Introduction to

pharmacokinetics &
pharmacodynamics principles
Farmakokinetik dan Farmakodinamik

Tujuan mempelajari farmakokinetik dan farmakodinamik adalah

untuk memahami tindakan membuat, pengembangan dan evaluasi
terapi obat
Farmakokinetik adalah tentang yang diLakukan Tubuh Terhadap
Obat seperti Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi(ADME)
 Disposisi Obat.
Farmakodinamik adalah tentang yang dilakukan obat terhadap tubuh
seperti efek terapeutik atau efek samping yang merugikan  Kerja
Obat.
Efek Obat  Konsentrasi obat didalam Darah

Efek obat sering dikaitkan dengan KONSENTRASInya di tempat

kerja, sehingga penting untuk memonitor kadar obat didalam darah.
Pengukuran kadar obat pada daerah reseptor obat umumnya tidak dapat
dilakukan karena keterjangkauannya didalam organ/organelsel serta
beberapa reseptor kadang terdistribusi secara luas dalam tubuh,
Oleh karenanya, pengukuran konsentrasi obat diambil dari konsentrasi
di darah atau plasma, urin, saliva, dan cairan sampel lain yang mudah
karena prinsip homogenitas kinetik(terdistribusi rata).
Relationship of plasma to tissue drug concentrations
Kinetic Homogeneity describes the
predictable relationship between plasma drug
concentration and concentration at the
receptor site where a given drug produces its
therapeutic effect
Changes in the plasma drug concentration
reflect changes in drug concentrations at the
receptor site, as well as in other tissues.
As the concentration of drug in plasma
increases, the concentration of drug in most
tissues will increase proportionally
 Hubungan Konsentrasi Obat Dalam Plasma Dengan Konsentrasi
Obat Jaringan/Daerah Reseptor

Homogenitas kinetik evaluasi hubungan yang

dapat diprediksi antara konsentrasi obat
plasma dan konsentrasi di lokasi reseptor di
mana obat yang diberikan menghasilkan efek
terapeutiknya
Perubahan konsentrasi obat plasma
perubahan konsentrasi di lokasi reseptor, serta
di jaringan lain.
Ketika konsentrasi obat dalam plasma
meningkat, konsentrasi obat di sebagian besar
jaringan akan meningkat secara proporsional
Hubungan Farmakokinetik dan Farmakodinamik
Interaksi obat

Interaksi farmakokinetik menyiratkan bahwa obat yang

menghasilkan interaksi (''pelaku'') menyebabkan perubahan dalam
pembersihan metabolik obat yang dipengaruhi oleh interaksi (''
korban''), yang pada gilirannya akan menurunkan atau
meningkatkan konsentrasi obat korban dalam plasma dan mungkin
juga berpengaruh pada efek obat.
Interaksi farmakodinamik melibatkan penghambatan atau
peningkatan efek klinis obat korban sebagai hasil dari tindakan
Pharmacokinetics
Farmakokinetik

Farmakokinetik adalah studi tentang Pergerakan obat dalam tubuh dan

menggambarkan penyerapan obat, distribusi dalam tubuh, dan eliminasi
obat dari waktu ke waktu.
Ini melibatkan Empat Proses
1. Penyerapan
2. Distribusi obat
3. Metabolisme
4. Eliminasi obat
Penggambaran skematis proses farmakokinetik
 1.Absorsi
adalah proses masuknya obat dari tempat pemberian (Pencernaan,
Lemak, dll) ke sirkulasi sistemik. Ketersediaan obat dalam tubuh tergantung
pada sejauh mana penyerapan.
• Bioavabilitas adalah Persentase Jumlah obat yang mencapai sirkulasi
sistemik dalam bentuk yang tidak berubah/asalnya dan memberikan efek
biologis terhadap Jumlah obat asalnya/sediaan awalnya.
• Bioequivalence terjadi ketika dua formulasi senyawa yang sama
memiliki bioavailabilitas yang sama dan tingkat penyerapan yang sama.
Rute Pemberian Menentukan Konsentrasi Obat
dalam Darah
 Faktor yang Mempengaruhi Penyerapan Obat

1. Faktor-Faktor Terkait Obat

a) Sifat fisiko-Kimia
# Tingkat ionisasi, Tingkat kelarutan, Sifat kimia, valensi
# Koefisien partisi lipid / air yang tinggi meningkatkan penyerapan
b) Bentuk/Formulasi obat dari Farmasi
Misalnya Penyerapan sediaan Larutan lebih baik daripada suspensi atau
tablet.
Faktor-faktor yang mempengaruhi penyerapan

