Sejumlah besar literatur menggambarkan aktivitas peningkatan penetrasi DMSO, dan

penelitian telah menunjukkan keefektifannya dalam mempromosikan permeants hidrofilik dan

lipofilik. Dengan demikian, telah terbukti DMSO meningkatkan permeasi, misalnya,agen
antivirus, steroid dan antibiotik. DMSO bekerja dengan cepat karena penambah penetrasi-
tertumpah bahan ke kulit dapat dicicipi di mulut dalam hitungan detik. Meskipun DMSO adalah
akselerator yang sangat baik tetapi terdapat masalah. Efek dari penambah tergantung pada
konsentrasi dan umumnya diperlukan co-solvent yang mengandung> 60% DMSO untuk efikasi
peningkatan yang optimal. Namun, pada konsentrasi yang relatif tinggi ini, DMSO dapat
menyebabkan eritema dan benjolan(reaksi alergi) stratum korneum dan dapat mendenaturasi
beberapa protein. Studi yang dilakukan lebih dari 40 tahun yang lalu pada sukarelawan sehat
yang diberi DMSO 90% dua kali sehari selama 3 minggu menghasilkan eritema, scaling, kontak
uticaria, sensasi menyengat dan terbakar dan beberapa sukarelawan terdapat gejala sistemik.
Masalah selanjutnya dalam penggunaan DMSO sebagai peningkat penetrasi adalah metabolit
dimethylsulphide yang dihasilkan dari pelarut; dimethylsulphide menghasilkan bau busuk pada
nafas. Ketika memeriksa literatur yang melaporkan aktivitas DMSO sebagai penambah
penetrasi, penting untuk mempertimbangkan membran yang digunakan karena membran
hewan dan terutama yang dari hewan pengerat cenderung jauh lebih rapuh daripada membran
kulit manusia. Dengan demikian, aksi pelarut aprotik yang kuat ini pada jaringan hewan
mungkin secara dramatis lebih besar daripada efek yang terlihat pada membran kulit manusia.

Karena DMSO bermasalah untuk digunakan sebagai penambah penetrasi, para peneliti
telah menyelidiki bahan serupa yang terkait secara kimia sebagai akselerator.
Dimethylacetamide (DMAC) dan dimethylformamide (DMF) adalah pelarut aprotik yang sama
kuatnya dengan struktur yang mirip dengan DMSO. Juga sama dengan DMSO, kedua pelarut ini
memiliki berbagai aktivitas penambah penetrasi, misalnya, mempromosikan fluks
hidrokortison, lidokain, dan nalokson melalui membran kulit. Namun, Southwell dan Barry,
menemukan bahwa peningkatan 12 kali lipat dalam fluks kafein yang menembus kulit manusia
yang diobati dengan DMF, menyimpulkan bahwa penambah tersebut menyebabkan kerusakan
membran ireversibel. Terlepas dari bukti bahwa DMF merusak membran kulit manusia secara
ireversibel, penambah penetrasi ini telah digunakan secara in vivo dan mempromosikan
ketersediaan hayati betametason-17-benzoat sebagaimana dinilai oleh uji vasokonstriktor.
Analog struktural lebih lanjut telah disiapkan termasuk alkil metilsulfulfoksida seperti
decylmethylsulphoxide (DCMS). Analog ini telah terbukti bertindak reversibel pada kulit
manusia dan, seperti induknya DMSO, juga memiliki efek tergantung konsentrasi. Mayoritas
literatur yang tersedia menunjukkan bahwa DCMS adalah penambah kuat untuk permeants
hidrofilik tetapi kurang efektif dalam mempromosikan pengiriman transdermal agen lipofilik.
Mekanisme peningkat penetrasi sulfoksida, dan DMSO khususnya, adalah kompleks. DMSO
banyak digunakan untuk mendenaturasi protein dan pada aplikasi pada kulit manusia telah
terbukti merubah konfirmasi keratin antar sel, dari heliks ke beta sheet. Serta efek pada
protein, DMSO juga telah terbukti berinteraksi dengan domain lipid antar sel dari stratum
korneum manusia. Mempertimbangkan sifat polar yang sangat kecil dari molekul ini, adalah
layak bahwa DMSO berinteraksi dengan kelompok-kelompok induk dari beberapa lipid bilayer
untuk mendistorsi ke geometri pengemasan. Selanjutnya, DMSO di dalam membran kulit dapat
memfasilitasi partisi obat dari formulasi ke dalam 'pelarut universal' ini di dalam jaringan.

