BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Kimia medisinal merupakan perpaduan dari beberapa cabang ilmu yang

meliputi ilmu kimia, farmasi, dan biologi. Pada tahun 1876, seorang ahli

farmakologi asal Belanda, menulis bahwa misi dari farmakologi adalah untuk

menetapkan zat aktif dalam obat dan menemukan sifat-sifat kimia yang

bertanggung jawab terhadap aktivitasnya serta membuat senyawa sintetik yang

lebih efektif. Masalah yang hampir selalu dihadapi dalam merancang dan

mengembangkan sediaan obat adalah masalah kelarutan obat (Ahmad, 2017).

Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan kelarutansenyawa

dalam media yang berbeda dan bervariasi diantara dua hal yang ekstrem, yaitu

pelarut polar seperti air, dan pelarut non polar seperti lemak.Sifat hidrofilik atau

lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam air,sedang sifat lipofilik atau

lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak. Gugus yang dapat

meningkatkan kelarutan molekul dalam airdisebut gugus hidrofilik (lipofobik atau

polar) sedangkan gugus yang dapatmeningkatkan kelarutan molekul dalam lemak

disebut gugus lipofilik(hidrifobik atau nonpolar).

Kelarutan ini merupakan konversi dari suatu keadaan menuju keadaan

lain, dan melibatkan fenomena keseimbangan kimia. Kelarutan dalam bidang

farmasi merupakan parameter yang penting bagi suatu obat dalam mencapai

konsentrasi yang dibutuhkan untuk menghasilkan respon farmakologi. Banyak

obat yang memiliki kelarutan yang buruk didalam air, padahal obat harus berada

dalam bentuk terlarut ketika akan diabsorpsi. Obat yang memiliki kelarutan
rendah dalam air sering membutuhkan dosis yang tinggi untuk mencapai

konsentrasi terapeutik setelah pemberian oral (Yoga dan Hendriani, 2012).

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang diatas maka didapatkan rumusan masalah

sebagai berikut:

1. Bagaimana aspek farmakokinetika obat?

2. Bagaimana aktivitas biologis senyawa obat pada seri homolog?

3. Bagaimana hubungan koefisien partisi dengan efek anestesi sistemik?

4. Bagaimana prinsip ferguson pada aktivitas obat?

1.3 Tujuan Penulisan

Adapun tujuan dari penulisan makalah ini adalah sebagai berikut:

1. Mengetahui aspek farmakokinetika obat?

2. Menegetahui aktivitas biologis senyawa obat pada seri homolog?

3. Mengetahui hubungan koefisien partisi dengan efek anestesi sistemik?

4. Mengetahui prinsip ferguson pada aktivitas obat?

 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Kelarutan Obat

Kelarutan atau solubilitas adalah kemampuan suatu zat kimia tertentu, zat

terlarut (solute) untuk larut dalam suatu pelarut (Solvent) (Agustinus, 2017).

Sebagian besar konsolven seperti propilenglikol, etanol dan air mampu melakukan

asosiasi sendiri melalui pembentukan ikatan hidrogen. Ikatan tersebut dapat

mengganggu struktur pelarut dan mempengaruhi kelarutan obat. Cara pendekatan

pertama yang biasanya digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat yaitu

membentuk suatu garam yang mudah larut dalam air. Namun, apabila

pembentukan garam tidak mungkin (misalnya garam yang terbentuk sangat tidak

stabil atau tidak menghasilkan molekul yang cukup larut seperti natrium

indometasin injeksi yang hanya stabil selama dua minggu saja dalam larutan),

maka digunakan pendekatan formulasi (Ahmad, 2017).

Pengaturan pH dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan air dari

obat terionisasi. Selain itu, dapat dilakukan pendekatan dengan menggunakan

konsolven yang tercampur air atau surfaktan dan agen pengompleks seperti

turunan santin dengan asam salisilat dan asam benzoat, kompleks inklusi dengan

siklodekstrin dan lain sebagainya (Ahmad, 2017).

