BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Sistem Penghantaran Obat atau Drug Delivery System pada dasarnya istilah
yang menggambarkan bagaimana suatu obat dapat sampai ke tempat target aksinya.
Istilah ini juga sering dipertukarkan dengan drug product (produk obat) dan dosage
form. Hanya saja, istilah SPO memiliki konsep yang lebih comprehensive yang
meliputi : formulasi obat, interaksi yang mungkin terjadi antara obat yang satu dengan
obat yang lainnya, matriks, container, dan pasien.
Sistem penghantaran obat baru dengan pelepasan terkontrol merupakan suatu
pengembangan dari sistem penghantaran obat dari sediaan konvensional yang
dirancang dengan menggunakan polimer tertentu sehingga pelepasan obat dapat
dikontrol untuk meningkatkan efektifitas obat. Efektifitas obat selain dapat
ditingkatkan juga, keamanannya dapat ditingkatkan dengan menggunakan sisem
penghantaran obat dengan pelepasan terkontrol ditempat kerja. Sistem ini hampir
mendekati sistem penghantaran obat yang ideal, yaitu suatu sistem yang penghantaran
obat yang dirancang sedemikian rupa untuk mendapatkan efek farmakologi sedini
mungkin dan memiliki durasi selama mungkin dengan aman ditempat kerja. Sistem
penghantaran menggunakan carrier yang menggunakan ligan target sesuai tujuan.
Obat akan memberi efek setelah dilepaskan di site action oleh carrier sehingga efek
obat yang tidak diinginkan tidak akan muncul. Sistem ini biasanya digunakan untuk
pengobatan kanker dan kekurangan enzim.
Saat ini penelitian mengenai obat-obatan terus dilakukan sehingga diperoleh obat
dengan efikasi yang maksimal. Beberapa obat memiliki indeks terapi yang sempit dan
penggunaannya dibatasi karena memiliki efek samping. Oleh karena itu, formulasi
obat terus dikembangkan untuk mendapatkan efektivitas terapi yang diharapkan.
Beberapa teknik sedang dikembangkan agar obat dapat mencapai target di tempat yang
spesifik tanpa mempengaruhi jaringan lain sehingga dapat mencegah efek toksik.
Banyak senyawa aktif memiliki bioavaibilitas dan kelarutan dalam air yang
rendah sehingga diperlukan suatu sistem pembawa yang cocok untuk obat hidrofobik.
Obat-obat yang kelarutannya kecil dalam air merupakan suatu permasalahan dalam

1
 industri farmasi karena pada umumnya obat diabsorbsi dari saluran cerna dengan
mekanisme difusi pasif sehingga kecepatan absorbsi obatakan menentukan
bioavaibilitas. Salah satu pendekatan untuk masalah ini adalah menggunakan vesikel
yang sudah populer seperti liposom sebagai penghantar obat. Dan pendekatan lain
yaitu dengan menggunakan metode niosom, transfersom, ethosom, virosom dan
farmakosom.
Liposom umumnya dianggap sebagai model untuk membran biologis dan sistem
penghantar obat drug delivery system ketika enkapsulasi dan perlindungan zat
hidrofilik dan/atau lipofilik diperlukan. Dalam beberapa tahun terakhir ini, liposom
dipertimbangkan sebagai bentuk sediaan oral karena telah terbukti bahwa liposom bisa
baik melindungi senyawa yang terjebak dari degradasi pencernaan atau meningkatkan
penyerapan obat yang sulit diserap dari saluran pencernaan.

1.2 Rumusan masalah

1. Bagaimana proses pembuatan sediaan liposom targeting?

2. Bagaimana proses pelepasan obat liposom targeting?
3. Bagaimana mekanisme kerja obat liposom targeting?
4. Contoh produk obat liposom targeting yang dapat digunakan sebagai terapi
kanker?

1.3 Tujuan

1. Mengetahui dan memahami proses pembuatan sediaan liposom targeting.

2. Mengetahui dan memahami proses pelepasan obat liposom targeting.
3. Mengetahui dan memahami mekanisme kerja obat liposom targeting.
4. Mengetahui dan memahami produk obat liposom targeting yang digunakan
sebagai terapi kanker.

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Sejarah Liposom

Kata liposom berasal dari bahasa Yunani “lipo” yang berarti lemak, dan “soma” yang
berarti kantong. Liposom dapat didefinisikan sebagai kantong dalam skala mikron yang
terdispersi di lingkungan air. Dinding kantong berupa membran berlapis ganda atau bilayer
yang bersifat ampifilik. Sifat bilayer menjamin pembentukan kompartemen internal aqueous
yang dapat dibedakan dari medium di luarnya.
Liposom pertama kali dijelaskan oleh Dr hematologi Inggris Alec D Bangham FRS
tahun 1961 (diterbitkan 1964), di Institut Babraham, di Cambridge. Mereka ditemukan saat
Bangham dan RW Horne sedang menguji mikroskop elektron baru lembaga itu dengan
menambahkan negatif noda untuk fosfolipid kering. Kemiripannya dengan plasmalemma itu
jelas, dan gambar-gambar mikroskop menjabat sebagai bukti nyata pertama untuk membran
sel menjadi struktur lipid bilayer.
Liposom adalah rangkaian bulat vesikel fosfolipid yang terdiri dari interior berair
(aqueous interior) dikelilingi oleh bilayer fosfolipid. Disebabkan oleh fakta bahwa
fase kedua lipid dan air yang hadir dalam satu vesikel, liposom dapat menampung
lipofilik, hidrofilik dan senyawa amfipilik, sedangkan sistem penghantar umum
lainnya hanya bisa merangkum satu jenis bahan. Liposom memainkan peran penting
dalam farmasi, makanan dan aplikasi yang terkait nutraceutical. Obat, nutraceuticals,
enzim dan bioaktif yang dikemas dalam liposom telah banyak diteliti.
Liposom atau gelembung lemak adalah suatu vesikel berair yang dikelilingi oleh
membran lipid lapis ganda uni lamelar atau multilamelar, dan terbentuk secara spontan
ketika fosfolipid (sumber alam/sintetik) dihidrasi dengan sejumlah air. Struktur
liposom identik dengan membran sel, selain itu pengertian dari Liposom adalah
gelembung kecil (vesikel), terbuat dari bahan yang sama sebagai membran sel.
Liposom dapat diisi dengan obat-obatan, dan digunakan untuk memberikan obat untuk
kanker dan penyakit lainnya.

3
 Karakteristik liposom :
a) Sifat fisika dan biologi liposom dipengaruhi oleh:
 Ukuran
 Permeabilitas membran
 Persentasi entrapped solute
 Komposisi kimia
 Kuantitas dan kemurnian bahan awal
b) Karakterisasi liposom secara fisik meliputi:
 Bentuk, ukuran, dan distribusi ukuran
 Percentage drug capture
 Entrapped volume
 Lamellarity
 Percentage drug release
c) Karakterisasi secara kimia :
 Estimasi fosfolipid
 Oksidasi fosfolipid
 Analisis kolesterol

2.2 Proses Pembuatan Liposom

Komponen utama Liposom adalah : Fosfolipid dan Kolesterol. Fosfolipid

merupakan komponen struktural terbesar penyusun membran biologis seperti
membran sel. Fosfolipid yang paling sering digunakan dalam pembuatan liposom
adalah fosfatidilkolin. Fosfatidilkolin merupakan molekul amfifatik yang terdiri atas :
 Kelompok kepala polar hidrofilik, fosfokolin
 Jembatan gliserol

4
  Sepasang rantai hidrokarbon asil hidrofobik

Komponen yang paling sering digunakan dalam pembuatan liposom yaitu :

 Lipid bermuatan negatif, fosfolipid asam : dipalmitoil-fosfatifilgliserol (DPPG)
dan dipalmitoil-fosfatidilkolin (DPPC),
 Lipid bermuatan netral : sfingomielin dan fosfatidiletanolamin
 Umum (paling sering) : fosfatidilkolin
 Tambahan lain : kolesterol untuk meningkatkan stabilitas, menurunkan porositas
atau kebocoran melalui membran, dan mencegah agregasi dan fusi liposom.