2. Faktor-Faktor Yang Berhubungan Dengan Pasien

a) Jalur administrasi/Rute Obat
b) Luas dan vaskularitas permukaan penyerap
c) Keadaan menyerap permukaan
d) Tingkat sirkulasi umum
e) Adanya obat lain dan faktor spesifik lainnya
Faktor yang mempengaruhi penyerapan

2. Faktor yang Berhubungan dengan

Pasien

a) Rute pemilihan obat

Urutan Rute dengan absorbsi Tercepat
i.V. > inhalasi > i.m. > oral >
dermal

.
Faktor yang mempengaruhi penyerapan

b) Luas dan vaskularitas permukaan penyerap

Penyerapan berbanding lurus dengan luas area dan vaskularisasi. Jadi
penyerapan obat di usus lebih efisien daripada di perut, karena usus
memiliki lebih banyak aliran darah dan area permukaan yang jauh lebih
luas dari pada Lambung. Begitu pula pada pemberian obat oles pada kulit,
Ketebalan pemberian tidak berpengaruh pada jumlah obat yang terserap
c) Keadaan permukaan yang menyerap
Untuk mis. gastritis atrofik dan sindrom mal-absorpsi menurunkan angka
absorpsi obat.
Faktor yang mempengaruhi penyerapan

d) Tingkat sirkulasi umum

Untuk mis. pada syok, sirkulasi perifer berkurang dan
I.V. rute digunakan.

e) Keberadaan obat lain dan faktor spesifik

Untuk mis. faktor intrinsik lambung sangat penting untuk vitamin B12
penyerapan dari ileum bawah dan adrenalin menginduksi vasokonstriksi
sehingga menunda penyerapan anestesi lokal
Faktor yang mempengaruhi penyerapan

3. Efek First Pass Metabolism (metabolisme pra-sistemik): di mana obat

harus lewat melalui mukosa usus dan hati sebelum mencapai sirkulasi
sistemik.
i) Efek lulus pertama kali: mis. benzyl penicillin dihancurkan oleh
keasaman lambung, insulin oleh enzim pencernaan

ii) Efek first pass hati: mis. lidocaine (kehancuran total sehingga tidak
efektif secara oral) dan propranolol (kerusakan luas)
Distribusi Obat

Distribusi adalah perpindahan obat dari kompartemen sentral (darah) ke

kompartemen periferal. Di sini gradien konsentrasi kekuatan pendorong untuk
pergerakan dari plasma ke jaringan.
Tergantung pada
• Ionisasi
• Ukuran Molekul
• Mengikat protein plasma
• Perbedaan aliran darah regional
• Kehadiran transporter spesifik jaringan
 Volume distribusi

Ini didefinisikan sebagai volume cairan yang dibutuhkan untuk

mengandung jumlah total obat (Q) dalam tubuh pada konsentrasi yang sama
seperti yang ada dalam plasma (Cp)
Vd = Q / Cp
Pentingnya Vd:
1. Ini membantu dalam memperkirakan jumlah total obat dalam tubuh
setiap saat.
Jumlah obat(Q) = Vd x konsentrasi plasma obat (Cp).
2. Vd penting untuk menentukan Loading Dose.
Loading Dose = Vd x konsentrasi yang diinginkan (Cp)
 Metabolism (Biotransformation )
 Biotransformasi berarti perubahan kimiawi dari obat dalam tubuh.
 Diperlukan untuk membuat senyawa nonpolar (larut lipid) menjadi polar
(tidak larut lipid) sehingga tidak diserap kembali dalam tubulus ginjal dan
diekskresikan.
 Jalur utama untuk metabolisme obat adalah hati; lainnya adalah ginjal, usus,
paru-paru dan plasma.
Fase biotransformasi:
Reaksi Fase I (Non-sintetis) – Hasil metabolisme yang dihasilkan adalah
metabolit aktif atau tidak aktif.

Reaksi Fase II (Sintetis) - Sebagian besar reaksi konjugasi - Metabolit sebagian

besar tidak aktif (kecuali beberapa obat).
Reaksi Fase I (Non-sintetis)
Pemecahan rantai gugus fungsi melalui oksidasi, reduksi, Hidrolisis,
Siklisasi, Deklisasi
Reaksi-reaksi ini dapat mengakibatkan
1. inaktivasi obat (sebagian besar obat)
2. Konversi obat tidak aktif menjadi metabolit aktif (kortison → kortisol)
3. Konversi obat aktif menjadi metabolit aktif (fenacetin → parasetamol)
4. Konversi ke metabolit toksik (methanol → formaldehyde)
Reaksi Fase II (Sintetis)
Hasil metabolit yang dibentuk oleh fase I ditutupi oleh konjugasi dengan
konstituen endogen alami seperti asam glukuronat, glutathione, sulfat,
asam asetat, glisin atau gugus metil.
Reaksi ini biasanya mengakibatkan inaktivasi obat dengan beberapa
pengecualian, mis. morfin-6-konjugat aktif
Sebagian besar obat melewati fase I saja atau fase II saja atau fase I
kemudian fase II.
Beberapa obat sebagai isoniazid melewati pertama melalui fase II
kemudian fase I (diasetilasi kemudian dihidrolisis menjadi asam
isonikotinat).
Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme
obat