Surfaktan sering diinkorporasikan kedalam sistem penghantaran obat

parenteral untuk mencapai satu atau beberapa sifat tertentu, antara lain:

1. Meningkatkan kelarutan obat melalui miselisasi,

2. Mencegah pengendapan obat pada waktu diencerkan,

3. Meningkatkan stabilitas obat melalui penjeratan dalam struktur misel,

 4. Mencegah agregasi formulasi protein karena interaksi antarmuka cair/

udara atau cair/ padat,

5. Walaupun tipe surfaktan yang telah dikenal sudah banyak sekali, namun

hanya sejumlah kecil yang boleh digunakan dalam sediaan parenteral.

Apabila obat cukup larut dalam lipid, maka bentuk emulsi dapat

digunakan sebagai alternatif penghantaran obat. Emulsi mengandung minyak

nabati yang kaya akan trigliserida dan lesitin sebagai surfaktan, serta dapat pula

mengandung surfaktan nonionik. Obat yang tidak larut dapat diinkorpoorasikan

kedalam emulsi lemak komersial atau suatu emulsi yang dapat dibentuk dari

minyak (Ahmad, 2017).

2.2 Aspek Farmakokinetika

Farmakokinetika merupakan aspek farmakologi yang menunjukkan

keadaan obat di dalam tubuh, meliputi absorbsi, distribusi, metabolisme dan

ekskresinya. Obat yang masuk kedalam tubuh melalui berbagai proses yakni

umumnya mengalami absorpsi, distribusi dan pengikatan untuk sampai pada

target dan menimbulkan efek farmakologis. Kemudian, dengan adanya atau tanpa

biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh. Keseluruhan proses ini disebut

dengan proses farmakokinetika.

Gambar 1. Alur farmakokinetika

Berikut Jalur Proses Farmakokinetika Obat Secara Umum:

Gambar 2. Jalur Proses Farmakokinetika Obat secara Umum

1. Absopsi dan bioavailabilitas obat

Absorpsi merupakan proses penyerapan obat dari tempat pemberian,

menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses tersebut. Secara klinik, hal yang

lebih penting perlu diperhatikan adalah bioavailabilitas. Istilah ini menyatakan

jumlah obat dalam persen terhadap dosis yang mencapai sirkulasi sistemik dalam

bentuk utuh/ aktif. Hal ini dikarenakan tidak semua obat diabsorpsi dari tempat

pemberian sehingga akan mencapai sirkulasi sistemik. Sebagian akan

dimetabolisme oleh enzim di dalam dinding usus pada pemberian oral dan/ atau

hati pada lintasan pertamanya melalui organ-organ tersebut (Ahmad, 2017).

Gambar 3. Proses Absorpsi

2. Distribusi obat

Setelah diabsopsi, obat akan didistribusi ke seluruh tubuh melalui

sirkulasi darah. Selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan

oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dibedakan atas dua fase berdasarkan

penyebarannya di dalam tubuh, yaitu:

a. Distribusi fase pertama terjadi setelah penyerapan, yaitu organ yang

perfusinya sangat baik, misalnya jantung, ginjal, hati dan otak.

b. Distribusi fase kedua jauh lebih luas, yaitu mencakup jaringan yang

perfusinya tidak sebaik organ pada distribusi fase pertama, misalnya otot,

visera, kulit dan jaringan lemak.

Proses distribusi ini akan mencapai kesetimbangan melalui waktu yang

lama. Difusi ke ruang interstisial jaringan terjai karena celah antarsel endotel

kapiler mampu melewatkan semua molekul abat bebas, kecuali di otak. Obat yang

mudah larut dalam lemak akan mudah melewati membrane sel dan terdistribusi

kedalam otak. Sedangkan, obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit

menembus membrane sel sehingga distribusinya terbatas terutama pada cairan

ekstrasel (Hyesoo, 2013).

Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma, hanya obat

bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat ikatan obat

dengan protein plasma ditentukan oleh afinitas obat terhadap protein, kadar obat

dan kadar roteinnya sendiri. Pengikatan obat oleh protein akan berkurang pada

malnutrisi berat karena adanya defisiensi protein (Ahmad, 2017).

3. Biotransformasi Obat

Biotransformasi atau metabolism obat adalah proses perubahan struktur

kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini,

molekul obat diubah menjadi lebih polar, artinya lebih mudah larut dalam air.
Selain itu, pada umumnya obat menjadi lebih inaktif sehingga biotransformasi

sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada pula obat yang

metabolitnya sama aktif, lebih aktif atau tidak toksik (Ahmad, 2017).

Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan

berdasarkan lokasinya dalam sel, yakni enzim mikrosom yang terdapat dalam

retikulum endoplasma halus dan non-mikrosom. Kedua jenis enzim metabolism

ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga terdapat di sel jaringan lain,

misalnya ginjal, paru-paru, epitel, saluran cerna dan plasma darah (Ahmad, 2017).

Skema Jalur Proses Biotransformasi Obat dalam Tubuh:

Gambar 4.Jalur Proses Biotransformasi Obat dalam Tubuh

4. Ekresi Obat

Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk

metabolit hasil biotransformasi atau dalam bentuk asalnya. Obat atau metabolit

polar diekskresikan lebih cepat daripada obat yang larut dalam lemak, kecuali

ekskresi melalui paru-paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang paling penting.

Ekskresi obat merupakan hasil akhir dari tiga proses, yakni filtrasi di glomerulus,

sekresi aktif di tubuli proksimal dan reabsopsi pasif ditubuli proksimal dan distal.
 Gambar 5. Skema Dasar Farmakokinetika

2.3 Aktivitas Biologis Senyawa Obat pada Seri Homolog

Makin panjang rantai panjang atom C, makin bertambah bagian molekul

yang bersifat non polar dan terjadi perubahan sifat fisik, seperti kenaikan titik

didih, berkurangnya kelarutan dalam air, serta meningkatnya koefisen partisi

lemak/ air, tegangan permukaan dan kekentalan (viskositas). Perubahan fisik ini,

diikuti dengan peningkatan aktivitas biologis sampai tercapai aktivitas maksimum

yang kemudian akan mengalami penurunan secara drastis. Hal ini disebabkan

karena makin bertambahnya atom C, sehingga makin berkurangnya kelarutan

dalam air yang berarti kelarutan dalam cairan luar sel juga berkurang, sedangkan

kelarutan senyawa dalam cairan luar sel berhubungan dengan proses

pengangkatan senyawa obat ke sisi kerja atau reseptor (Ahmad, 2017).

Peningkatan kelarutan senyawa obat dalam air, menurunkan koefisien

partisi lemak/ air yang berarti sulit diserap oleh lemak sehingga aktivitas

biologisnya menurun. Namun, berkurangnya kelarutan dalam air, maka semakin

sulit untuk diangkut ke reseptor karena proses pengankutannya oleh air dalam

aliran darah juga berkurang (Ahmad, 2017).

2.4 Hubungan Koefisien Partisi dengan Anestesi Sistemik

Koefisien partisi pertama kali dihubungkan dengan aktivitas biologis,

yaitu efek hipnotik dan anestesi, obat-obat penekan sistem saraf pusat oleh

Overtondan Meyer (1899). Mereka memberikan tiga postulat yang berhubungan

dengan efek anestesi suatu senyawa, yang dikenal dengan teori lemak, sebagai

berikut :

a. Senyawa kimia yang tidak reakstif dan mudah larut dalam lemak, seperti

eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi, dapat emmberikan efek

narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk

terdistribusi ke dalam jaringan sel.

b. Efek terlihat jelas terutama pada sel-sel yang banyak mengandung lemak,

seperti sel syaraf.

c. Efisiensi anestesi atau hipnotik tergabung pada koefisien partisi lemak/air

atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan.