Ketika fosfolipid membran terganggu, mereka bisa berkumpul kembali diri

menjadi bola kecil, lebih kecil dari sel normal, baik sebagai bilayers atau monolayers.
Struktur bilayer adalah liposom. Struktur monolayer disebut misel. Lipid di membran
plasma terutama fosfolipid seperti phosphatidylethanolamine dan fosfatidilkolin.
Fosfolipid yang amphiphilic dengan ekor hidrokarbon dari molekul yang hidrofobik;
kepala polar hidrofilik. Sebagai membran plasma wajah solusi berair di kedua sisi,
fosfolipid yang mengakomodasi ini dengan membentuk bilayer fosfolipid dengan ekor
hidrofobik saling berhadapan.
Liposom dapat terdiri dari fosfolipid alami yang diturunkan dengan rantai
campuran lipid (seperti telur phosphatidylethanolamine), atau komponen surfaktan
murni seperti DOPE (dioleoylphosphatidylethanolamine). Liposom, biasanya tetapi
tidak menurut definisi, mengandung inti dari larutan berair; lipid bola yang tidak
mengandung bahan berair yang disebut misel, bagaimanapun, misel sebaliknya dapat
dibuat untuk mencakup lingkungan yang berair.
Liposom yang dibentuk dari turunan alami fosfolipid yang dicampur dengan
rantai lemak, misalnya fosfatidiletanolamin atau komponen surfaktan murni seperti
dioleoilfosfatidiletanolamin. Pada pembuatan liposom juga dapat ditambahkan
komponen lainnya seperti kolesterol untuk meningkatkan stabilitasnya. Karena
sifatnya yang seperti membran sel, liposom bersifat biokompatibel karena
biodegradabilitasnya, toksisitas rendah dan tidak memicu respons imun. Liposom
diaplikasikan sebagai mikroreservoir dan bagian dalam sel sesudah pengambilan
endositik.

5
 Penambahan kolesterol pada liposom bilayer membawa perubahan besar pada
preparasi membran.Kolesterol sendiri tidak dapat membentuk bilayer. Kolesterol
berfungsi sebagai buffer fluiditas, dimana dibawah temperatur fase transisi
menyebabkan membran kurang tertata baik serta kurang permeabel sedang di atas
temperatur fase transisi menyebabkan membran dalam tatanan teratur dan lebih stabil.
Kolesterol ditambahakan dalam konsentrasi tinggi dengan rasio 1:1, hingga 2:1
(kolesterol : fosfatidilkolin). Kolesterol terselip dalam membran dengan gugus
hidroksil berorientasi terhadap permukaan air dan rantai alifatik secara pararel
berorientasi pada rantai asil pada pusat bilayer. Adanya kolesterol menyebabkan
membran lebih rigid.

Lamela adalah struktur menyerupai pelat datar yang muncul pada awal
pembentukan liposom. Fosfolipid bilayer pertama muncul sebagai lamela sebelum
akhirnya terkonversi menjadi bentuk sferis. Beberapa lamela dari fosfolipid bilayer
tersusun menumpuk di atas lamela lain selama pembentukan liposom membentuk
struktur multilamelar.

Multilamellar vesicle Unilamellar vesicle Lamela

Tersusun atas beberapa Tersusun atas satu fosfolipid
fosfolipid bilayer bilayer

6
2.3 Muatan Permukaan
Liposom mempunyai muatan elektrik permukaan yang berbeda pada tipe bahan
yang digunakan. Bahan lipid anionik yang lazim adalah fosfatidil kholin dan
kolesterol.gugus fosfatidil adalah ampifilik, dengan kholin merupakan gugus
polar. Struktur ini memungkinkan setiap molekul bergabung dengan yang lain melalui
interaksi hidrofobik dan hidrofilik. Secara termodinamika, liposom berkesetimbangan
antara konformasi dan struktur membrane yang berbeda (polimorfisme lipid),
beberapa system liposom stabil menunjukkkan kebocoran dan pada umumnya tidak
mempunyai waktu hidup yang panjang.
Berdasarkan pada komposisi kelompok bagian kepala lemak dan pH, liposom
akan mempunyai muatan negatif, netral atau positif pada permukaannya. Sifat alami
dan densitas muatan. liposom mempengaruhi stabilitas, kinetika dan luasnya
biodistribusi juga interaksi dengan ambilan liposom oleh sel target. Liposom dengan
permukaan muatan netral mempunyai kecendrungan lebih rendah menjadi lebih jelas
oleh sel-sel retikuloendotelial system (RES) setelah pemberian sistemik dan memiliki
kecendrungan yang tertinggi menjadi agregat. Liposom yang bermuatan negatif
mengandung fosofotidil serin (PS) atau fosfotidil gliserol (PG) diamati merupakan
endosit pada kecepatan yang berlebih dan untuk lebih luas dibanding muatan netral.
Permukaan yang bermuatan negatif dikenal pada reseptor yang ditemukan pada
berbagai sel, termasuk makrofag. Dengan memasukkan beberapa glikolipid, seperti
gangliosida GM1 atau fosofotidilnositol (PI), menghambat asupan oleh makrofag dan
sel-sel RES sehingga menyebabkan waktu sirkulasi yang lebih panjang. Sejumlah
kecil lemak bermuatan negatif menstabilkan liposom netral terhadap mekanisme
asupan yang tergantung agregasi.
Liposom bermuatan positif, liposom kationik, sering digunakan sebagai reagen
kondensasi DNA untuk penghantaran DNA dalam terapi gen, memiliki kecendrungan
yang tinggi untuk berinteraksi dengan protein serum, interaksi ini menyebabkan
peningkatan asupan oleh RES dan klirens oleh paru-paru, hati atau limpa.

7
2.4 Macam-macam Liposom
Liposom terbagi menjadi 4 jenis liposom, yaitu :
a. Vesikel Multi Lamelar (MLV)
Liposom MLV dapat dikatakan sebagai bentuk awal liposom. MLV
merupakan liposom multikompartemen dengan ukuran vesikel 100 nm sampai
dengan 1000 nm dan setiap vesikel biasanya terdiri atas lima atau lebih lamela
konsentris. Liposom MLV sangat cocok untuk proses enkapsulasi dari berbagai
substansi dan dapat dibuat berbagai macam komposisi lipid. Keterbatasan MLV
adalah mempunyai kapasitas enkapsulasi.
Karakteristik MLV yaitu Lebih dari satu layer, Enkapsulasi obat lipofilik
cukup besar, Stabil dalam penyimpanan jangka panjang, Cepat dibersihkan oleh
RES, Mudah disiapkan, Dibuat dengan metode thin film hydration.

b. Vesikel Unilamelar kecil (SUV)

SUV memiliki variasi ukuran terkecil. Ukuran SUV didasarkan pada
kekuatan ionisasi medium cair dan komposisi lemak pada membran, yaitu ukuran
vesikel ± 15 nm untuk liposom yang berasal dari lesitin telur murni pada salin
normal dan ± 25 nm untuk liposom DPC.
Karakteristik SUV yaitu, single bilayer , ukuran homogen, secara
termodinamik kurang stabil, mudah beragregasi dan bergabung pada muatan yang
rendah atau netral, rasio air:lipid kecil, long circulating, dibuat dengan mereduksi
ukuran MLV dan LUV menggunakan sonikator, gas extruder, active loading atau
solvent injection techniques.

c. Vesikel Unilamelar besar (LUV)

LUV memiliki ukuran lebih besar dari SUV. Liposom ini memiliki ukuran
500-1000 nm. Vesikel ini dapat dibuat dengan metode injeksi eter dan fusi liposom
jenis SUV dengan diinduksi kalsium.
Karakteristik LUV yaitu single bilayer, rasio air:lipid tinggi, bermanfaat
untuk obat-obat hidrofil, cepat dibersihkan dari retikuloendotelial, dibuat dengan
active loading, injeksi eter, dialisis detergen, reverse phase evaporation.

