Jurnal praktikum biofarmasetika dan farmakokinetika

PERBANDINGAN HASIL ANALISIS ABSORBSI DIFUSI PERKUTAN SECARA IN

VITRO ANTARA GEL DAN KRIM ASAM SALISILAT 1% A/M
Adelia Oktarini, Adnan, Al-Aina, Arina Manasikana, Dyah Ayu Setyarini, Fiony Larasati,
Khairunnisa, Putri Asgaf, Riza Indah Sari, Yutry Rahmi

Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Sriwijaya

ABSTRAK
Telah dilakukan praktikum mengenai perbandingan absorbsi obat secara perkutan dengan
sediaan krim asam salisilat 1% tipe a/m dan sediaan gel asam salisilat 1% secara invitro. Praktikum
ini bertujuan untuk membandingkan kecepatan hasil absorbsi obat secara perkutan dengan
menggunakan variasi sediaan, yaitu krim asam salisilat 1% tipe a/m dan gel asam salisilat 1%.
Sediaan obat sebelum diabsorbsi akan mengalami difusi pasif untuk melewati membran sel. Namun
sebelum berdifusi molekul obat harus melarut di dalam membran. Pengujian difusi dapat dilakukan
dengan alat Franz Diffusion Cell dan kecepatan laju difusi obat mengikuti hukum Fick’s yaitu teori
yang menggambarkan hubungan antara laju difusi obat melewati membran sebagai fungsi
perbedaan konsentrasi. Analisis yang dilakukan yaitu mengenai kadar obat, jumlah obat yang
terdifusi, jumlah obat yang terlepas dan larut ke membran, % pelepasan obat dan laju difusi obat.
Perhitungan dari hasil analisis tidak hanya secara manual namun juga dilakukan secara statistika
dengan Statistical Package for The Social Science (SPSS) dan WinSAAM. Dari hasil percobaan ini,
akan didapat konstanta absorbsi, volume distribusi, dan konstanta eliminasi yang akan dibandingkan
antara kedua sediaan obat berupa krim asam salisilat 1% tipe a/m dan sediaan gel asam salisilat 1%.
Konsentrasi obat atau kadar yang didapat akan semakin meningkat seiring dengan peningkatan
waktu saat dilakukan sampling. Terdapat perbedaan kadar yang didapat antara kedua sediaan obat
dimana kadar obat lebih banyak terabsorbsi pada sediaan krim asam salisilat 1% tipe a/m
dibandingkan gel asam salisilat 1%. Hal ini terjadi karena pada lapisan membran lebih banyak
terdapat komponen lemak sehingga proses difusi lebih cepat.

Kata kunci: absorbsi, hasil absorbsi obat, laju difusi obat.

Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sriwijaya

PENDAHULUAN difusi (Syukri, 2002).
Absorbsi perkutan dapat didefinisikan Hambatan utama dari sistem
sebagai absorbsi obat ke dalam statum penghantaran obat transdermal adalah sifat
corneum (lapisan tanduk) dan berlanjut halangan intrinsik dari kulit. Halangan ini
obat menembus lapisan di bawahnya serta dapat secara kimiawi dimodifikasi dengan
akhirnya obat masuk dalam sirkulasi tujuan menurunkan resistensi difusi
darah. menggunakan peningkat penetrasi. Strategi
Kulit merupakan perintang yang penggunaan peningkat penetrasi
efektif terhadap penetrasi perkutan obat memungkinkan lebih banyak obat dapat
atau senyawa eksternal. Absorbsi obat diberikan melalui sistem penghantaran
perkutan dipengaruhi oleh sifat fisika transdermal. Pertimbangan penting selama
kimiawi obat dan pembawa serta kondisi pengembangan sediaan trandermal adalah
kulit pada pemakaian obat secara topical, potensi respon alergi, iritasi terhadap
obat berdifusi dalam pembawanya dan obat/konstituen formulasi lain, serta
kontak dengan permukaan kulit (statum peningkatan penetrasi (karena mekanisme
korneum dan setum) serta obat selanjtnya kerjanya bermacam-macam, antara lain
menembus epidermis. Penetrasi obat melarutkan lapisan teratas dari kulit)
melalui kulit dapat terjadi dengan dua cara (Agoes, 2008).
yaitu rute transdermal, yaitu difusi obat Faktor yang mempengaruhi
menembus stratum korneum. Rute absorbsi kuat yaitu penetrasi dan cara
transfolikuler, yaitu difusi obat melewati pemakaian temperatur dari kulit sifat fisika
pori kelenjar keringat dan selum. kimia obatnya, pengaruh dari sifat dasar
Sebelum obat dapat memberikan salep, lama pemakaian, kondisi atau
efek, obat perlu dilepaskan dari basisnya keadaan kulit (Anief, 2000).
setelah obat kontak dengan stratum Absorbsi melalui kulit (permukaan)
korneum maka obat akan menembus bila suatu obat digunakan secara topikal
epidermis dan masuk ke dalam sirkulasi maka obat akan keluar dari pembawanya
sistemik secra difusi pasif. Laju absorbs dan berdifusi ke permukaan jaringan kulit.
melintasi kulit tidak segera tunak tetapi Ada 3 jalan masuk yang utama melalui
selalu teramati adanya waktu laten. Waktu daerah kantong rambut, melalui kelenjar
laten mencerminkan penundaan keringat atau melalui jaringan keringa atau
penembusan senyawa kebagian dalam stratum korneum yang terletak dianara
struktur tanduk dan pencapaian gradien kelenjar keringat dan kantong rambut
(Lachman, 1989). senyawa azone, pyrollidones, asam-asam
Kulit merupakan lapisan pelindung lemak, alkohol danglikol, surfaktan, urea,
tubuh yang sempurna terhadap pengaruh minyak atsiri, terpen dan fosfolipid.
luar baik fisik ataupun kimia. Kulit Air dapat berfungsi sebagai
berfungsi sebagai sistem epitel pada tubuh peningkat penetrasi karena air akan
untuk menjaga keluarnya subtansi-subtansi meningkatkan hidrasi pada jaringan kulit
penting dari dalam tubuh dan untuk sehingga akan meningkatkan penghantaran
mencegah masuknya subtansi-subtansi obat baik untuk obat-obat yang bersifat
asing yang berasal dari luar tubuh untuk hidrofilik maupun lipofilik. Adanya air
masuk ke dalam tubuh. Meskipun kulit juga akan mempengaruhi kelarutan obat
relatif permeabel terhadap senyawa- dalam stratum korneum dan
senyawa kimia, namun dalam keadaan mempengaruhi partisi pembawa ke dalam
tertentu kulit dapat ditembus oleh membran (Williams dan Barry, 2004).
senyawa-senyawa obat atau bahan-bahan Pada asam lemak, semakin
yang diaplikasikan ke permukaanya. panjangnya rantai pada asam lemak maka
Secara mikroskopik kulit tersusun dari akan meningkatan penetrasi perkutan.
berbagai lapisan yang berbeda-beda, Asam lemak yang biasa digunakan adalah
berturut-turut dari luar kedalam yaitu asam oleat, asam linoleat, dan asam laurat.
lapisan epidermis, lapisan dermis yang Asam laurat dapat meningkatkan penetrasi
tersusun atas pembuluh darah dan senyawa yang bersifat hidrofilik maupun
pembuluh getah bening dan lapisan lipofilik. Mekanismenya dengan cara
jaringan di bawah kulit berlemak atau yang berinteraksi dengan lipid pada stratum
disebut lapisan hipodermis (Chein, 1987). korneum menggunakan konfigurasi
Bahan tambahan yang dapat cis
berfungsi untuk meningkatkan (Williams dan Barry, 2004).
penembusan zat aktif (penetrant enhancer)
METODE PENELITIAN
terkadang perlu ditambahkan. zat yang
Waktu dan Tempat
dapat meningkatkan permeabilitas obat
Penelitian ini dilakukan di
menembus kulit tanpa menyebabkan iritasi
Laboratorium Biofarmasetika dan
atau kerusakan permanen struktur
Farmakokinetika Universitas Sriwijaya
permukaan kulit. Bahan-bahan yang dapat
pada tanggal 24-29 Agustus 2016.
digunakan sebagai peningkat penetrasi
antara lain air, sulfoksida, senyawa-
Alat

Alat yang digunakan selama proses Prosedur Kerja

pembuatan sediaan krim dan gel asam
1. Pembuatan Gel Asam Salisilat
salisilat 1% serta proses percobaan difusi
dan absorpsi adalah cawan petri, pipet Proses pembuatan gel asam

tetes, kertas saring, Franz Diffusion Cell, salisilat 1% dilakukan dengan cara

hot plate stirrer, magnetic stirrer, pH mendispersikan HPMC terlebih dahulu

meter, pinset, gunting, spuit injeksi, kedalam 4,8 mL aquadest selama 5 menit.

stopwatch, gelas ukur, spektrofotometer Kemudian dilakukan pencampuran 0,5 g

UV. tween 80 dengan 50 mL aquadest hangat.