Dari postulat di atas disimpulkan bahwa ada hubungan antara aktivitas

anestesi dengan koefisien partisi lemak/air. Teori lemak hanya mengemukakan

afinitas suatu senyawa terhadpa tempat aksi saja dan tidak menunjukkan

bagaimana mekanisme kerja biologisnya dan juga tidak dapat menjelaskan

mengapa suatu senyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air tidakterlalu

dapat menimbulkan efek anestesi. Teori anestesi di atas kemudian dilengkapi

dengan teori-teori anestesi sistemik lain, yang berdasarkan sifat fisik yang lain

yairu ukuran molekul (teori Wulf-Featherstone) dan pembentukan mikrokristal

(teori Pauling).
1. Wulf dan Featherstone (1957), mengemukakan teori anestesi sistemik

(teori ukuran molekul), yang menyatakan bahwa bahan anastetika yang

tidak reaktif dapat memberikan efek penekan sistem saraf pusat yang

berhubungan dengan tetapan volume molekul suatu senyawa. Tetapan

volume molekul dapat dicari melalui persamaan Van der Waal’s:

(P + (a/v)2 (V-b) = RT

Dimana a = tetapan kepolarisasian gas ideal dan b = tetapan volume

molekul.

Volume molekul (b) obet-obat anestetika selalu lebih besar dari 4,4. Ruang

lateral yang memisahkan molekul-molekul lemak dan pritein pada jaringan

otak, secara normal ditempati oleh senyawa yang memiliki harga b lebih

kecil dari 4,4. Wulf dan Featherstone menduga bahwa obat-obat anestetika

ini dapat menduduki ruang lateral yang menyebabkan pemisahan lapisan

lemak dan merubah struktur molekul sehingga terjadi penekanan fungsi sel

syaraf (efek anestesi).

2. Pauling (1961) mengemukakan teori anestesi yang menekankan pada fasa

air (teori air) Xenon dan kloroform adalah obat anestetika yang mudah

menguap, dimana pada lingkungan air, keduanya dapat membentuk

mikrokristal hidrat (klatrat) yang stabil. Klatrat ini dapat menyebabkan

perubahan daya hantar rangsangan elektrik yang diperlukan untuk

memelihara kesadaran sehingga timbul efek anestesi.

2.5 Prinsip Ferguson pada Aktivitas Obat

Banyak senyawa kimia dengan struktur berbeda tetapi mempunyai sifat

fisik sama, seperti ester, kloroform dan nitrogen oksida, dapat menimbulkan efek

narkosis atau anestesi sistemik. Hal ini menunjukkan bahwa sifat fisik lebih

berperan dibanding sifat kimia. Dari percobaan diketahui bahwa efek anestesi

cepat terjadi dan dipertahankan pada tingkat yang sama asalkan ada cadangan obat

dalam cairan tubuh. Bila cadangan tersebut habis maka efek anestesi segera

berakhir. Hal tersebut menunjukkan bahwa ada keseimbangan kadar obat pada

fasa eksternal atau cairan luar sel dan biofasa, yaitu fasa pada tempat aksi obat

dalam organisme. Pada banyak senyawa seri homolog aktivitas akan meningkat

sesuai dengan kenaikan jumlah atom C.

Fuhner (1904), mendapatkan bahwa untuk mencapai aktivitas sama,

anggota seri homolog yang lebih tinggi memerlukan kadar lebih rendah, sesuai

persamaan deret ukur sebagai berikut :

1/31, 1/32, 1/33, ......... 1/3n

Hal tersebut terjadi pada seri homolog obat penekan sistem saraf pusat,

seperti turunan alkohol, keton, amin, ester, uretan dan hidrokarbon. Perubahan

sifat fisik tertentu dari suatu seri homolog, seperti tekanan uap, kelarutan dalam

air, tegangan permukaan dan distribusi dalam pelarut yang saling tidak campur,

kadang-kadang juga sesuai dengan deret ukur. Nilai logaritma sifat-sifat fisik n-

alkohol primer bila dihubungkan dengan jumlah atom C ternyata memberikan

hubungan yang linier dan hal ini dapat dilihat pada Gambar dibawah ini.
Keterangan :