8
d. Vesikel Unilamelar intermediet (IUV)
Liposom ini berukuran 100-200 nm. IUV dapat bertahan lebih lama dalam
sirkulasi dan stabilitasnya baik sehingga sangat bermanfaan dalam penghantaran
obat.

Klasifikasi dari liposom :

a. Liposom konvensional dengan lipid lapis ganda dalam lingkungan berair

b. Imunoliposom yang memiliki target berupa antibody
c. Long-circulating liposome dengan polimer protektif seperti PEG yang
melindungi permukaan liposom dari interaksinya dengan protein opsonin
d. Long-circulating immunoliposome dengan polimer protektif dan antibody
e. Liposom generasi baru, dengan berbagai modifikasi seperti partikel magnetic,
polimer stimuli-sensitif, dll dengan tujuan untuk meningkatkan waktu edar yang
lebih lama, memperbaiki stabilitas, dan meningkatkan efek.

9
2.5 Keuntungan dan Kerugian Liposom Sebagai Drug Delivery
Keuntungan Liposom Sebagai Drug Delivery :
 Permukaan mudah dimodifikasi sehingga dapat dikembangkan sebagai sistem
penghantaran tertarget
 Mempengaruhi absorbsi dan biodistribusi sehingga efikasi dan toksisitas berubah
 Mengurangi efek samping yang berbahaya dan memberi proteksi pada obat
 Dapat memperpanjang durasi obat sehingga mengurangi frekuensi pemberian
 Memperbaiki solubilitas obat-obat dengan kelarutan rendah

Sebagai pembawa obat, liposom memiliki beberapa kelebihan, diantaranya sebagai

berikut :
 Liposom dapat mengarahkan obat pada target tertentu, misalnya pada long-
circulating liposomes yang bekerja pada target selektif area patologis tertentu
 Liposom sebagai reservoir obat yang melepaskan obat secara perlahansehingga
akan meningkatkan efektivitas obat dan memperpanjang masa edarobat dalam
darah
 Liposom dapat melindungi obat dari degradasi sebelum mencapai target
 Liposom melindungi pasien dari efek samping langsung dari obat yang terpapar
dan melindungi jaringan yang sehat dari obat
 Liposom dapat melarutkan obat lipofilik yang sulit diberikan secara intravena
sehingga pemberiannya di kemudian hari akan lebih mudah

Kekurangan Liposom Sebagai Drug Delivery

 Reprodusibilitas
 Sterilisasi
 Ukuran partikel
 Produksi batch besar
 Short circulating

Liposom memiliki keterbatasan sebagai pembawa obat termasuk kurang stabil

secara fisika kimia, problem sterilitas, inkompatibilitas dengan obat, efek imunologi
dan toksikologi.Penggunaan liposom dalam bentuk suspensi berair menjadi terbatas
sehingga formulasi sebaiknya disimpan dalam bentuk kering dan dihidrasi sebelum

10
 digunakan untuk menghasilkan suspensi berair liposom (Proliposom). Proliposom
merupakan granular yang free flowing dan pada saat ditambahkan air terdispersi
menjadi suspensi isotonik untuk pemakaian intravenus atau pemberian melalui rute
lain.Studi stabilitas menunjukkan distribusi ukuran proliposom yang terhidrasi tidak
berubah secara signifikan lebih dari 9 bulan pada suhu 20oC.

2.6 Mekanisme Kerja Liposom

Liposom digunakan sebagai model untuk sel buatan. Liposom juga dapat
dirancang untuk memberikan obat dengan cara lain. Liposom yang mengandung
rendah (atau tinggi) pH dapat dibangun sedemikian rupa sehingga obat cair terlarut
akan dikenakan biaya dalam solusi (yaitu, pH di luar kisaran PI obat). Sebagai
menetralkan pH alami dalam liposom (proton dapat melewati beberapa membran),
obat tersebut juga akan dinetralisir, yang memungkinkan untuk secara bebas melewati
membran. Liposom ini bekerja untuk memberikan obat oleh difusi daripada dengan
fusi sel langsung. Strategi lain untuk pengiriman obat liposom adalah target peristiwa
endositosis. Liposom dapat dibuat dalam berbagai ukuran tertentu yang membuat
mereka target yang layak untuk fagositosis makrofag alami. Ini liposom dapat dicerna
sementara di phagosome makrofag, dengan demikian melepaskan obat nya.
Liposom juga dapat dihiasi dengan opsonins dan ligan untuk mengaktifkan
endositosis pada jenis sel lain. Interaksi liposom dengan sel dapat melalui mekanisme
sebagai berikut:

11
Mekanisme endositosis liposom digambarkan sebagai berikut :

a) Pemasukan obat ke dalam Liposom

Klasifikasi obat yang dapat dimasukkan ke dalam liposom dilakukan berdasarkan
koefisien partisi minyak/dapar dan oktanol dapar yaitu :
 Senyawa hidrofilik (larut air) dengan harga Kp rendah untuk
minyak/dapar dan oktanol/dapar
 Senyawa ampifatik, yaitu Kp rendah untuk minya/dapar dan Kp sedang
sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar
 Senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar.

Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara, yaitu ;

 Masuk ke membran liposom

 Masuk ke fasa air dalam liposom
b) Pelepasan obat dari liposom
Terdapat beberapa proses pelepasan substansi materi dari liposom.
1. Melalui fusi sempurna membran lipid liposom dengan membran sel target.
Melalui cara ini, isi liposom akan terpapar langsung dengan sitoplasma sel dan
tetap diselubungi membran biologis.

12
2. Liposom melepas isinya ke ruang interstisial untuk selanjutnya substansi secara
aktif diambil oleh sel melalui transport paraseluler. Dengan demikian, transpor
para seluler substansi aktif dalam liposom dapat berlangsung pada usus halus
melalui dinding usus. Cara ini terjadi pada liposom yang sensitive pada
perubahan temperatur. Jadi, liposom akan pecah sat terjadi perubahan suhu dan
liposom akan melepaskan isinya ke ruang ekstraseluler.
3. Untuk obat yang bersifat lipofilik, bentuk MLV merupakan pilihan utama,
karena jumlah obat yang akan dibawa, yang terikat pada membran lebih
banyak. Untuk yang bersifat hidrofilik, besarnya vesikel yang umumnya hanya
terdiri dari satu lapis membran menentukan jumlah obat yang dibawa.

Gambar mekanisme perantara intra seluler penghataran obat liposom

13
2.7 Penggunaan Liposom
a. Penggunaan liposom adalah sebagai berikut:
 Kosmetik
 Penghantaran obat
 Studi membran
 Tumor diagnostic imaging

b. Aplikasi Liposom Dalam Penghantaran Obat

 Formulation aid
 Intracellular drug delivery
 Sustained release drug delivery
 Gene therapy
 Site avoidance delivery
 Site spesific targetting
 Intraperitoneal administration
 Immunological adjuvants in vaccine

Penggunaan liposom sebagai pembawa obat digunakan pada terapi gen,

vaksin penyakit seperti herpes simplex dan hepatitis B, obat anti infeksi patogen
intraseluler, dan pengobatan kanker seperti kanker payudara dan Kaposi’s
sarcoma. Selain itu Penggunaan liposom dalam rias nano juga memiliki banyak
manfaat, termasuk penetrasi meningkat dan difusi bahan aktif, transportasi
selektif bahan aktif, waktu rilis lagi, stabilitas yang lebih besar yang aktif,
pengurangan efek samping yang tidak diinginkan, dan biokompatibilitas tinggi.
Selain gen dan aplikasi pengiriman obat, liposom dapat digunakan sebagai
pembawa untuk pengiriman pewarna untuk tekstil, pestisida untuk tanaman,
enzim dan suplemen gizi untuk makanan. Di Perancis, Jepang dan umumnya
negara maju, liposom luas digunakan dalam bentuk sediaan kosmetika, liposom
berfungsi sebagai reservoir zat aktif dan melepaskan agen kosmetik setelah
berada di lapisan dermis dan kulit.