Dimasukkan tween 80 sedikit demi sedikit

Bahan ke massa gel, lalu gerus hingga homogen,

Bahan yang digunakan dalam lalu diteteskan asam salisilat dengan etanol

pembuatan sediaan krim dan gel asam dan campurkan ke massa gel. Terakhir

salisilat 1 % serta percobaan difusi dan ditambahakan sisa aquadest sedikit demi

absorpsi adalah larutan asam salisilat 1%, sedikit dan gerus homogen hingga

krim dan gel asam salisilat 1%, agar-agar, terbentuk massa gel

larutan FeCl3, larutan buffer posfar pH 6,8, 2. Pembuatan Krim Asam Salisilat
larutan NaCl 0,9 %, larutan NaOH 0,5 M Proses pembuatan krim asam salisilat
dan akuades. 1% dilakukan dengan cara melarutkan
PEG 4000 dalam aquadest di beker gelas
Formula hingga homogen. Leburkan cetil alkohol,
Tabel 1. Rancangan formula sediaan krim parafin liq, vaselin alba dalam cawan
dan gel asam salisilat 1% penguap. Kemudian gerus asam salisilat
Formula Sediaan Asam salisilat 1% dengan sedikit etanol datambahakan basis
Krim Gel minyak (cetil alkohol, parafin liq dan
Asam salisilat 1% Asam salisilat 1% vaselin alba serta PEG 4000) yang telah
Cetil alkohol 1,2 g NaCMC 6% dileburkan, gerus homogeny. Terakhir
PEG 4000 0,5 g Alkohol q.s ditambahakan sisa akuades sedikit demi
Parafin liquid 1 g Gliserin 3% sedikit dan aduk hingga homogen.
Vaselin alba 2,5 g Aquadest ad 10 g
Aquadest ad 10 g -
*Berat total sediaan 10 g
 . Cara Pembuatan Buffer Posfat pH 6,8
Buffer posfat dibuat dengan cara
melarutkan 250 mL kalium dihidrogen
posfat 0,2 M dengan 12 mL NaOH 0,2 M,
lalu dicukupkan volumenya dengan air
bebas CO2 hingga 1 liter.
4. Percobaan Difusi Kedalam Media
Agar
Disiapkan 4 buah cawan petri yang
telah berisi media agar, lalu ditambahkan 2
mL FeCl3 kedalam masing-masing cawan
petri sampai menutupi semua permukaan
agar. Diamkan selama 2 menit, lalu sisa
larutan FeCl3 dituang dan dikeringkan
dengan menggunakan kertas saring.
Kemudian dibuat empat lubang pada
masing-masing cawan petri. Letakkan
krim asam salisilat 1% a/m dengan jumlah
yang sama, 3 lubang untuk krim asam
salisilat dan 1 lubang lagi untuk asam
salisilat murni. Percobaan ini dilakukan
untuk suhu dingin dan suhu ruangan.
Lakukan kembali hal diatas untuk basis
krim krim a/m. Terakhir simpan cawan
petri dalam kulkas selama 30 menit.
5. Percobaan Absorpsi Perkutan Secara
In-vitro
Percobaan absorpsi perkutan
dilakukan secara in-vitro terhadap tikus
betina dengan cara mencukur punggung
tikus dengan pisau cukur. Kemudian
diambil kulit tikus dengan diameter yang
disesuaikan dengan alat Franz Diffusion
Cell, lalu diletakkan kulit di cawan petri
yang telah berisi NaCl 0,9 % hingga kulit
terendam. Pisahkan lemak dalam membran
kulit dan rendam dalam buffer posfat pH
6,8 selama 15 menit. Setelah itu disiapkan
larutan akseptor buffer posfat pH 6,8
terlebih dahulu. Kemudian kalibrasi alat
Frans Diffusion Cell dan masukkan larutan
akseptor hingga permukaan rata, lalu ukur
volume yang dibutuhkan dan masukkan
magnetic stirrer ke alat. Keringkan kulit
dengan kertas saring (jangan menyentuh
membran dalam dengan tangan. Sesuaikan
diameter kulit dengan diameter alat Frans
Diffusion Cell, gunting dan oleskan
sediaan sediaan krim asam salisilat pada
kulit, ratakan secara sempurna dan
letakkan kulit di daerah antara akseptor
dan donor. Kemudian dikencangkan
bagian atau alat (donor). Dipastikan
keboocoran tidak ada, pastikan akseptor
menyentuh kulit bagian dalam. Setelah itu
tambahkan 0,5 mL buffer Posfat pH 6,8
pada kompartemen donor. Pastikan
jaringan jangan sampai kering. Terakhir
diakukan sampling 2 mL pada menit ke
15, 30, 45, 60 serta jam ke 21, 22, 23, 24.
Dikembalikan larutan akseptor 2 mL untuk
menjaga kondisi sink dan ditentukan
absorbansinya pada panjang gelombang
maksimum menggunakan
spektrofotometer UV.
HASIL DAN PEMBAHASAN