1. Kelarutan dalam air (mol x 10-6/l)

2. Kadar toksis terhadap Bacillus typhosus (mol x 10-6/l)

3. Kadar yang diperlukan untuk menurunkan tegangan permukaan air menjadi

50dynes/cm (mol x 10-6/l)

4. Tekanan uap pada 25°C (mm x 104)

5. Koefisien partisi air/minyak biji kapas ( x 10-3)

Menurut Ferguson, kadar molar toksik sangat ditentukan oleh

keseimbangan distribusi pada fasa-fasa yang heterogen, yaitu fasa eksternal, yang

kadar senyawanya dapat diukur, dan biofasa. Ferguson menyatakan bahwa

sebenarnya tidak perlu menentukan kadar obat dalam biofasa atau reseptor karena

pada keadaan kesetimbangan kecenderungan obat untuk meninggalkan biofasa

dan fasa eksternal adalah sama, walaupun kadar obat dalam masing-masing fasa

mungkin berbeda. Kecenderungan obat untuk meninggalkan fasa disebut aktivitas

termodinamik. Untuk menjelaskan kecenderungan obat dalam meninggalkan

biofasa dan fasa eksternal, derajat kejenuhan masing-masing fasa merupakan

pendekatan yang cukup beralasan.

Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap dapat

dihitung melalui persamaan sebagai berikut :

a : Pt/Ps

Pt : Tekanan parsial senyawa dalam larutan, yang diperlukan untuk

menimbulkan efek biologis.

Ps : Tekanan uap jenuh senyawa.

Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa larutan dapat dihitung

melalui persamaan sebagai berikut :

a : St/So

St : kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis.

So : kelarutan senyawa.

Karena harga Ps dan So tetap maka dimungkinkan untuk menentukan dan

mengamati perubahan Pt dan St. Bila senyawa memiliki tekanan parsial tinggi atas

kadar dalam fasa eksternal tinggi maka perbandingan Pt/Ps ataun St/So besar,

biasanya berkisar antara 1-0,01, hal ini berarti bahwa senyawa didistribusikan ke

seluruh organisme tanpa diikat secara tetap dalam sel dan keseimbangan terjadi

pada fasa eksternal dan biofasa. Demikian pula sebaliknya bila perbandingan Pt/Ps

ataun St/So rendah, biasanya kurang dari 0,01, senyawa akan terikat pada reseptor

tertentu dalam sel organisme dan keseimbangan antara obat dan reseptor terjadi

pada sel atau di dalamnya.

Contoh hubungan penghambatan enzim suksinat dehidrogenase oleh

beberapa senyawa dengan aktivitas termodinamik dapat dilihat pada Tabel 1. Pada
Tabel 1 terlihat bahwa senyawa 1 sampai 4, menunjukkan aktivitas termodinamik

yang lebih besar dari 0,01, dan aktivitas biologis dihasilkan oleh sifat kimia fisika

tertentu dari senyawa dan struktur senyawa bersifat tidak spesifik.

Tabel 1. Penghambatan enzim suksinat dehidrogenase dan aktivitas termodinamik

Kadar molar yang

No Senyawa menyebabkanpenghambatan Aktivitastermodinamik

50% masukanoksigen

1 Etiluretan 0,65 0,117

2 Feniluretan 0,003 0,20

3 Propionitril 0,48 0,24

4 Valeronitril 0,08 0,36

5 Vanillin 0,011 0,0002

Vanilin mempunyai nilai aktivitas termodinamik sangat rendah, lebih kecil

dari 0,01, dan diduga aktivitas biologisnya dihasilkan oleh struktur kimia obat

yang spesifik. Berdasarkan model kerja farmakologisnya, secara umum obat

dibagi menjadi dua golongan yaitu senyawa berstruktur tidak spesifik dan

senyawa berstruktur spesifik

Model Kerja Obat

Berdasarkan model kerja farmakologisnya, secara umum obat dibagi

menjadi dua golongan yaitu:

1. Senyawa berstruktur tidak spesifik

2. Senyawa berstruktur spesifik

1. Senyawa berstruktur tidak spesifik

 Senyawa berstruktur tidak spesifik adalah senyawa dengan strutkur kimia

bervariasi, tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik, dan aktivitas biologisnya

tidak secara langsung dipengaruhi oleh struktur kimia tetapi lebih dipengaruhi

oleh sifat-sifat kimia fisika, seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas

termodinamik, tegangan permukaan dan redoks potensial. Terlihat bahwa efek

biologis terjadi karena akumulasi obat pada daerah yang penting dari sel sehingga

menyebabkan ketidakteraturan rantai proses metabolisme.

Senyawa ini menunjukkan aktivitas dengan karasteristik sebaai berikut:

a. Efek biologis berhubunga langsung dengan aktivitas termodinamika dan

untuk menimbulkan efek memerlukan dosis yang relatif besar.

b. Walaupun perbedaan struktur kimia besar, asal mempunyai aktivitas

termodinamika sama, akan memberikan efek yang sama pula.

c. Ada kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal.

d. Bila terjadi kesetimbangan, aktivitas termodinamika masing-masing fasa

harus sama.

e. Pengukuran aktivitas termodinamika pada fasa elsternal juga

mencerminkan aktivitas termodinamika biofasa.

f. Aktivitas termodinamika (a) dari obat yang berupa gas atau uap dapat

dihitung melalui persamaan sebagai berikut:

a = Pt/Ps

dimana, Pt : tekanan parsial senyawa dalam larutan yang diperlukan untuk

menimbulkan efek biologis dan Ps : tekanan uap jenuh senyawa. Aktivitas

termodinamika (a) dari obat yang berupa larutan dapat dihitung melalui

persamaan sebagai berikut:

 a = St/So

dimana St : kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan

efek biologis dan So : kelarutan senyawa.

Karena harga Ps dan So tetap maka dimungkinkan untuk menentukan dan

mengamati perubahan Pt dan St. Bila senyawa yang mempunyai tekanan

parsial tinggi atau kadar dalam fasa eksternal tinggi maka perbandingan

Pt/Ps atau St/So besar, biasanya antara 0,001-1.

g. Senyawa dengan derajat kejenuhan sama mempunyai aktivitas

termodinamik sama sehingga derajat efek biologisnya sama. Oleh karena

itu larutan jenuh dari senyawa dengan struktur yang berbeda dapat

mmberikan efek biologis yang sama.

Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik :

1. Obat anestesi, yang berupa gas atau uap, seperti etil klorida, asetilen,

nitrogen oksida, eter dan kloroform. Kadar isoanestesinya bervariasi antara

0,05-100% sedang aktivitas termodinamik variannya berkisar antara 0,01-

0,05.

2. Insektisida yang mudah menguap dan bakteritisida tertentu.

Pada seri homolog n-alkohol primer, kadar anti bakteri dari methanol

sampai oktanol berkisar antara 0,0034-10,8 molar sedang aktivitas

termodinamikanya berkisar antara 0,33-0,88. Dari hal ini maka dapat

diketahui bahwa obat yang beraktivitas tinggi ternyata mempunyai

kelarutan yang rendah dalam air.

Tabel 2. Hubungan kadar isoanestesi beberapa obat anestesi, yang berupa uap

atau gas, dengan aktivitas termodinamik, pada manusia (pada suhu

37°C)

Nama P uap (Ps) Kadar anestesi P parsial (Pt) (a) (Pt/Ps)