14
 Tabel penggunaan liposom dalam terapi gen

a. Karakteristik Liposom

2.8 Disposisi Liposom In Vivo : Melihat Manfaat Penelitian Preklinis Dan Klinis
Mekanisme yang pasti mengenai biodistribusi dan disposisi in vivo bervariasi
tergantung pada komposisi lemak, ukuran, muatan dan derajat permukaan/hidrasi
sterik. Sebagai tambahan, cara pemberian mungkin akan mempengaruhi disposisi
liposom in vivo. Segera setelah pemberian intravena, liposom biasanya terbungkus
dengan protein serum dan diambil sel-sel RES dan akhirnya dieliminiasi.
Protein plasma akan berinteraksi dengan liposom termasuk albumin,
lipoprotein (misalnya HDL dan LDL dan sel lain yang berhubungan dengan protein.
Beberapa protein misalnya HDL akan mengubah fosfolipid dalam liposom lemak
lapis ganda, oleh sebab itu akan mendestabilisasi liposom. Proses ini secara potensial
menyebabkan kebocoran yang prematur atau disosiasi obatobat dari liposom. Sebagai
tambahan, dalam kasus asam atau liposom yang sensitif terhadap pH, ikatan protein
akan merusak liposom yang sensitif terhadap pH. Interaksi lemak-protein juga dapat
menerangkan menurunnya secara drastis transfeksi aktivitas DNA-kationik lemak
kompleks secara in vivo.
Pemberian liposom ukuran besar secara subkutan dan intramuskuler mungkin
akan terjebak pada tempat injeksi dan akan memberikan sebagai depot obat. Dalam
hal lain, liposom berukuran kecil (50-80 nm) yang diberikan secara subkutan akan
tertahan dalam saluran limpa dan akhirnya mereditribusi obat-obat kedalam sirkulasi
darah. Mekanisme peningkatan lokalisasi liposom disebabkan oleh pembatasan
ukuran partikel saluran limpa. Ketergantungan terhadap ukuran latex dan partikel

15
 karbon yang pernah diteliti memperkirakan batas atas ukuran saluran nodus limpa
menjadi 20-39 nm. Oleh sebab itu, kompleks-lemak-obat > 40- 50 nm akan tertahan
dalam limpa nodus seperti yang memasuki sistem limpatik.

2.9 Penghantaran Target Obat

Sebagian besar sediaan konvensional menghantar obat kedalam tubuh yang
akhirnya mencapai site aksi melalui distribusi dan difusi pasif. Disamping itu obat
juga berdistribusi ke site jaringan nontarget. Oleh karena itu ketidakselektifan
distribusi,suatu dosis yang lebih besar diberikan kepada pasien untuk mencapai
konsentrasi terapeutik dalam jaringan yang diinginkan.akan tetapi aksi obat pada
site nontarget dapat menghasilkan toksisitas atau reaksi merugikan yang
lain. System penghantaran yang mentargetkan obat hanya ke site aksi obat yang
diinginkan memungkinkan aktifitas terapeutik lebih selektif. Untuk
biofarmasetika,terapi obat selektif dan target dapat menghasilkan penurunan dosis
dan biaya secara bermakna.
Penghantaran target obat (spesifik) merujuk pada system pembawa yang
merupakan obat pada atau decade site reseptor. Ada tiga kategori penghantaran obat
:
1. Pentargetan orde satu, merujuk pada system penghantaran obat yang menghantar
obat kepembuluh kapiler dari site aktif
2. Pentargetan orde dua, merujuk pada penghantaran sfesipik obat kesuatu tipe sel
khusus seperti sel tumor dan bukan sel normal
3. Pentargetan orde ketiga, merujuk pada penghantaran obat secara khusus ke site
internal sel (intraseluler). Contoh pentargetan obat orde ketiga yaitu pemasukan
yang diperantarai reseptor dari suatu kompleks obat kedalam sel melalui
endositosis yang diikuti oleh pelepasan lisomal dari obat aktif lisosomal.
Kebanyakan liposom yang aktif ke sasaran sistem penghantaran
menggunakan ligan kopling kimia yang ada pada membran liposom. Dengan
menggunakan strategi ini, berbagai ligan atau reseptor seperti antibodi, faktor
pertumbuhan, sitokin, hormon dan racun, dan diekspresikan pada permukaan
liposom jadi obat-obat tersebut, protein dan asam nukleat mungkin dapat
diperkenalkan ke dalam sel-sel yang dituju.

16
 Penelitian in vitro liposom yang tersalut dengan antibodi monoklonal dapat
memberikan ikatan target spesifik terhadap sel. Namun, sejumlah masalah kunci
harus diajukan sebelum liposom target aktif menggunakan interaksi ligan-reseptor
dapat direalisasikan secara in vivo. Sebagai tambahan terhadap antibodi, ligan lain
seperti apo E (glikoprotein apoliprotein E) yang memiliki afinitas yang tinggi
terhadap ligan untuk reseptor LDL, dapat digabungkan kedalam liposom yang kecil
ke sasaran sel tumor yang dapat mengekspresikan densitas yang tinggi reseptor LDL.
Karena reseptor asam folat banyak terekspresi dalam sel kanker manusia, asam folat
yang menempel pada liposom meningkatkan asupan dan internalisasi liposom oleh
sel tumor. Dengan mengetahui bahwa sel tumor yang sedang tumbuh, sel tumor ini
mengekspresikan reseptor transferin densitas tinggi (untuk asupan ion)
menyebabkan perkembangan sejumlah strategi untuk mengekspresikan transferin
pada liposom dan meningkatkan penghantaran antrasiklin seperti adriamisin dan
metotrexat menuju sel tumor secara in vitro. Walaupun pendekatan ini dalam
menempelkan antibodi, derivatnya dan ligan pada permukaan liposom akan
memberikan selektivitas sasaran in vitro dan in vivo, biaya dan reprodusibiltas
derivat ini dalam kualitas dan kuantitas yang memadai untuk pemakaian farmasi
merupakan tantangan. Prospek penggunaan derivat antibodi monoklonal, ScFv,
menempel pada permukaan liposom ke sasaran jaringan dan sel yang lebih luas
untuk pemakaian terpeutik mungkin dapat dipraktekkan. Secara teoritis asam amino
mudah untuk diasilasi oleh modifikasi pasca translasional pada inang bakteri dapat
disisipkan ke dalam sekuens DNA yang berhubungan dengan daerah yang
hipervariabel molekul FV untuk menghasilkan rekombinan ScFV yang telah
diasilasi. Selanjutnya scFV yang telah diasilasi dapat segera digabungkan ke dalam
liposom dengan mudah dan dibutuhkan efisiensi untuk sediaan farmasi skala besar
dengan sukses untuk scFV dengan spesifitas ke sasaran antigen yang lebih luas,
termasuk sejumlah tumor yang berhubungan dengan antigen, faktor pertumbuhan sel
endotel (misal VEGEF, endostatin dsb) dan reseptor sel T (CD3, CD34, dsb) dapat
direkayasa dengan cara skrining sistem high troughput, termasuk penampilan
teknologi faga.