1. Kurva Kalibrasi
Konsentrasi (mg) Absorbansi
0,5 0,456
0,4 0,355
0,3 0,258
0,2 0,170
0,1 0,083

Sehingga didapatkan kurva kalibrasi dan persamaan regresi sebagai berikut :

Absorbansi
0.5
0.45y = 0,931x - 0,015
0.4 R² = 0,998
0.35
0.3
0.25
0.2 Absorbansi
0.15 Linear (Absorbansi)
0.1
0.05
0

00.20.40.6

2. Analisis Data Absorbsi

Gel asam salisilat
Waktu (menit) Absorbansi Kadar Faktor Jumlah Obat Jumlah % Release (%)
(mg%) Koreksi Terdifusi (mg) Obat
Terlepas
(mg)
0 0 0 0 0 0 0
15 0,052 0,06 0,0012 0,0087 0,0099 0,0099
30 0,054 0,075 0,0027 0,010875 0,013575 0,013575
45 0,057 0,097 0,0046 0,014065 0,14525 0,14525
60 0,163 0,87 0,022 0,12615 0,14815 0,14815
1260 0,307 1,9 0,06 0,2755 0,3353 0,3353
1320 0,310 2 0,1 0,29 0,39 0,39
1380 0,314 2,1 0,142 0,3045 0,4465 0,4465
1440 0,317 2,2 0,186 0,319 0,505 0,505
 Krim Asam Salisilat a/m 1%
Waktu (menit) Absorbansi Kadar (mg%) Faktor Koreksi Jumlah Obat Jumlah %
Terdifusi (mg) Obat Release
Terlepas (%)
(mg)
0 0 0 0 0 0 0
15 0,084 10,63 0,2126 1,541 1,7536 1,7536
30 0,087 10,95 0,4316 1,588 2,024 2,024
45 0,090 11,28 0,6572 1,636 2,2932 2,2932
60 0,093 11,60 0,8892 1,682 2,5712 2,5712
4320 0,097 12,03 1,229 1,749 2,8732 2,8732
4380 0,101 12,46 1,3784 1,807 3,1854 3,1854
4440 0,103 12,67 1,6318 1,837 3,4688 3,4688
4500 0,108 13,2 1,8958 1,914 3,8098 3,8098