Gas/Uap mm (% vol) mm

Nitrogen 59.300 100 760 0,01

Oksida 49.500 80 610 0,01

Etilen 51.700 65 495 0,01

Asetilen 1.780 5 38 0,02

Etilklorida 830 5 38 0,05

Etileter 760 4 30 0,01

Vinilklorida 725 1,9 14 0,02

Etil bromide 324 0,5 4 0,01

Kloroform

Tabel 3. Hubungan kadar bakterisid beberapa insektisida yang mudah menguap

terhadap Salmonella typhosa dengan aktivitas termodinamik

Namaobat Kadar bakterisid Kelarutan (So) (a) (St/So)

(St) molar molar, 25oC

Timol 0,002 0,0057 0,38

Oktanol 0,0034 0,004 0,88

o-Kresol 0,039 0,23 0,17

Fenol 0,087 0,90 0,11

Anilin 0,17 0,40 0,44

 Sikloheksanol 0,18 0,38 0,47

Metilpropilketon 0,39 0,70 0,56

Metiletilketon 1,25 3,13 0,40

Butiraldehid 0,39 0,51 0,76

Propaldehid 1,08 2,88 0,37

Resorsinol 3,09 6,08 0,54

Aseton 3,89 - 0,40

Methanol 10,8 - 0,33

Dengan membandingkan nilai St dan So dari metanol dan oktanol dapat

diketahui bahwa obat yang aktivitasnya tinggi mempunyai kelarutan dalam air

rendah atau kelarutan dalam lemak besar.

2. Senyawa yang Berstruktur Spesifik

Senyawa berstruktur spesifik adalah senyawa yang memberikan efeknya

dengan mengikat reseptor atau aseptor yang spesifik pula.

Mekanisme kerjanya dapat melalui salah satu cara berikut yaitu :

a. Bekerja pada enzim, yaitu dengan cara pengaktifan, penghambatan atau

pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh.

b. Bekerja sebagai antagonis, secara antagonis kimia, fungsional,

farmakologis dan antagonis metabolik.

c. Menekan fungsi gen, yaitu dengan menghambat biosintesis asam nukleat.

d. Bekerja pada membran, yaitu dengan merubah membran sel dan

mempengaruhi sistem pengangkutan membran sel.

 Aktivitas biologis senyawa berstruktur spesifik tidak tergantung pada

aktivitas termodinamik (nilai a lebih kecil dari 0,01) tetapi lebih tergantung pada

struktur kimia yang spesifik. Reaktivitas kimia, bentuk, ukuran dan pngaturan

stereokimia molekul, distribusi fungsional, efek induksi dan resonansi, distribusi

elektronik dan interaksi dengan reseptor yang mempunyai peran yang menentukan

untuk terjadinya aktivitas biologis obat.

Senyawa berstruktur mempunyai karasteristik sebagai berikut :

a. Efektivitas pada kadar yang rendah

b. Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal

c. Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat dibandinkan ikatan pada

senyawa berstruktur tidak spesifik

d. Pada keadaan kesetimangan aktivitas biologisnya maksimal

e. Sifat fisik dan kimia sama-sama berperan dalam menentukan efek biologis

obat

f. Secara umum mempunyai struktur dasar karasteristik yang bertanggung

jawab terhadap efek biologis senyawa analog

g. Sedikit perubahan struktur dapat mempengaruhi secara drastis aktivitas

biologis obat

Contoh obat yang berstruktur spesifik : obat anti kanker, anti malaria, antibiotika,

adrenergic, antihistamin, dan diuretika.

Pengaruh struktur kimia dengan sistem cincin yang sama ataupun yang

tidak sama terhadap aktivitas biologis obat berstruktur khas memperlihatkan

bahwa sistem cincin yang sama dapat menimbulkan efek biologis yang

bermacam-macam dan perbedaan sistem cincin dapat menimbulkan efek biolofis

yag berbeda. Jadi sebenarnya sulit meramalkan atau memperkirakan efek biologis

suatu obat hanya berdasarkan satu sifat molekul saja.

Pada senyawa berstruktur spesifik, sedikit perubahan struktur kimia

melalui pergantian gugus atau subtituen tertentu akan dapat berpengaruh terhadap

aktivitas biologisnya.