17
 a. Pertimbangan Umum Dalam Penghantaran Obat Target
Pertimbangan dalam pengembangan system penghantaran obat site spesifik atau
target meliputi :
1. Karakteristik anatomis dan fisiologis dari site target, meliputi permeabilitas
kapiler terhadap makromolekul dan ambilan seluler dari obat.
2. Karakteristik fisikokimia dari obat aktif terapeutik
3. Karakteristik fisika dan kimia pembawa
4. Selektivitas dari kompleks obat pembawa
5. Berbagai pengotor yang masuk selama reaksi konjugasi pengkaitan obat dan
pembawa yang dapat menjadi imunogenik,toksik atau menhasilkan reaksi
merugikan yang lain.
b. Site Target
Kemudahan pencapaian kompleks obat pembawa ke site target dapat
menghadirkan masalah bioavailabilitas dan farmakokinetik, yang meliputi
pertimbangan anatomis dan atau fisiologis. Sebagai contoh penargetan suatu obat
kedalam tumor otak memerlukan suatu rute pemakaian obat yang berbeda (injeksi
intratekal) daripada pentargetan suatu obat kedalam liver/atau limfa. Lebih lanjut
permeabilitas pembuluh darah atau membrane biologis terhadap makromolekul atau
kompleks pembawa obat dapat menjadi suatu sawar yang mencegah penghantaran dan
ambilan intraseluler dari obat obat tersebut.
c. Pembawa Site –Spesifik
Untuk mentarget suatu obat kesuatu site aktif,seseorang harus mempertimbangkan
apakah ada suatu sifat unik dari site aktif yang membuat site aktif berbeda dari organ
organ atau system jaringan yang lain didalam tubuh. Keberhasilan penerapan system
penghantaran ini memerlukan kompleks pembawa obat untuk mempunyai afinitas
organ,sel,dan sel target sub seluler. Suatu masalah tambahan tertuama pada
penggunaaan pembawa protein,adalah kejadian reaksi imunologis yang merugikan
sehingga menyebabkan perancangan protein yang kuran immonoreaktif.

2.10 Drug Delivery System

Sebagian besar obat yang digunakan untuk penghantaran obat target adalah obat
obat yang sangat reaktif yang mempunyai aktifiktas farmakodinamik poten dengan
rentang farmakodinamik sempit, obat ini serinhg digunakan dalam kemoterapi
kanker. Ada beberapa pemakaian lain dari liposom :

18
1. Penghantaran vaksin
Mekanisme dimana liposom meningkatkan respon imun antigen spesifik belum
dipahami dengan jelas. Dari penelitian disposisi liposom in vivo, jelas bahwa liposom
yang berukuran besar akan diambil secara efisien oleh makrofag RES di dalam darah
dan jaringan, termasuk hati dan limpa, karena makrofag dianggap menjadi
predominan dan bertanggung jawab untuk proses yang berhubungan dengan liposom
dan antigen enkapsulasi, formulasi liposom memberikan cara yang terbaik untuk
meningkatkan penghantaran antigen dan presentasi baik humoral dan vaksin yang
menstimulasi imun seluler.
Pengaruh sifat fsikokimia liposom, seperti densitas muatan, fluiditas
membran dan densitas epitop, pada respon imun antigen telah diteliti secara luas.
Sebagai tambahan terhadap antigen, stimulator imun lain yang merupakan peptida
muramil ampifilik atau lemak yang larut seperti monofosforil lipid A dan muramil
tripeptidil fosfotidil etanolamin juga dapat digabungkan kedalam liposom untuk
meningkatkan efek adjuvannya. Belum lama ini vaksin baru hepatitis A berbasis
liposom (Epaxal) dikembangkan oleh Lembaga Vaksin dan Serum Swiss dan telah
diuji pada manusia. Vaksin ini mengandung partikel virus hepatitis A yang di
inaktifkan dalam formalin yang ditempelkan pada gelembung fosfolipid bersama
dengan virus influenza hematglutinin. Keuntungan seperti vaksin ini tidak saja
menginduksi antibodi terhadap antigen hepatitis A tapi juga protein virus influenza
yang berada di permukaan liposom. Bila liposom yang mengandung protein atau
antigen peptida yang terenkapsulasi diabsorbsi dengan aluminium hidroksida,
peningkatan respon antibodi diamati dengan beberapa antigen, dimana dengan
antigen lain adanya aluminium hidroksida juga tidak memberikan efek atau
menyebabkan pengurangan respon antigen. Imunogenisitas protein atau antigen
peptida dapat ditingkatkan dengan formulasi liposom yang mengandung lemak A dan
tergantung pada antigen, dapat ditingkatkan lebih jauh dengan absorpsi formulasi
antigen liposomal dengan garam aluminiumPada penelitian imunisasi kolesterol
liposom dan imunostimulasi pada kelinci aterosklerosis yang diinduksi dengan diet
tinggi kolesterol ternyata plak aterosklerosis tidak nampak pada aorta intima kelinci
yang diimunisasi dengan kolesterol liposom. TERAPI GEN Walaupun sejumlah
lipida kationik dan senyawa polimer kationik lain yang digunakan sebagai bahan
kondensasi DNA untuk meningkatkan penghantaran plasmid DNA dan terapi gen,
pengalaman usulan seperti itu bahwa tak satupun dari bahan itu nampak bermakna

19
 dan secara konsisten memperbaiki ekspresi penghantaran DNA oleh lipida kationik
dibanding dengan hasil yang bebas, injeksi plasmid DNA asli. Walaupun pemberian
intravena kompleks lipida-DNA akan mengurangi degradasi kecepatan DNA secara
in vivo, derajat komplemen ikatan protein terhadap komponen kationik lipida akan
mengurangi efisiensi transfeksi, dan dalam beberapa kasus, menghasilkan aktivasi
komplemen.

2. Penghantaran Obat Oral

Penggunaan liposom dalam penghantaran obat oral telah lama diteliti dan
dibahas belakangan ini. Tiga faktor destabilisasi utama seperti pH, garam empedu
dan enzim pankreas ada dalam saluran cerna. Beberapa metoda permukaan membran
polimerisasi kimia telah dikembangkan untuk menutupi liposom dan kandungannya
dari lingkungan luar saluran cerna, namun, polimerisasi yang tidak lengkap dan
toksisitas bahan residu dan derivatnya tetap menjadi perhatian. Secara alternatif,
liposom dapat digunakan sebagai bahan pensolubilisasi atau bahan pensuspensi untuk
obat-obat yang sangat lipofilik dan praktis tidak larut untuk dihantarkan sebagai
mikroemulsi pada kapsul gel lunak untuk sediaan oral. Mikroemulsi dalam bentuk
kapsul gel lunak digunakan untuk meningkatkan reprodusibilitas dan bioavaibilitas
siklosporin A, yang biasanya diformulasikan dalam tablet. Formulasi oral liposom-
antigen dapat pula digunakan untuk merangsang respon kekebalan mukosal,
meningkatkan penghantaran antigen ke antigen yang ada dalam sel-sel yang secara
aktif mengambil partikel dalam saluran cerna. Manfaat tambahan menggunakan
liposom untuk penggunaan seperti itu, termasuk biokompatibilitas, fleksibilitas dalam
ranncangan, perlindungan antigen, sasaran antigen ke antigen yang ada dalam sel, dan
menginefektifkan stimulasi respon imun dengan penghantaran secara oral antigen
yang larut.
Dalam penggunaan aerosol oral amphotericin B yaitu aerosol dalam liposom
bermuatan netral menunjukkan hasil kecepatan eliminasi yang paling lambat. Dengan
demikian amphotericin B bermuatan netral memiliki manfaat yang lebih lama karena
memiliki waktu paruh yang lebih lama, sehingga membutuhkan frekuensi pemberian
yang lebih sedikit, menurunkan biaya terapi serta meminimalkan efek samping.