1. Interaksi Obat lain/Makanan

2. Alkoholik
3. Variasi genetik
4. Keadaan gizi
5. Dosis
6. Usia
Faktor-faktor yang mempengaruhi
metabolisme obat
1. Interaksi Obat
Satu obat dapat secara kompetitif menghambat metabolisme yang lain
jika menggunakan enzim atau kofaktor yang sama baik dengan
induksi Enzim atau dengan penghambatan Enzim

i) Induksi enzim - Beberapa obat meningkatkan sintesis protein

enzim mikrosomal, atau menurunkan degradasi enzim. (Termasuk
Pengguna Alkoholic seperti penduduk jepang)

ii) Penghambatan enzim (obat yang menghambat metabolisme obat):

terjadi lebih cepat daripada induksi enzim dan menyebabkan
interaksi obat yang serius
Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
2. Variasi genetik
Faktor terpenting adalah polimorfisme yang ditentukan secara
genetik. (Ex) Isoniazid dimetabolisme di hati melalui asetilasi.
Ada dua bentuk (lambat dan cepat) dari enzim yang
bertanggung jawab untuk asetilasi (N-asetil transferase),
sehingga beberapa pasien memetabolisme obat lebih cepat
daripada yang lain.
Asetilator lambat rentan terhadap neuritis perifer, sedangkan
asetilator cepat rentan terhadap toksisitas hati
3. Keadaan gizi
Agen konjugasi sensitif terhadap tingkat nutrisi tubuh. Sebagai
contoh, diet rendah protein dapat menurunkan glisin.
Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme
obat
4. Dosis
Dosis tinggi dapat menjenuhkan enzim metabolik yang
menyebabkan akumulasi obat. Jika jalur metabolik jenuh karena
dosis tinggi atau menipisnya konjugat endogen, jalur alternatif dapat
muncul mis. parasetamol dapat menjalani N-hidroksilasi menjadi
metabolit hepatotoksik.
5. Usia
Metabolisme obat berkurang pada usia ekstrem (pasien tua dan
bayi).
Eliminasi atau Eksresi

Adalah proses obat atau metabolit dihilangkan dari tubuh. Obat-obatan

dan metabolitnya diekskresikan dalam urin, feses, udara yang
dihembuskan, air liur dan keringat.
 Proses ginjal dua tahap (filter, penyerapan)
 Metabolit yang kurang diserap oleh ginjal diekskresikan dalam
urin.
 Beberapa obat memiliki metabolit aktif (larut lipid) yang diserap
kembali ke dalam sirkulasi (mis., Pro-obat)
 Rute eliminasi lainnya: paru-paru, empedu, kulit
Terminologi Dalam Farmakokinetik
1. Eliminasi Half-Life - waktu yang dibutuhkan untuk menurunkan
kadar obat dalam darah hingga 50%

2. Volume Distribusi = Dosis

(volume teoritis itu Konsentrasi Plasma
harus tersedia
untuk obat membubarkan)

3. Clearence = Volume darah yang dibersihkan dari obat per unit waktu
4. Duration Of Action= Lama Kerja Obat
5. On Site Of Action= Lama muncul efek obat dari setelah pemberian
Pharmacodynamics
Farmakodinamik

Farmakodinamik mengacu pada hubungan antara konsentrasi obat di

tempat kerja dan efek yang dihasilkan, termasuk perjalanan waktu dan
intensitas efek terapi dan efek samping.
Efek dari obat yang hadir di tempat kerja ditentukan oleh ikatan obat
dengan reseptor.
Konsentrasi di lokasi reseptor menentukan intensitas efek obat
Mekanisme
Mekanisme Kerja
Kerja Obat
Obat

Timbul karena interaksi obat dengan

reseptor pada sel organisme (Agonis
dan Antagonis/bloker) terkait struktur
obat
Efek sifat Fisika-kimia obat
Mechanism Drug

