chest; estradiol - buttocks or abdoment;
scopolamine - behind the ear; nicotine – upper trunk or upper outer
arm.
◆ The transdermal patch should not be applied to skin that is oily,
irritated, cut, or abraded. This is to assure the intended amount
and rate of transdermal drug delivery and absorption.
◆ The patch should be removed from its protective package, being
careful not to tear or cut.
◆ 4. The patch should be worn for the period of time stated in the
product’s instructions. Following period, the patch should be
removed and a fresh patch applied as directed.
◆ Patches generally may be left on when showering, bathing, or
swimming. Should a patch premature dislodge, an attempt may
be made to reapply it, or it may be replaced with a fresh patch--
the latter being worn for a full time period before it is replaced.
◆ The patient should be instructed to cleanse the hands thoroughly
before and after applying the patch. Care should be taken not to
rub the eyes or touch the mouth during handling the patch
◆ If irritation results, patient should seek re-evaluation
 7.
Examples of Transdermal
Applications
Monolithic systems
◆ Nitrodur and Nitrodisc
◆ Manufacture drug reservoir with polymer with subsequent
casting and drying
◆ Punch from sheet or sliced cylinder
◆ Assembled with the system backing, peripheral adhesive and
protective liner

Membrane-controlled transdermal system

◆ Transderm-Nitro, Transderm-Scop
◆ Form-fill-seal from lamination process
 Hormones
 Estradiol and progesterone
 Avoid hepatic metabolism
 Cardiovascular drugs
 Hypertension and angina
Betablockers : timolol,
propranolol
Hepatic metabolism of
propranolol
 Analgesics
 Control of chronic pain by
transdermal therapy
 Antihistamines
 Treatment of allergy
 Chlorpheniramine
 Maintain histamine-receptor
antagonism while reducing CNS
side effects such as drowsiness
 Central nervous system drugs
 Physostigmine : cholinesterase
inhibitors
 To inhibit breakdown of
acetylcholine by 30 to 40% over 4d
 Table 1 Transdermal Controlled-Release
Products and Devices

Drug Trade Name Type of Devices Indication

Scopolamine Transderm-Scop Reservoir Motion sickness
Nitroglycerine Transderm-Nitro Reservoir Angina
Nitro-Dur Monolithic
Nitrodisc Monolithic
Estradiol Estraderm Reservoir and Hormone
ethanol enhancer treatment
 Table 2 Transdermal Products under
Development

Drug Trade name Producer-Marketer

Minocycline Sunstar American Cyanamide, Takeda
Estradiol+Norethisterone Estracombi TIS Ciba-Geigy, Alza
DHEA Pharmedic
Fentanyl
Triamcinolone acetonide Whitby Pharm.
Drug development using TDS
◆ Ketoprofen, 5-Fu, metoprolol, terodiline, primaquine, ibuprofen, piconol,
nitrendipine, diclofenac, corticosteroids, sandimune (cyclosporine A),
fluazifopbutyl, glyceryl trinitrate, azo-profen esters, methotrexate,
medroxyprogesterone acetate, levonorgestrel, mepindolol, oxycodone,
prostaglandins, 9-b-D-arabinofuranosyladenine (Ara-A)
Iontophoresis & Sonophoresis
◆ Built-in battery layer
◆ Comparable in size to a normal transdermal patch
◆ The Lectro Patch, General Medical Co.
◆ Treatment time : 20 min
◆ Recommended maximum current : 4mA
◆ Lidocaine (local anesthesia), dexamethasone (arthritis), hydrocortisone (arthritis),
acetic acid (calcified tendinitis) etc.
Fig. 4. Schematic diagram illustrating the principles of iontophoresis.
 8.
Other Transdermal
Systems
Lectec Co.
◆A solid-state, hydrophilic reservoir system
Health-Chem Co.
◆Transdermal laminar system
Elan Co.
◆Absorbed from bracelets by electrical impulses
Molecular Biotech Co.
◆Proplastic membrane (molecular sponge)
 9.
Recent Advances
Kemajuan Terkini
 Actiderm (Bristol Myers Squibb)
◆ Terdapat bagian tanpa obat sebagai oklusif
dressing
Rolf
◆ Ditempatkan sec topikal kortikosteroid untuk
◆ Enhancer amfoter : SLS, lauryl
meningkatkan efikasi dengan meningkatkan
amine oxide, Azone decylmethyl
hidrasi SK
sulfoxide, lauryl ethoxylate, octanol
Laminated reservoir system by Hercon
PSA (pressure sensitive adhesives)
◆ Level darah steady-state dalam waktu yang lama
◆ Matrix adhesif, multilaminated PSA
◆ Dua atau empat lapisan, termasuk membran
matrix
pendukung, reservoir obat, membran rate-
◆ Interaksi merugikan antara obat,
controlling, dan adhesif
eksipien, kosolven dan enhancer
Ketobemidone and carbonate ester prodrug
pada reservoir dan sistem matriks
◆ Prodrug dengan isopropil miristat, etanol dan
◆ Silikon PSA : penempelan, adhesi,
etanol-air mudah menembus kulit
kekuatan kohesif
◆ Konversi enzimatik, kelarutan tinggi dari prodrug
◆ Polydimethylsioxane PSA :
pada pelarut polar dan nonpolar
biokompatibilitas dan
permeabilitas tinggi
 10.
Conclusion
Kesimpulan
Parameter kritis dalam merancang TDS
◆ Stabilitas obat, stabilitas fisik formula,
sifat iritasi dan sensitisasi, preservasi
dan penerimaan estetik.
◆ Pembawa mempengaruhi bioavaibilitas
obat
◆ Optimalisasi penetrasi obat kedalam
kulit
Dua mekanisme yang dapat
memanipulasi difusi obat melewati kulit
◆ Ubah tingkat interaksi antara obat dan
pembawa (aktivitas termodinamik obat)
◆ Perubahan SK akan menimbulkan
resistensi difusional (interaksi
pembawa-barrier)
Terapi transdermal
◆ 70% atau lebih obat : berpotensi
dihantarkan melalui TDDS
◆ Batasan : potensi obat, permeabilitas
kulit, reaksi topikal, metabolisme
kutan, penghantaran ke volume kecil
dari kulit
◆ Lebih lanjut : penggunaan prodrug,
enhancer penetrasi dan inhibitor
enzim nontoksik spesifik
Penghantaran peptida
◆ Bioteknologi
◆ Enhancer penetrasi dan iontophoresis