20
 BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Liposom sebagai pengiriman gen

Seperti ditunjukkan sebelumnya, sifat liposom dapat telah dimodifikasi pada
langkah sintesis. Ini telah difasilitasi pengembangan berbagai sistem pembawa
liposom, yang dirancang khusus untuk memenuhi persyaratan yang disampaikan
memaksakan obat. Jadi, sebagai pembawa berguna dan aman untuk disampaikan gen,
oligonukleotida antisense, dan ribozim ditunggu-tunggu untuk mempromosikan
teknologi gen, dibebankan (kationik) liposom dikembangkan untuk digunakan sebagai
gen pembawa dalam terapi gen. Karena interaksi muatan, lipid kationik secara spontan
berhubungan dengan asam nukleat, dan membentuk kompleks, lipoplexes, dengan
afinitas tinggi terhadap sel membran. Lipoplexes seharusnya menginternalisasi sel
melalui jalur endositosis.
Karena protein serum dan permukaan sel sedikit Liposom bermuatan negatif
dan bermuatan positif dengan mudah agregat di hadapan serum dan mengikat protein
serum lebih dari liposom netral atau bermuatan negatif. Kationik liposom,
bagaimanapun, mungkin memiliki potensi sebagai alat untuk gen transfer. Karena
DNA dapat mengurangi muatan positif, maka perdagangan aktual kompleks liposom-
DNA kationik mungkin berbeda dari liposom bermuatan positif tanpa DNA. Lebih
lanjut, meskipun kompleks memiliki ukuran besar, mungkin lebih kecil dari bentuk
agregasi liposom bermuatan positif tanpa DNA dalam serum. Di hadir, banyak jenis
liposom kationik seperti N- [1- (2,3-dioleoyloxy) propyl] -N, N, N-trimethyl-
ammonium methyl-sulfat (DOTAP), N- [1- (2,3-dioleyloxy) propil] -N, N, N-
trimethyl ammonium chloride (DOTMA) (Lipofectin), 2,3-dioleyloxy - N - [ 2 - (

sperminecarboxamido ) ethyl ] - N , N - dimethyl-1-propanaminium trifluoroacetate

(DOSPA) (Lipofect AMINE), 3-beta- [N- (N ',N'-dimethyl-aminoethane) carba- moyl]
kolesterol (DC-Chol) dan lipid kationik lainnya miliki telah dikembangkan dan
sebenarnya digunakan untuk pengiriman gen.
Vektor tipe hibrida baru berdasarkan liposom juga telah dikembangkan dan
digunakan untuk pengiriman gen yang efisien baik in vitro dan in vivo [60-61], dengan
menggunakan virus fusogenik HVJ (virus Sendai). Sederhananya, liposom yang

21
 mengandung DNA dicampur dengan virus, sehingga protein fusi amplop adalah
dimasukkan ke permukaan liposom. HVJ-kationik liposom menghasilkan gen 100-800
kali lebih efisien in vitro dari liposom HVJ-anionik konvensional [62]. DNA liposom
dapat diberikan melalui vena, arteri, rongga peritoneum, jalan napas, dll. Rute
intravena adalah menarik jika targetnya bisa dikontrol. Perdagangan orang seperti
liposom bermuatan positif in vivo, bagaimanapun, tidak telah diperiksa secara rinci.
Karena itu, penting untuk mendapatkannya informasi lebih lanjut tentang perdagangan
liposom yang bermuatan positif.
Karena liposom kationik dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi, tingkat
tertinggi transfeksi diamati di organ 'first pass', seperti paru-paru, limpa dan hati
sesudahnya pemberian sistemik kompleks DNA / liposom. Di Untuk mengatasi
masalah ini, asam nukleat terperangkap menjadi 70 nm liposom yang mengandung
sejumlah kecil a Lipid bermuatan positif, dan distabilkan dengan adanya dari gugus
polyethyleneglycol (PEG).

3.2 Liposom-Sirkulasi Panjang

Kecenderungan liposom untuk terperangkap dan dibersihkan dari peredaran
oleh RES adalah kelemahan utama liposmal DDS jika jaringan target bukan salah satu
komponen RES, misalnya. hati, limpa atau sumsum tulang. Sejumlah formulasi atau
strategi liposomal untuk menghindari terperangkapnya RES dan memperpanjang
waktu sirkulasi in vivo telah dikembangkan, dan liposom ini disebut liposom
bersirkulasi panjang.
Ada dua pendekatan dasar: pendekatan pertama mendesain Menyalakan
liposom menyerupai sel darah, dan karenanya berkurang pengakuan inang terhadap
liposom sebagai zat asing. Itu pendekatan kedua bertujuan untuk mengurangi
opsonization dari liposomes dengan meningkatkan hidrofilisitas permukaan liposom.
Glikoprotein dan glikolipid, terutama sialylglycokonjugat, pada permukaan
eritrosit diduga berperan peran penting dalam pengakuan sebagai diri. Dengan
demikian, modfikasi liposom dengan glikolipid alami, gangliosides, atau turunan
sialylglyco sintetis telah diuji. Baru-baru ini, modifikasi liposom dengan asam
glukuronat derivatif, palmityl-D-glucuronide (PGlcUA), terbukti memperpanjang
waktu sirkulasi darah liposom di keduanya tikus dan tikus. Juga, pengakuan dan
serapan liposom oleh makrofag terbukti berkurang. Asam glukuronat memiliki
keuntungan karena lebih murah dari asam sialic. Upaya untuk memberkati liposom

22
 dengan karakteristik sel sirkulasi darah, belum mengarah ke aplikasi industri, karena
meniru sepenuhnya sel hidup sulit dan mekanisme pengenalan diri dan non-diri tidak
sepenuhnya dipahami.
Lebih banyak keberhasilan telah dicapai dalam upaya untuk meningkatkan
hidrofilisitas permukaan liposom. Pengubah yang paling banyak digunakan adalah
polyethyleneglycol (PEG), dan liposom yang dimodifikasi dengan PEG telah
menunjukkan perpanjangan sirkulasi darah. Bagian PEG membantu membentuk suatu
permukaan hidrofilik di sekitar liposom yang mengganggu interaksi antara liposom
dan plasma protein, sehingga mengurangi pembersihan liposom oleh makrofag, RES
atau MPS.
Bahkan liposom konvensional menunjukkan sirkulasi lama karakteristik jika
fluiditas membran liposom adalah cukup rendah, dan ukuran liposom cukup kecil. ini
berpikir bahwa lipida liposom yang padat dapat membatasi meningkatkan protein
opsonizing.

3.3 Liposom Dalam Terapi Kanker

Antikanker telah sangat meningkat selama masa itu dua puluh tahun terakhir,
tetapi tujuan akhir dalam pengobatan kanker sama sekali belum tercapai. Suatu area,
di mana substansial pengembangan telah terjadi, adalah pemberian obat. Ide di balik
pekerjaan perkembangan ini adalah bahwa jika beracun obat antikanker dapat
diarahkan ke tumor dan metastasis sendiri, tanpa interaksi mereka dengan seluruh
tubuh, konsentrasi obat dalam jaringan target dapat ditingkatkan, dan tumor hancur
dengan efek samping yang lebih kecil. Salah satunya sistem penargetan adalah
pembawa obat berbasis liposom. Pada tahun 2003, ada beberapa pemberian obat
liposom sistem di pasar (Tabel 1 ).