DRUG
Struktur Obat
Interaksi Obat-Reseptor

SIFAT FISIKA KIMIA OBAT

34
Mechanism (Drug – Reseptor)

RESEPTOR DRUG

35
 Struktur Obat-Reseptor
Struktur Inti
PPI

Modifikasi
R1,R2,R3,R4
Esomeprazole

36
Li et al, 2004
Reseptor

Suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan langsung berikatan

dengan agonis/ligan (obat, hormon, neurotransmiter) untuk memicu signaling
kimia antara dan dalam sel  menimbulkan efek
Reseptor
Analogi kunci dan gembok  obat dengan reseptor seperti kunci dan gemboknya
Suatu reseptor dapat berikatan dengan sekelompok senyawa kimia yang sejenis (a family
of chemicals or hormones)
Setiap senyawa tadi akan menunjukkan afinitas yang berbeda terhadap reseptor (ikatan
kuat atau lemah)
Setiap senyawa akan menghasilkan efikasi yang berbeda
 Fungsi reseptor ?

mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan spesifisitas yang tinggi

meneruskan signal ke dalam sel melalui:
perubahan permeabilitas membran
pembentukan second messenger
mempengaruhi transkripsi gen
Reseptor Obat
Reseptor Obat

Ikatan obat-reseptor : ikatan ion,

hidrogen, hidrofobik, van der waals,
kovalen.
Struktur kimia suatu obat
berhubungan erat dengan afinitasnya
thd reseptor
Hubungan dosis dengan intensitas
efek
D+R DR + Efek
Intensitas efek obat berbanding
lurus dengan fraksi reseptor yang
diduduki
Obat bekerja akibat Sifat Fisika-Kimia Obat

Dalam menimbulkan efek, obat t3 tdk berikatan dg reseptor :

- Mengubah sifat cairan tubuh : antasid, Na bikarbonat dlm
membasakan urin
- Berinteraksi dg ion : CaNa2 EDTA dlm mengikat Pb2+
- Masuk ke komponen sel : 5-FU, AB, anti kanker.
 Kerja Obat
Empat jenis utama dari target
biomakromolekul obat ada,aksi
(A) Enzim
(B) Saluran ion transmembran
(C) Transporter terikat membran
(D) Reseptor
Aksi obat spesifik
Okupasi aktivasi

k1
A + R AR AR*   respon
k2
agonis
afinitas Efikasi/aktivitas intrinsik

B + R BR   tidak ada respon

antagonis

R : Konsentrasi reseptor dalam biofase

k 1 : Konstanta/tetapan laju asosiasi (pengabungan) obat dan reseptor
k 2 : Konstanta / tetapan laju disosiasi (peruraian) komplek obat – reseptor
Aksi obat spesifik (lanjutan)
Diawali dengan okupasi (pendudukan) obat pada tempat aksinya
Obat = Ligan
Agonis  ligan/obat yang dapat berikatan dengan reseptor dan menghasilkan efek
Antagonis  ligan yang dapat berikatan dengan reseptor tapi tidak menghasilkan efek
Tempat aksi = Reseptor

Efek/respon yang ditimbulkan:

•Sebanding dengan jumlah reseptor yang berinteraksi dengan obat
•Sebanding dengan komplek obat-reseptor yang terbentuk
 Agonis

Interaksi obat-reseptor

Antagonis
Efek agonis dan antagonis
pembukaan/penutupan
langsung
kanal Ion

aktivasi/hambatan enzim

agonis mekanisme Modulasi kanal ion

transduksi

Transkripsi DNA

Tidak ada efek.

antagonis Memblok mediator endogen
 AGONIS

Agonis parsial Agonis penuh

(partial agonist) (full agonist)

Obat yang memberi

respon / efek sejalan
Agonis penuh (full agonist)

 Senyawa yang mampu

memperoleh respon maksimal (full efficacy)
setelah menduduki & aktivasi reseptor

Contoh : Morphine
 Agonis parsial (partial
agonist)

 Senyawa yang dapat mengaktifkan reseptor

tetapi tidak dihasilkan respon maksimal (partial efficacy)

Contoh : Buprenorphine
Grafik konsentrasi-respon agonis
Grafik konsentrasi-respon berbagai agonis
 ANTAGONIS

