Strategi meningkatkan penetrasi

Exipien (penetration enhancer)

Definisi Enhancer

Enhancer adalah suatu bahan yang ditambahkan dalam formulas sediaan topikal yang
diharapkan dapat meningkatkan jumlah obat yang berpenetrasi ke dalam kulit, sehingga kadar obat
yang diberikan memberikan efek yang diharrapkan. Enhancer adalah bahan kimia yang
berinteraksi dengan konstituen kulit untuk meningkatkan flux obat (Sari, 2007) (Prasetia, 2007)

Syarat Enhancer

Syarat enhancer yang boleh digunakan pada formulasi sediaan topikal adalah (Barry, 1983):

1. Tidak toksik, tidak menyebabkan iritasi dan alergi.

2. Onset of action dalam meningkatkan penetrasi obat ce[pet, durasi efeknya dapat diprediksi
dan reprodusibel.
3. Tidak memiliki efek farmakologis dan tidak berinteraksi dengan reseptor pada kulit.
4. Saat enhancer dibersihkan dari kulit, jaringan kulit harus dapat kembali seperti semula
dengan fungsi sawar normal.
5. Ketika menggunakan enhancer, cairan tubuh, elektrolit atau bahan- bahan endogen tidak
boleh hilang dari tubuh.
6. Kompatibel secara fisika dan kimia dengan bahan obat dan bahan- bahan penunjang
lainnya.
7. Enhancer mudah menyebar di kulit dan aseptabel.
8. Tidak berbau, tidak berasa, tidak berwarna, aseptabel secara kosmetika, dan murah.

Selain itu, syarat enhancer , harusfarmakologiinert,tidak beracun, tidak menyebabkan iritasi,

nonallergenic, kompatibeldenganobat daneksipien, tidak berbau, berasa, tidak berwarna, dan
murahdanmemiliki sifatpelarut yang baik(Sinha dan Kaur, 2000). Enhancer seharusnya
tidakmenyebabkan hilangnyacairan tubuh, elektrolit, dan bahanendogenlainnya, dan kulit harus
segera kembali seperti semula (Sinha dan Kaur, 2000).
Mekanisme Kerja Enhancer

Adapun mekanisme kerja dari enhancer , dimana enhancer bekerja berdasarkan atas 2 macam
mekanisme, yaitu :

1. Enhancer meningkatkan penetrasi obat

Hal ini dilakukan dengan cara meningkatkan kelarutan bahan obat dalam pembawa
sehingga penetrasi dari bahan obat itu sendiri menjadi meningkat. Makin banyak bahan
obat yang tersedia dalam keadaan terlarut maka makin besar pula bahan obat yang
berpenetrasi. Misalnya pada propilenglikol.
2. Enhancer mempengaruhi membran kulit
Enhancer juga dapat mengembangkan stratum korneum dengan mengurangi
ketahanan difusi startumkorneum dan meningkatkan permeabilitas membran. Ketahanan
difusi stratum korneum dapat dikurangi dengan merusak stratum korneum secara
reversibelsehingga permeabilitas dari kulit terhadap bahan obat menjadi meningkat.
Bahan- bahan yang efektif merusakstratum korneum secara reversibel misalnya
dimetilformamid (DMF), dimetilasetamid (DMA). Selain itu enhancer dapat meningkatkan
permeabilitas kulit terhadap bahan obat dengan mengubah sifat fisiko- kimiastratum
korneum dengan cara meningkatkan kelembaban kulit sehingga penguapan keringat
tertahan dan hidrasi kulit meningkat,atau dengan lipofilitas bahan- bahan hidrofilik,
misalnya surfaktan, eucalyptus oil, dan menthol (Lachman, 1986; Barry, 1983).

Penggolongan enhancer
Enhancer kimia

No. Senyawa Keterangan

1. Sulfosida Dimetilsulfoksida (DMSO) adalah penetrasi enhancer
yang efektif mempromosikan permeasi dengan
mengurangi resistensi kulit untuk obat atau molekul
oleh partisi obat dari bentuk sediaan.
 DMSO digunakan sebagai co-pelarut untuk persiapan
idoksuridin komersial, digunakan untuk mengobati
infeksi berat herpetik kulit, terutama yang
disebabkanoleh herpes simplex. DMSO sendiri juga
telah diterapkan topikal untuk mengobati peradangan
sistemik, meskipun biasanya digunakan hanya untuk
mengobati hewan.
Dimetil-laketamid (DMAC) dan dimetilformamida
(DMF) adalah pelarut aprotik sama kuat karena struktur
mirip dengan DMSO membangun struktur. Juga yang
sama dengan DMSO, kedua pelarut memiliki berbagai
penetrasi sipil kegiatan peningkatan, misalnya,
mempromosikan fluks hidrokortison, lidokain dan
nalokson melalui membran kulit.