23
 Yang paling banyak digunakan adalah Caelyx / Doksil, yang merupakan
liposomal produk doxorubicin. Ini telah diganti hampir sepenuhnya gratis doxorubicin
dalam terapi kanker ovarium, kanker payudara dan sarkoma Kaposi. Ini berbeda dari
generasi sebelumnya sistem pengiriman liposomal sedemikian rupa sehingga bagian
luar permukaan Caelyx / Doksoril adalah pegilasi, yang melindungi liposom dari
diserang oleh sistem kekebalan tubuh sementara dalam sirkulasi darah. Oleh karena
itu, Stealth  semacam ini - Jenis liposom beredar dalam darah lebih lama dari
liposom yang tidak dilapisi. Mereka juga lebih aman daripada kanker sebelumnya
obat-obatan, misalnya kardiotoksisitas, yang menjadi perhatian utama dalam
pengobatan gratis terapi doxorubicin, tidak sama menonjolnya dengan Caelyx / Doksil
pengobatan.

a. Penargetan Liposomal Pasif

Penargetan liposom ke jaringan tumor bisa luas dikategorikan menjadi dua
jenis-pasif dan aktif. Karena pertumbuhan dan lokasi lapisan endotel yang tidak diatur
di Indonesia pembuluh darah angiogenetik, pembuluh darah pada tumor memiliki suatu
kecenderungan bocor, yang menginduksi akumulasi spontanlasi liposom dari sirkulasi
darah ke dalam tumor. Menurut pendekatan ini, jika liposom dapat tinggal di Sirkulasi
darah cukup lama, akan ada pengayaan liposom dalam jaringan tumor. Selanjutnya,
karena sistem phatic tidak berkembang dalam jaringan tumor, ekstravasasi bahan
cenderung berada di ruang interstitial pada tumor tisu. Fenomena ini yang menumpuk
makromolekul dalam jaringan tumor disebut Permeabilitas Ditingkatkan dan Efek
retensi (EPR). Commer obat anti kanker khusus kanker memanfaatkan Efek EPR.
Dengan demikian, pendekatan dalam penargetan pasif adalah fokus pada perpanjangan
waktu sirkulasi, baik melalui pengurangan ukuran liposom atau melaluo pembuatan
liposom luas permukaan hidrofilik, dan liposom yang bersirkulasi lama telah diterapkan
untuk pengobatan kanker atau pencitraan. Terutama, PEG-liposom telah banyak
digunakan sebagai pembawa agen anti-kanker, seperti doxorubicin, cisplatin,
vincristine, dan camptothecin.
Efek ukuran pada perdagangan liposom tidak sepenuhnya dipahami. Namun,
perdagangannya berukuran kecil liposom bersirkulasi panjang dengan ukuran kurang
dari 200 nm itu tampaknya berbeda dari liposom yang lebih besar. Kecil liposom, 100-
nm, terakumulasi dalam tumor 2,5 kali lipat lebih banyak daripada liposom lainnya,

24
seperti yang ditunjukkan oleh gambar PET. Bungaingly, serapan liposom ini oleh hati
sudah agak tinggi segera setelah injeksi dibandingkan dengan yang lebih besar liposom,
dan itu menunjukkan penurunan tergantung waktu. Itu akumulasi awal liposom ini di
jaringan hati bisa dijelaskan oleh ekstravasasi dari liposom ini menjadi ruang interstitial
hati diikuti dengan masuk kembali ke dalam aliran darah sesuai dengan penurunan
tingkat darah. Pengamatan seperti itu hanya dapat dilakukan oleh non-invasif ini,
analisis real-time. Sebaliknya, liposom besar dengan ukuran lebih besar dari 300 nm
terakumulasi di hati-tergantung waktu, menyarankan perangkap-RES dari liposom ini.
Penyerapan limpa liposom juga tergantung ukuran. Seseorang dapat berhipotesis bahwa
ukuran celah microvessels sinusoidal hati antara 200nm dan 300nm, sedangkan yang
dari pembuluh tumor diproduksi oleh angiogenesis heterogen, yang memungkinkan
penetrasi yang lebih besar dari liposom yang lebih kecil.
Jenis lain dari penargetan pasif secara tidak langsung menargetkan jaringan
tumor dengan mengaktifkan makrofag dengan liposom membawa faktor pengaktifan
makrofag. Pendekatan ini sangat menarik dan menjanjikan dalam pengobatan tumor
metastasis Bahkan, akumulasi tinggi liposom pada RES atau makrofag jaringan
digunakan untuk keduanya aktivasi makrofag dan deplesi makrofag tergantung pada
bahan yang dikemas dalam liposom. Sebagai contoh, liposom merangkum turunan
lipofilik dari muramyl dipeptide dapat mengatur produksi sitokin, menjadi yang
terdepan untuk meningkatkan aktivitas tumoricidal dari monosit manusia dan resistensi
tambahan terhadap infeksi. Sebaliknya, liposom yang mengandung zat toksik makrofag
mungkin menguras makrofag dan menekan fungsi makrofag. Obat liposom ini banyak
digunakan di Indonesia pengobatan penyakit tulang yang ditandai dengan osteo yang
berlebihan resposi tulang klastik, serta penyakit radang.

25
 Fig. (1). penargetan tumor dapat dicapai dengan menargetkan reseptor lekukan sel sel tumor,
reseptor sel terkait tumor sel-sel endotel angiogenetik atau protein ditemukan dalam matriks seluler
ekstra di dekat sel-sel tumor. Angiogenesis adalah suatu kandidat menggoda untuk penargtan tumor
karena hanya terjadi selama pertumbuhan tumor dan formasi jaringan baru seperti dalam
penyembuhan luka.

b. Penargetan Liposom Aktif

Dalam penargetan aktif, sebagian kecil mengenali sel tumor komponen
digunakan untuk mengangkut molekul obat ke situs tumor. Ada beberapa metode untuk
memanfaatkan bagian penargetan tersebut. Molekul obat bisa langsung digabungkan
ke unit penargetan, mereka dapat digabungkan ke linker molekul seperti PEG, di mana
beberapa entitas obat molekul dapat digabungkan ke unit penargetan tunggal, atau
mereka dapat digabungkan ke kapsul pengiriman yang terbuat dari partikel nano atau
liposom. Di sini, sejumlah besar molekul obat perunit penargetan dapat dimuat.
Penargetan aktif biasanya melibatkan lampiran ligan ke permukaan liposom.
Ligan ini membentuk perangkat tumor untuk mengarahkan liposom ke situs tumor.
Ligan yang biasa digunakan termasuk peptida, oligosakarida dan antibodi monoklonal.
Ditingkatkan selektivitas dapat diperoleh dengan menempel pada permukaan antibodi
spesifik liposom atau peptida kecil yang mengenali antigen membran plasma dari sel
target, dengan demikian menambah penyerapan liposom oleh sel.
Sebagai contoh, penelitian di UCSF telah menunjukkan hal itu imunoliposom
diarahkan melawan HER2 / ErbB2 / neuonkogen (imunoliposom anti-HER2) secara
efisien mengikat dan diinternalisasi oleh sel-sel kanker in vitro dan in vivo ,
menghasilkan pengiriman obat intraseluler yang ditargetkan. Hasil dari penargetan
khusus sel kanker ini merupakan peningkatan yang mencolok khasiat terapeutik
dibandingkan dengan yang terbaik yang tidak ditargetkan liposom di pasaran, dan lebih
unggul juga untuk perawatan dengan antibodi monoklonal anti-HER2 sendiri atau
dalam kombinasi dengan kemoterapi. Imunoliposom anti-HER2 mengandung fragmen
antibodi milik HERMES, F5 dan doxorubicin obat kemoterapi sedang dalam
pengembangan menuju uji klinis di bawah sponsor Nasional Cancer Institute (NCI) dan
Alza / Johnson & Johnson, dengan Uji coba Fase I diantisipasi akan dimulai pada tahun
2003. Juga beberapa konjugat antibodi telah diperiksa dalam terapi tumor dan
pencitraan dalam model binatang.