3.3 Azone

Azone (1-dodecylazacycloheptan-2-one atau laurocapram) adalah molekul pertama

yang dirancang khusus sebagai penambah penetrasi kulit (Gbr. 3). Secara kimia dapat dianggap
sebagai hibrid dari amida siklik, seperti halnya dengan struktur pirolidon (lihat Bagian 3.4 di
bawah) dengan alkylsulphoxide tetapi tidak ada kelompok sulfida aprotik yang memiliki
beberapa kerugian seperti DMSO. Azone adalah cairan yang tidak berwarna dan tidak berbau
dengan titik leleh 7 derajat celcius dan memiliki rasa yang halus, tidak terlalu berminyak.
Seperti yang diharapkan dari struktur kimianya, Azone adalah bahan yang sangat lipofilik
dengan logPoctanol / air sekitar 6,2 dan larut dalam dan kompatibel dengan sebagian besar
pelarut organik termasuk alkohol dan propilen glikol (PG). Bahan kimia ini memiliki iritasi yang
rendah, toksisitas yang sangat rendah (LD50 oral pada tikus 9 g / kg) dan sedikit aktivitas
farmakologis meskipun ada beberapa bukti yang menunjukkan efek antivirus. Jadi, dilihat dari
hal di atas, Azone tampaknya memiliki banyak kualitas yang diinginkan yang terdaftar untuk
penambah penetrasi di Bagian 2. Azone meningkatkan transportasi kulit dari berbagai macam
obat termasuk steroid, antibiotik dan agen antivirus. Literatur berisi laporan yang
menggambarkan aktivitas dalam mempromosikan fluks permeants hidrofilik dan lipofilik.
Seperti dengan banyak penambah penetrasi, kemanjuran Azone nampak sangat tergantung
konsentrasi dan juga dipengaruhi oleh pilihan jalur dari mana ia diterapkan. Anehnya, Azone
paling efektif pada konsentrasi rendah,biasanya antara 0,1% dan 5%, sering antara 1% dan
3%.Meskipun Azone telah digunakan selama 25 tahun, para peneliti terus menyelidiki
mekanisme kerjanya. Azone mungkin memberikan efek peningkatan penetrasi melalui interaksi
dengan domain lipid stratum corneum. Mempertimbangkan struktur kimia molekul (memiliki
gugus kepala polar yang besar dan rantai alkil lipid) diharapkan bahwa penambah tersebut
mem-partisi ke dalam lipid bilayer untuk mengganggu pengaturan pengemasannya; integrasi ke
dalam lipid tidak mungkin homogen mengingat variasi domain komposisi dan pengemasan
dalam lapisan ganda lipid stratum corneum. Dengan demikian, molekul Azone mungkin ada
tersebar di dalam lipid penghalang atau dalam domain terpisah dalam bilayers. Model 'sendok
sup' untuk konfirmasi Azone dalam lipid stratum korneum mendukung mekanisme aksi di atas
dan studi difraksi elektron menggunakan lipid yang diisolasi dari stratum korneum manusia
memberikan bukti yang baik bahwa Azone ada (atau sebagian ada) sebagai fase berbeda dalam
lipid stratum korneum . Diskusi ekstensif mengenai metabolisme dan nasib Azone dan
penggunaannya sebagai penambah penetrasi telah ditinjau dan molekulnya masih diselidiki
saat ini.

3.4. Pyrrolidones

Berbagai pirrolidon dan senyawa yang terkait secara struktural telah diselidiki sebagai
peningkat penetrasi potensial pada kulit manusia. Seperti Azone dan banyak peningkat
penetrasi lainnya, mereka tampaknya memiliki efek yang lebih besar pada permeants hidrofilik
daripada bahan lipofilik, meskipun ini mungkin disebabkan oleh potensi peningkatan yang lebih
besar untuk permeants hidrofilik yang lebih buruk. N-metil-2-pirolidon (NMP) dan 2-pirolidon
(2P) adalah peningkat yang paling banyak dipelajari dari kelompok ini. NMP adalah pelarut
aprotik polar dan digunakan untuk mengekstraksi bagian aromatik dari minyak, olefin dan
pakan ternak. Ini adalah cairan bening pada suhu kamar dan larut dengan pelarut yang paling
umum termasuk air dan alkohol. Demikian juga 2P larut dengan sebagian besar pelarut, sekali
lagi termasuk air dan alkohol, dan merupakan cairan di atas 25 derajat celcius. 2P juga
ditemukan dalam penggunaan komersial sebagai pelarut dalam produksi minyak dan berguna
sebagai pelarut untuk gula, yodium dan polimer. 2P adalah zat antara dalam pembuatan
eksipien farmasi yang banyak digunakan yaitu polivinilpirolidon. Pyrrolidones telah digunakan
sebagai promotor permeasi untuk banyak molekul termasuk hidrofilik (mis. Mannitol, 5-
fluorouracil dan sulphaguanidine) dan lipofilik (betametason-17-benzoat, hidrokortison dan
progesteron). Seperti banyak penelitian, peningkatan fluks yang lebih tinggi telah dilaporkan
untuk molekul hidrofilik. Baru-baru ini NMP dipekerjakan dengan keberhasilan terbatas sebagai
penambah penetrasi untuk kaptopril ketika diformulasikan menjadi patch transdermal tipe
matriks. Dalam hal mekanisme aksi, partisi pyrrolidones masuk ke dalam lapisan korneum
manusia. Di dalam jaringan mereka dapat bertindak dengan mengubah sifat pelarut membran
dan pyrrolidones telah digunakan untuk menghasilkan 'reservoir' di dalam membran kulit. Efek
reservoir seperti itu menawarkan potensi pelepasan permeant dari stratum corneum selama
periode waktu yang lama. Namun, seperti halnya dengan beberapa penambah penetrasi
lainnya, penggunaan klinis pyrrolidones dihambat karena reaksi yang merugikan. Sebuah studi
bioavailabilitas vasokonstriktor in vivo menunjukkan bahwa pirolidon menyebabkan eritema
pada beberapa sukarelawan, walaupun efek ini relatif singkat. Juga, reaksi kontak higroskopis
beracun dengan N-metil-2-pirolidon baru-baru ini telah dilaporkan