2. Alkohol, alkohol lemak Etanol umumnya digunakan di banyak formulasi

transdermal dan sering digunakan sebagai pelarut
dan glikol
pilihan untuk penggunaan patch.Senyawa ini juga
biasa digunakan sebagai co-solvent dengan pelarut air
untuk menjamin kondisi tenggelam selama dalam
percobaan in vitro permeasi. Seperti dengan air, etanol
menembus dengancepat melalui kulit manusia
denganfluks stabil keadaan sekitar 1 mg cm2/jam.
Etanol telah digunakan untuk meningkatkan fluks
levonorgestrel, estradiol, hidrokortison dan 5-
fluorouracil melalui kulit tikus dan estradiol melalui
manusia kulit in vivo.
Alkohol lemak (atau alkanol) mungkin juga penetrasi
meningkatkan aktivitas. Molekul-molekul ini
diterapkan pada kulit dalam co-solvent -sering PG-
pada konsentrasi antara 1% dan 10%.
3. Poliol

4. Alkana Alkana rantai panjang (C-C,,) dapat meningkatkan

permeabilitas kulit oleh yang tidak bersifat merusak
perubahan penghalang lapisan corneum.
5. Asam Lemak asam lemak telah digunakan untuk memperbaiki
pemberian transdermal, antara lain, estradiol,
 progesteron asiklovir, 5 - fluorouracil dan asam
salisilat, menunjukkan bahwa enhancer dapat
digunakan untuk meningkatkan pemberian dari kedua
lipofilik dan hidrofilik permeants. Asam laurat PG
meningkatkan pengiriman lipofilik- estrogen. Efek
asam lemak pada pemberian obat melalui kulit manusia
dapat bervariasi.

6. Asam Lemak Penyerapan obat perkutan telah ditingkatkan oleh

berbagai macam asam lemak rantai panjang, yang
paling populer yang adalah asam oleat. Asam lemak
telah digunakan untuk memperbaiki pemberian
transdermal, antara lain, estradiol, progesteron
asiklovir, 5 - fluorouracil dan asam salisilat,
menunjukkan bahwa enhancer dapat digunakan untuk
meningkatkan pemberian dari kedua lipofilik dan
hidrofilik permeants.
7. Ester Ikatan senyawa hydrogen dapat meningkatkan
permeasi dengan cara yang sama dengan sulfosida dan
formamida oleh penetrasi ke stratum corneum dan
meningkatkan fluiditas lipid oleh gangguan kemasan
lipid
8. Air Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan
pengiriman obat-obatan transdermal topikal adalah
dengan menggunakan air. Kandungan air pada
stratumkorneum manusia biasanya sekitar 15-20% dari
berat kering jaringan, meskipun ini jelas tapi variasi
tergantung pada lingkungan eksternal seperti
kelembaban. Perendaman kulit dalam air,
memperlihatkan kelembaban membran tinggi atau,
seperti yang lebih biasa di bawah kondisi klinis,
oklusijaringan sehingga mencegah kehilangan air
transepidermal
9. Azone Azone merupakan bahan yang sangat lipofilik dengan
log Poktanol/air 6.2 di sekitar dan itu larut dalam dan
kompatibel dengan pelarut organik termasuk alkohol
dan propilen glikol (PG). Azone meningkatkan
transportasi kulit yang luas berbagai obat termasuk
steroid, agen antibiotik dan antivirus. berisi laporan
memotong aktivitas dalam mempromosikan fluks
hidrofilik dan lipofilik permeant. Seperti banyak
 enhancer penetrasi, konsentrasi azone sangat
tergantung oleh pilihan dari mana ia diterapkan.
Anehnya, Azone yang paling efektif adalah dalam
konsentrasi rendah, yang digunakan biasanya antara
0,1% dan 5%, sering antara 1% dan 3%.
10. Urea Urea mempromosikan permeasi transdermal dengan
memfasilitasi hidrasi stratum korneum dan oleh
pembentukan saluran difusi hidrofilik. Urea adalah
agen hidrasi (sebuah hidrotrop) yang digunakan dalam
pengobatan kondisi skala seperti psoriasis, iktiosis dan
kondisi kulit hiper-keratotik.
11. Dimetilasetamida dan Sifat penetrasi yang kurang kuat ,sebagai alternatif
dimetilformamida kimia untuk DMSO.
Pada konsentrasi rendah, sebagai peningkat adalah hasil
dari partisi ke Daerah keratin.
Pada konsentrasi yang lebih tinggi, dapat
meningkatkan fluiditas lemak dengan gangguan
kemasan lipid sebagai akibat dari solvasi formasi kulit
pada bagian polar kelompok lipid
12. Pirolidon Efek yang signifikan pada konsentrasi rendah kedua
obat hidrofilik dan hidrofobik dan adalah salah satu dari
beberapa enhancer yang telah dikembangkan secara
komersial.
Mempengaruhi struktur lipid pada stratum corneum
Dapat mengurangi transisi suhu dalam bilayers lipid
untuk mendorong pembentukan fasa cair dengan
resultan peningkatan fluiditas lipid