26
 Pasien kanker akan sangat diuntungkan sejak dini deteksi tumor dan metastasis
primer. Sayangnya, hanya beberapa metode yang tersedia untuk tumor awal dan andal
diagnosis harus dilakukan dalam populasi besar. Karena itu, ada kebutuhan untuk
penanda spesifik kanker umum, yang bisa digunakan dalam deteksi tumor awal,
lokalisasi, penilaian, pementasan, dan tindak lanjut.

Salah satu contoh memenuhi beberapa tugas yang diminta agen penargetan yang
baik adalah octapeptide yang disebut octreotide, yang dapat digunakan untuk deteksi
dini, pelokalan, dan tindak lanjut dari penyakit berulang dan metastasis, terutama pada
tumor neuroendokrin. Peptida ini dengan beberapa berbeda konjugat kini telah banyak
digunakan secara klinis onkologi.
In Vivo tampilan aplikasi fag dikembangkan untuk cari peptida dengan berat
molekul kecil yang bisa bertambah akses ke tumor atau jaringan lain yang diinginkan
dari sirkulasi. Peptida mengenali pembuluh darah tumor atau tumor limfatik telah
diperoleh dengan skrining dengan perpustakaan peptida acak pada tikus. Baru-baru ini,
yang pertama biopanning dilakukan juga pada pasien manusia dengan suatu tujuan
untuk mengidentifikasi peptida penargetan organ yang berguna secara klinis.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa tumor menunjukkan peningkatan
kadar MMP-2 dan MMP-9 dan enzim diproduksi tidak hanya oleh sel-sel tumor tetapi
juga oleh angiogenik sel endotel, tumor leukosit yang menginfiltrasi, dan stroma yang
mengelilingi tumor. Jadi, karena mereka total level ekspresi tinggi pada tumor, bisa jadi
gelatinase dianggap sebagai target potensial untuk memberikan terapi dan agen
pencitraan untuk tumor.
Salah satu peptida yang telah menunjukkan kemampuan homing tumor dalam
model mouse adalah CTTHWGFTLC (CTT), selektif penghambat gelatinase MMP-2

27
dan MMP-9. CTT juga menghambat migrasi sel endotel dan tumor secara in vitro ,
seperti serta perkembangan tumor in vivo . Selanjutnya, eksperimen pada tikus yang
membawa xenografts tumor menunjukkan bahwa CTT- menampilkan fag terakumulasi
dalam pembuluh darah tumor setelah injeksi iv ke tikus penerima.Hasil ini
menyarankan CTT, selain sebagai agen anti tumor yang kuat sendiri dengan
menghalangi migrasi sel kanker dan angiogenesis, juga dapat digunakan untuk
penargetan kemoterapi tumor. Faktanya, CTT yang ditambahkan ke liposom
meningkatkan penyerapan liposom oleh sel-sel tumor dalam kultur. Selanjutnya,
ditambah pembunuhan sel leukemia dan sarkoma diperoleh dengan pengiriman
Adriamycin yang ditingkatkan mengandung liposom, dibandingkan dengan liposom
kontrol diberikan tanpa peptida.
Sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa pencitraan tumor pada tikus
adalah dicapai dengan substrat peptida sensitif, yang setelahnya pembelahan oleh
MMP-2, memberikan label fluorescent. Lebih masalah kontroversial adalah apakah
penghambatan semua enzim MMP aktivitas adalah strategi yang tepat untuk terapi
kanker. Banyak uji klinis dengan inhibitor MMP telah gagal, dan dalam beberapa model
hewan penghambatan MMP-9 bahkan dapat menyebabkan untuk hasil yang tidak
diinginkan dengan peningkatan angiogenesis tumor dan pertumbuhan tumor karena
penekanan produksi angiostatin.

28
 BAB IV
PENUTUP

4.1 Kesimpulan
 Proses pembuatan sediaan liposom targeting
Liposom yang dibentuk dari turunan alami fosfolipid yang dicampur dengan
rantai lemak, misalnya fosfatidiletanolamin atau komponen surfaktan murni seperti
dioleoilfosfatidiletanolamin. Pada pembuatan liposom juga dapat ditambahkan
komponen lainnya seperti kolesterol untuk meningkatkan stabilitasnya. Karena
sifatnya yang seperti membran sel, liposom bersifat biokompatibel karena
biodegradabilitasnya, toksisitas rendah dan tidak memicu respons imun. Liposom
diaplikasikan sebagai mikroreservoir dan bagian dalam sel sesudah pengambilan
endositik.

 Mekanisme kerja obat liposom targeting

1. Pemasukan obat ke dalam Liposom
Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara, yaitu ;
 Masuk ke membran liposom
 Masuk ke fasa air dalam liposom
2. Pelepasan obat dari liposom
 Melalui fusi sempurna membran lipid liposom dengan membran sel
target.
 Liposom melepas isinya ke ruang interstisial untuk selanjutnya substansi
secara aktif diambil oleh sel melalui transport paraseluler.
 Untuk obat yang bersifat lipofilik, bentuk MLV merupakan pilihan
utama, karena jumlah iobat yang akan dibawa, yang terikat pada
membran lebih banyak

 Produk liposom targeting sebagai terapi kanker

- Dexil (Caelyx)
- DaunoXome
- Myocct
- AmBisome

29
 DAFTAR PUSTAKA

Cansell M, Nacka F, Combe N. 2003. Marine lipid-based liposomes increase in vivo FA

bioavailability. Lipids 38 (5): 551-559.

Chime SA, Onyishi IV. 2013. Lipid-based drug delivery systems (LDDS): Recent
advances and applications of lipids in drug delivery. African Journal of Pharmacy and
Pharmacology 7(48): 3034-3059. DOI: 10.5897/AJPPX2013.0004.

Darmawan, Dian Perdana. “Pengembangan Pembawa Obat Polimerik Berbasis

Nanopartikel”. http://digilib.itb.ac.id/files/disk1/552/jbptitbpp-gdl-dianperdan-27551-2-
2007ta-1.pdf (18 Juni 2012).

Jufri, Mahdi.( 2004, Agustus) Arah dan Perkembangan Liposome Drugs Delivery System.
Majalah Ilmu Kefarmasian, Vol. I, No.2, halaman 59 – 68.

Nacka F, Cansell M, Gouygou JP, Gerbeaud C, Me´le´ard P, Entressangles B. 2001.

Physical and chemical stability of marine lipid-based liposomes under acid conditions.
Colloids and Surfaces B-Biointerfaces 20: 257–266. doi 10.1016_s0927-7765(00)00205-
8.

News-Medical.net - An AZoNetwork Site. “What is a Liposome?”. http://www.news-

medical.net/health/Liposome-Uses-(Indonesian).aspx (01 Feb 2011).

Sharma B, Sharma A. 2012. Future prospect of nanotechnology in development of anti-

ageing formulations. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 4
(3): 57-66.

Wibowo, Taufik Agung. (2008). Penilaian hasil degradasi liposom EPC-TEL 2,5 pada
suspensi hepar mencit 30 menit setelah injeksi intraperitoneal, halaman 4-16.

Wianarti, Lina. (2012, 24 Desember). Sistem Penghataran Obat: Nanopartikel, Liposom,

dan Drug Targetting, halaman 35-45.

Zamriya, Yani. (2009). Penilaian hasil degradasi tetraeter lipid liposom EPC-TEL 2,5 oleh
hepar mencit C3H menggunakan kromatografi lapis tipis, halaman 3-23.

30
Zhao L, Temelli F. 2015. Preparation of liposomes using supercritical carbon dioxide via
depressurization of the supercritical phase. Journal of Food Engineering 158: 104–112.
doi :10.1016%2Fj.jfoodeng.2015.03.004.

31