Contoh :

1. Obat diabetes turunan sulfonamide

R R’

CH3 n-C4H9 - hipoglokemik, masa kerja pendek

Cl n-C3H7 - hipoglkemik, masa kerja panjang

2. Senyawa kolinergik

CH3 : asetilkolin - kolinergik, masa kerja pendek

NH2 : karbamilkolin - kolinergik, masa kerja panjang

3. Turunan feniletilamin

R
 CH3 : epinefrin - menaikkan tekanan darah

CH(CH3)2 : isoproterenol - menurunkan tekanan darah

4. Obat antikanker turunan pirimidin

CH3 : Timin (T) - metabolit normal

F : 5-fluorourasil (5-FU) - antimetabolite

Perbedaan antara senyawa berstruktur spesifik dan non spesifik tidak

cukup dipandang dari satu atau dua perbedaan karakteristik senyawa tetapi harus

dipandang sifat atau karakteristik secara keseluruhan. Sering pada obat tertentu

tidak mempunyai struktur yang mirip tetapi menunjukkan efek farmakologis yang

sama, dan perubahan sedikit struktur tidak mempengaruhi efek.

Sebagai contoh adalah obat diuretik yang mempunyai struktur kimia

sangat bervariasi, contoh turunan merkuri organik, turunan sulfamid, turunan

tiazid, dan spironolakton. Sedikit modifikasi struktur tidak mempengaruhi

aktivitas diuretikdari masing-masing turunan. Ini merupakan salah satu

karakteristik dari senyawa berstruktur tidak spesifik, padahal kenyataannya obat

diuretik termasuk golongan senyawa berstruktur spesifik. Hal tersebut dapat

dijelaskan bahwa obat diuretik menghasilkan respons farmakologis yang sama

tetapi masing-masing turunan mempengaruhi proses biokimia yang berbeda, jadi

mekanisme aksinya berbeda.

 Turunan merkuri organik, seperti klormerodrin, bekerja sebagai diuretik

dengan mengikat gugus SH enzim Na, K-dependent ATP-ase, yang bertanggung

jawab terhadap produksi energi yang diperlukan untuk reabsorpsi Na di membran

tubulus, turunan sulfamid, seperti asetazolamid, bekerja dengan menghambat

enzim karbonik anhidrase, turunan tiazid, seperti hidriklorotiazid, menghambat

reabsorpsi Na di tubulus ginjal, dan spironolakton bekerja sebagai

antagonisaldosteron, senyawa yang mengatur keseimbangan elektrolit dalam

tubuh.

Fenomena di atas menunjang pengertian bahwa mekanisme aksi obat pada

tingkat molekul dapat melalui beberapa jalan, dan ini memberi penjelasan

mengapa obat dengan tipe struktur berbeda dapat menunjukkan respons

farmakologis yang sama. Sebenarnya sulit memisahkan antara senyawa

berstruktur tidak spesifik dan spesifik karena banyak senyawa yang berstruktur
spesifik, seperti antibiotika turunan penisilin, tidak berinteraksi secara spesifik

dengan reseptor pada tubuh manusia, tetapi berinteraksi dengan reseptor spesifik

yang terlibat pada proses pembentukan dinding sel bakteri. Jadi aktivitas

antibakterinya terutama ditentukan oleh sifat kimia fisika seperti sifat lipofilik dan

elektronik yang berperan pada proses distribusi obat sehingga senyawa dapat

mencapai jaringan target dengan kadar yang cukup besar.

 DAFTAR PUSTAKA

Ahmad, A., 2017, Pendekatan Biokimia pada Biotransformasi Obat, UH Press:

Makassar

Agustinus, 2017, Kelarutan, https://kimia149.wordpress.com/kelarutan.

Hyesoo, 2013, Fase Farmakokinetika,

https://allaboutly.wordpress.com/2013/04/04/fase-farmakokinetika.

Yoga, W., dan Hendriani, R., 2012, Teknik Peningkatan Kelarutan Obat, Farmaka

Suplemen, 14(2): 288-297.