13. Senyawa terpen Baik mono dan seskuiterpen: meningkatkan penyerapan

perkutan dari campuran dengan meningkatkan
difusivitas obat dalam stratum korneum dan atau
gangguan dari penghalang antar sel lipid.
Terpenoida: meningkatkan konduktivitas listrik
jaringan sehingga membuka jalur kutub dalam
stratum corneum
14. Siklodekstrin Siklodekstrin adalah zat biokompatibel yang dapat
membentuk kompleks inklusi dengan lipofilik obat
 dengan peningkatan resultan pada kelarutan mereka,
khususnya dalam larutan air .Namun,jika digunkan
siklodekstrin saja , menjadi kurang efektif sebagai
peningkat penetrasi daripada ketika dikombinasikan
dengan asam lemak dan propilen glikol
15. Minyak atsiri, senyawa Yang paling poten dari beberapa minyak esensial, kayu
terpen dan terpenoid putih, meningkatkan koefisien permeabilitas obat
sebesar 34 kali lipat.
16. Fosfolipid Banyak penelitian telah mempekerjakan fosfolipid
sebagai vesikel (liposom) untuk membawa obat ke
dalam dan melalui manusia kulit. Namun, beberapa
studi telah menggunakan fosfolipid dalam bentuk non-
vesikuler sebagai penetrasi enhancer.
Formulasi (teknik)

1. Dengan cara membuat sediaan emulsi air dalam minyak (A/M).

Krim tipe M/A (vanishing cream) mudah dicuci dengan air, jika digunakan pada kulit, maka akan
terjadi penguapan dan peningkatan konsentrasi dari suatu obat yang larut dalam air sehingga
mendorong penyerapannya ke dalam jaringan kulit. Tetapi pada umumnya orang lebih
menyukai tipe air dalam minyak (A/M), karena penyebarannya lebih baik, walaupun sedikit
berminyak tetapi penguapan airnya dapat mengurangi rasa panas di kulit (Aulton, 2002).

2. Menggunakan sistem nanoemulsi

 Karena sifatnya yang transparan dan fluiditasnya (pada konsentrasi minyak yang sesuai)
dapat memberikan estetika yang menarik dan menyenangkan saat digunakan.

 Karena ukuran yang kecil, nanoemulsi dapat melewati permukaan kulit yang kasar dan
dapat meningkatkan penetrasi obat.

 Ukuran tetesan yang kecil memudahakan penyebarannya dan penetrasi mungkin dapat
ditingkatkan karena tegangan permukaan dan tegangan antarmuka yang rendah

 Penggunaan nanoemulsion sebagai sistem penghantaran dapat meningkatkan efektivitas
obat, sehingga dosis total dapat dikurangi dan dengan demikian meminimalkan efek
samping.

Instrumen (alat)

. Iontophoresis,
 suatu teknik yang membutuhkan lipatan suatu arus listrik kecil di kulit, telah
digunakan untuk memberikan molekul obat yang terionisasi dan peptida pada
tingkat yang lebih cepat daripada pada normal.
 Mekanisme molekul yang dipaksa kedalam stratum korneum karena ditolak dari
polaritas elektroda yang sama.
 Keuntungannya adalah bahwa permeant secara terus menerus bisa secara efektif
dikendalikan oleh perubahan arus, sehingga dapat digunakan sebagai terapi untuk
kondisi tertentu.
  Alterasi dari permeabilitas kulit tergantung pada iontoforetik setelah
penghentian, setelah yang fungsi penghalang kembali ke keadaan normal. Hal ini
menyatakan bahwa perubahan fisik kulit atau lapisan corneum dibandingkan
dengan kekuatan elektrostatik sendiri adalah berhubungan dengan penetasi yang
ditingkatkan dari penghalang kulit.
(Walker and Smith, 1995).

2. Fonoforesis
 Sebuah alternatif untuk iontophoresis adalah USG, atau penggunaan
phonophoresis, untuk meningkatkan permeabilitas kulit untuk molekul obat
 Mekanisme yang tepat dengan phonophoresis tidak diketahui, dimana mekanisme
tersebut dianggap mengurangi potensial penghalang, tetapi mungkin terjadi
peningkatan fluiditas domain penghalang dan energi kinetik dari molekul
permeant sebagai hasil dari konversi energi gelombang untuk energi mekanik, dan
panas dalam stratum corneum.
 Penggunaan phonophoresis dapat merusak struktur kulit jika aplikasi frekuensi
dan intensitas komprehensif.
(Walker and Smith, 1995).