Dari hasil percobaan didapatkan
absorbansi pada setiap sampling
dilakukan, pada panjang gelombang
maksimum 530 nm. Nilai absorbansi yang
didapat semakin meningkat dan berbanding
lurus dengan meningkatnya waktu. Nilai
konsentrasi yang didapat untuk kelompok 1
yang menggunakan gel asam salisilat 1%
sebesar 0,06 mg%/mL; 0,075mg%/mL; 0,097
mg%/mL; 0,87 mg%/mL; 1,9 mg%/mL; 2
mg%/mL; 2,1 mg%/mL; 2,2 mg%/mL.
Sedangkan pada krim asam salisilat 1% yaitu
10,6 mg%/mL pada menit ke-15; 10,95 mg
%/mL pada menit ke-30; 11,28 mg%/mL
pada menit ke-45; 11,60 mg%/mL pada menit
ke-60; 12,03 mg%/mL pada jam ke-72; 12,46
mg%/mL pada jam ke-73; 12,67mg%/mL
pada jam ke-74; dan 13,2 mg%/mLpada jam
ke-75. Untuk nilai faktor koreksi kelompok
gel asam salisilat didapatkan pada menit ke-
nilai 15, menit ke-30, menit ke-45, menit ke-60,
yang jam ke-21, jam ke-22, jam ke-23, dan jam ke-
24 sebesar 0,0012; 0,027; 0,0046; 0,022;
0,06; 0,1; 0,142; 0,186. Sedangkan untuk
sediaan krim asam salisilat a/m 1% faktor
koreksi yang didapatkan pada menit ke-15,
menit ke-30, menit ke-45, menit ke-60, jam
ke-72, jam ke-73, jam ke-74, dan jam ke-75
sebesar 0,2126; 0,4316; 0,6572; 0,8892;
1,1292; 1,3784; 1,6318; 1,8958. Untuk nilai
jumlah obat terdifusi kelompok gel asam
salisilat didapatkan pada menit ke-15, menit
ke-30, menit ke-45, menit ke-60, jam ke-21,
jam ke-22, jam ke-23, dan jam ke-24 sebesar
0,087 mg; 0,0108765 mg; 0,014065 mg;
0,12615 mg; 0,2755; 0,29 mg; 0,3045; dan
0,319 mg. Sedangkan untuk sediaan krim
asam salisilat a/m 1% jumlah obat terdifusi
yang didapatkan yang didapatkan pada menit
ke-15, menit ke-30, menit ke-45, menit ke-60,
jam ke-72, jam ke-73, jam ke-74, dan jam ke- pelepasan meningkat. Hal ini dikarenakan
75 sebesar 1,541 mg; 1,588 mg; 1,636 mg; semakin lama waktu maka konsentrasi yang
1,682 mg; 1,749 mg; 1,807 mg; 1,837 mg; diabsorpsi obat juga meningkat.
dan 1,914 mg.1,6318; 1,8958. Untuk nilai
3. Nilai Fluks
jumlah obat terlepas kelompok gel asam
salisilat didapatkan pada menit ke-15, menit D x K x A x (Cs − C)
𝐽=
ke-30, menit ke-45, menit ke-60, jam ke-21, h
jam ke-22, jam ke-23, dan jam ke-24 sebesar
Didapatkan nilai fluks pada sediaan gel asam
0,099 mg; 0,013575 mg; 0,14525 mg; 0,3353
salisilat sebesar 95,028 mg/cm2 det.
mg; 0,39 mg; 0,4465 mg ; dan 0,505 mg.
Sedangkan nilai fluks pada sediaan krim asam
Sedangkan untuk sediaan krim asam salisilat
salisilat 1% a/m sebesar 828 mg/cm 2 det.
a/m 1% jumlah obat terdifusi yang didapatkan
Nilai fluks yang didapatkan lebih besar pada
yang didapatkan pada menit ke-15, menit ke-
sediaan krim dibandingkan gel. Hal ini
30, menit ke-45, menit ke-60, jam ke-72, jam
dikarenakan krim mengandung lipid dimana
ke-73, jam ke-74, dan jam ke-75 sebesar
membran tersusun dari lipid sehingga lebih
1,7536 mg; 2,024 mg; 2,2932 mg; 2,5712 mg;
mudah dan cepat obat menembus membran
2,8732 mg; 3,1854 mg; 3,4688 mg; dan
3,8098 mg. Untuk persen pelepasan
kelompok gel asam salisilat didapatkan pada
menit ke-15, menit ke-30, menit ke-45, menit
ke-60, jam ke-21, jam ke-22, jam ke-23, dan
jam ke-24 sebesar 0,099% ; 0,01357% ;
0,14525% ; 0,3353% ; 0,39% ; 0,4465% ;
dan 0,505%. Sedangkan untuk sediaan krim
asam salisilat a/m 1% jumlah obat terdifusi
yang didapatkan yang didapatkan pada menit
ke-15, menit ke-30, menit ke-45, menit ke-60,
jam ke-72, jam ke-73, jam ke-74, dan jam ke-
75 sebesar 1,7536% ; 2,024%; 2,2932% ;
2,5712% ; 2,8732% ; 3,1854% ; 3,4688% ;
dan 3,8098%. Pada kedua kelompok terjadi
peningkatan konsentrasi sehingga
menyebabkan nilai faktor koreksi, jumlah
obat terdifusi, jumlah obat terlepas dan persen
 . 4. Analisis Data Menggunakan Statistical Package For The Social Science (SPSS)

Tests of Normality

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Kelompok Statistic Df Sig. Statistic df Sig.