ANTAGONISME
FISIOLOGI
PADA RESEPTOR

KOMPETITIF NON KOMPETITIF

Antagonis fisiologi

Terjadi pada organ yang sama

tetapi reseptor yang berbeda

Organ Reseptor Efek

Histamin Bronchus Histamin (H1) Konstriksi

Adrenalin Bronchus β adrenergik (β2) Dilatasi

Antagonis kompetitif

Berikatan pada tempat reseptor (receptor site)  mengeser agonis

Contoh : antihistamin >< histamin

Reversibilitas  kadar agonis di ↑

 Antagonis nonkompetitif

Menduduki reseptor di tempat reseptor (receptor site)/ tempat lain

Me (-) jumlah reseptor-agonis

Efek berkurang
Antagonis yang menggeser kurva ke kanan:

Kondisi pada poin A

Konsentrasi agonis rendah  efek dihasilkan kecil

Kondisi pada poin B

Konsentrasi agonis tinggi efek maksimal

1,0 B D
E f emk a k s i m u m

0,5

A C
0,0
Log Dosis
Antagonis yang menggeser kurva ke kanan:

Kondisi pada poin C:

Lebih banyak dibutuhkan agonis 
mencapai efek sama sebab antagonis bersaing menduduki
Reseptor

Keadaan pada poin D:

Efek maksimal dapat dicapai bila konsentrasi agonis > konsentrasi
antagonis
1,0 B D
E f emk a k s im u m

0,5

A C
0,0
Log Dosis
Antagonis kimiawi

Menduduki reseptor  tidak aktif

(gabungan kimiawi)

Contoh : heparin >< protamin

Tetrasiklin >< antasida
Grafik konsentrasi-respon agonis/antagonis
Grafik dosis respon agonis

Respon (%)

Konsentrasi agonis

A1, A2:agonis berbeda (A1 lebih poten dari A2), A3:agonis parsial,
RA : reversible antagonis, IA : irreversible antagonis
Kesimpulan

Interaksi obat-reseptor  kompleks

obat-reseptor  efek
Efek yang timbul bergantung :
Jumlah reseptor yang tersedia
Kepekaan reseptor
Afinitas reseptor-obat
Mekanisme kerja obat-reseptor 
agonis dan antagonis
Faktor yang Mempengaruhi
Respons Obat
 Kepadatan reseptor pada permukaan
sel
 mekanisme sinyal ditransmisikan ke
dalam sel oleh pembawa pesan
kedua(2ndMessanger).
 Faktor pengaturan yang mengontrol
penerjemahan gen dan produksi
protein dapat mempengaruhi efek
obat
 Kurva dosis-respons 10
0
Ceilin
Beberapa variasi efek respon obat 8 g
0
Individual responses to varying doses

Response
6
Minimum Dose: Dosis yang 0 ED5
menghasilkan efek yang hanya 4
0
0
terlihat. Threshold
20
ED50: Dosis yang menghasilkan 0
0. 1 1 100 1000
respons maksimum 50%. 1 0 10000
Dose
Puncak: Dosis terendah yang
menghasilkan efek maksimal
Kurva Dosis-respons untuk Efek Terapi Dan Efek
Efek Samping Dari Obat Yang Sama
Fungsi Dosis-Respon

Khasiat ED50 = median dosis efektif

Letal LD50 = dosis median mematikan

Indeks Terapi = LD 50 / ED 50
= dosis toksik / dosis efektif Ini adalah
ukuran keamanan suatu obat
# Sejumlah besar = margin keamanan yang luas
# Sejumlah kecil = margin keamanan yang kecil
Maximum Effect(Emax) & EC50
Ketika logaritma konsentrasi diplot versus efek,
orang dapat melihat bahwa ada konsentrasi di
bawahnya yang tidak ada efek yang diamati dan
konsentrasi di atas yang tidak ada efek lebih besar
dicapai.
50% konsentrasi efektif Atau EC50 konsentrasi di
mana 50% dari efek maksimum tercapai.
EC50 tidak, bagaimanapun, menunjukkan
penentu penting lain dari respon obat, seperti
durasi efek.
Durasi efek

Durasi efek ditentukan oleh serangkaian faktor yang kompleks, termasuk

# Waktu penggunaan obat pada reseptor
# Pensinyalan intraseluler
# Peraturan gen.
Studi Kursus Waktu penting untuk
# Memprediksi dosis / interval dosis
# Mempertahankan tingkat terapeutik
# Menentukan waktu untuk eliminasi
Toleransi
Keefektifan dapat menurun dengan penggunaan berkelanjutan disebut
sebagai toleransi.
Toleransi mungkin disebabkan oleh
# Faktor farmakokinetik, seperti peningkatan metabolisme obat, yang
menurunkan konsentrasi yang dicapai dengan dosis yang diberikan.
# Faktor farmakodinamik seperti ketika konsentrasi yang sama di lokasi
reseptor menghasilkan efek yang berkurang dengan paparan berulang.
Thank you