Kadar Biru A 9 9
.302 .010 .781 .008

Biru B 9 9
.360 .005 .731 .006

Absorban Biru A 9 9
.305 .009 .781 .008
si
Biru B 9 9
.329 .003 .655 .007

Faktor Biru A 9 9
.329 .003 .655 .006
Pengorek
si Biru B 9 9
.272 .035 .802 .015

Jumlah_ Biru A 9 9
Obat_ter
.254 .007 .833 .036
difusi

Biru B 9 9
.324 .005 .794 .012

Jumlah_ Biru A 9 9
Obat_Ter
.381 .010 .640 .013
lepas

Biru B 9 9
.301 .008 .655 .05

Persen_ Biru A 9 9
Release .381 .010 .781 .000

Biru B 9 9
.300 .009 .731 .000

Nilai_Fluk Biru A
9 9
s
.245 .009 .781 .045

Biru B
9 9
.381 .010 .655 .177

Dari hasil pengamatan didapatkan nilai Maka dapat disimpulkan data signifikan
normalitas dibawah 0,05 dari segala aspek. berarti tidak terdistribusi normal.
5. Analisis WinSAAM
Krim Asam Salisilat a/m 1%

Gel Asam Salisilat 1%

Telah dilakukan analisis data dengan konstanta absorbsi dan volume
aplikasi WinSAAM yang bertujuan untuk distribusinya sebesar 0,05/jam dan 50 L.
mengethui nilai konstanta absorpsi, Pada sediaan gel asam salisilat 1% menit
volume distribusi dan konstanta eliminasi. ke 0 sampai dengan 60 menit didapatkan
Pada sediaan krim asam salisilat o/w menit nilai konstanta absorbsi dan volume
ke 0 sampai dengan 60 menit didapatkan distribusinya sebesar 0,05/jam dan 10 L.
nilai konstanta absorbsi dan volume Sedangkan pada menit ke 4320 sampai
distribusinya sebesar 0,5/jam dan 50 L. dengan 4500 menit didapatkan nilai
Sedangkan pada menit ke 4320 sampai konstanta absorbsi dan volume
dengan 4500 menit didapatkan nilai distribusinya sebesar 0,005/jam dan 10 L.

KESIMPULAN Package For The Social Science (SPSS)

Dari data yang didapatkan bahwa nilai menunjukkan bahwa kedua data tidak

kadar, faktor koreksi, jumlah obat terdistribusi normal. Pada uji hedonis,

terdifusi, jumlah obat terlepas, nilai Fluks parameter satu dengan yang lainnya tidak

dan persen terlepasnya obat pada krim berhubungan. Dan didapatkan nilai

asam salisilat lebih tinggi dibandingkan normalitas dibawah 0,05 dari segala aspek.

pada gel. Hal ini dikarenakan krim Maka dapat disimpulkan data signifikan

mengandung lebih banyak lemak berarti tidak terdistribusi normal. Dan dari

dibandingkan gel sehingga lebih mudah aplikasi WinSAAM didapatkan konstanta

menembus membran. Dari data Statistical absorbsi dan volume distribusi lebih besar
pada sediaan krim asam salisilat a/m 1%.

DAFTAR PUSTAKA
Agoes, Goeswin. 2008, Pengembangan Publication, Drawer Los
Sediaan Farmasi, Institute Altos, California.
Teknologi Bandung, Bandung. Lachman, 1989. Pengantar Bentuk
Anief, M. 2000. Ilmu Meracik Obat Teori Sediaan Farmasi, Institut Teknologi
dan Praktek Cetakan ke-9. Bandung, Bandung.
Universitas Gajah Mada, Syukri, 2002, Biofarmasetika, UII-Press,
Yogyakarta. Yogyakarta.
Chein, Cameiro. 1981. Basic Histology, William & Barry, 2004. Biofarmasetika &
3rd edition. Lange Medical
Farmakokinetika Terapan,
Edisi
kelima, Airlangga University Press,
Surabaya.