Sistem Penghantaran

Obat Transdermal
Anatomi kulit manusia

 Epidermis ( 5 lapis)
Keratinocytes untuk proteksi dari sinar UV.
Melanocytes menghasilkan pigmentasi.
Langerhans’ cells membantu sistem imun.
Merkel cells adalah reseptor sensor.

 Dermis
Mengandung kollagen, glycoaminoglycans,
elastine, dll.
Fibroblasts adalah konstitruen terpenting dari
cellular .
Vascular structures, nerves, skin appendages.

 Hypodermis (fatty layer)

Adipose tissue plus connective tissue.
Anchors skin to underlying tissues.
Peredam getaran dan insulator.
 Rute penetrasi melalui kulit

1. Langsung
menembus stratum
corneum
2. Melalui folikel
rambut
3. Melalui pembuluh
keringat
Jalur Penetrasi Obat melalui stratum corneum

1. Route Appendageal

2. Route Transcellular

3. Route Intercellular
Model Struktur stratum korneum
For steady-state conditions this can be described with Fick ’ s first
law of diffusion:

Where J is the flux per unit area, K is the stratum corneum-

formulation partition coefficient of the active, and D is its diffusion
coefficient in the stratum corneum of the thickness h; c 0 is the
concentration of active substance applied to the skin surface, and c
i is its concentration inside the skin.
Route Appendageal
Route Appendageal adalah penetrasi obat melalui
folikel rambut dan saluran keringat (0,1% dari
luas permukaan kulit).
Penetrasi obat cara ini mengikuti hukum difusi
pasif.
Sedangkan pada kelenjar sebaceous merupakan
barier untuk obat-obat yang hidrophilik.
Jalur ini penting untuk molekul-molekul besar
yang bersifat polar dan lon-lon.
Route Transcellular
Obat memasuki kulit lewat rute transcellular,
menembus keratonocit.
Keratonocit mengandung keratin hydrat yang tinggi
yang menyediakan lingkungan aqueous untuk obat-
obat hydrophilik agar bisa menembus epidermis.
Sel-sel yang terbungkus oleh lipid, dengan lipid
interstinal diantaranya.
Difusi obat melalui rute transcelluler memerlukan
tahap partisi dan difusi.
Jalur ini baik untuk obat-obat yang bersifat hydrophilic.
Route Intercellular

•Jalur intercellular adalah difusi obat menembus

matrik lipid.
•Rute ini melewati 2 rintangan, pertama model

dinding bata dari stratum corneum, sifat susunan

keratonocit yang berliku-liku, kedua daerah
intercellular adalah bagian dari struktur
alternatif bilayer. Akibatnya suatu obat sebagian
mengalami partisi, sebagian lagi berdifusi
menembus lapisan aqueous dan daerah lipid.
Pemberian obat perkutaneous

Specific formulation determined by physician/dermatologist:

• Tipe kulit:
–kering vs. berminyak
– muda vs. tua
– utuh vs. terluka
•Sifat obat dan pembawa :
– Hydrophilic vs. Lipophilic
– larut vs. Tidak larut
Pemberian obat percutaneous
Pemberian obat percutaneous

• Ointment and Lipophilic Cream

– Dasar yang bersifat lipophilic (lanolin=wool fat;
paraffin oil; petrolium jelly) or emulsi air dalam minyak
• Paste
– Ointment dengan>10% serbuk padat (sep: Zinc- atau
Titanium-Oxide)
• Lotion and Hydrophilic Cream
– emulsi minyak dalam air
• Gels
– Alkohol atau dasar yg mengandung air (Ethanol gels
--> efek mendinginkan)
– Peningkatan konsistensi oleh bahan pembentuk gel.
Pemberian obat percutaneous
– Single Layer
• Obat langsung berkontak ke kulit melalui
adhesive. Ini adalah disain untuk
transdermal, adhesive bukan saja menjadi
suatu sistem untuk kulit tapi juga menjadi
dasar formulasi.
– Multi-Layer
• Sama halnya dengan Single-layer, tapi
multilayer terdiri dari dua lapis obat dalam
adesive atau lebih, yg dibatasi oleh
membran didalam suatu backing film.
– Reservoir
• Memiliki suatu kompartemen cair yang
mengandung larutan obat atau suspensi
obat diikuti lapisan membran semi
permiable, adesive dan liner pelepasan.
•Transdermal Drug Delivery Systems
=“Patches” (Nicotin, Isosorbid-Nitrate)
Transdermal Drug Delivery Systems

1. Obat dalam adhesive

2. Obat dalam reservoir dengan
suatu membran
3. Obat dalam matrix dengan
adhesive lapisan penutup
 Patch Application is Controlled by a
Spring-Loaded Applicator System (Alza)
 Komponen/Komposisi
Obat dalam adhesive
Zat aktif, pressure sensitive adhesive,
pelarut, peningkat penetrasi (penetration
enhancer), backing, release liner
Drug in reservoir
Zat aktif, gelling agent, pelarut,

penetration enhancer, adhesive,

membrane, backing, release liner
 Qualiti kontrol dari komponen

Funsi komponen:
Adhesive, penetration enhancer,
backing, release liner, membrane
Quality Control of the Drug Product

•Isi,keseragaman isi, laju pelepasan

zat aktif dan peningkatan penetrasi
•Residu pelarut, residu monomer
•Pengelupasan Release liner,

adhesion
•Microbiology
•Integritas kantong
 Peralatan yang dibutuhkan

Drug in adhesive
- Mixer, dryer (explosion proof), coater-
laminator, Slitter, die cutting, pouching
equipment

Drug in reservoir
- Form-fill-seal, lamination, die cutting,
pouching. Adhesive layer may be pre-
formulated (mixing, drying, lamination)
Bahan pertimbangan dalam pengembangan transdermal

•Irritation
•Sensitization
•Toxicity
•Residual Monomers
•Residual Solvents
•Wear (Adhesion)
•Residual Drug
Baru 7 zat aktif yang diakui FDA untuk
pengunaan patches transdermal(2002)

• scopolamine
• nitroglycerine
• clonidine
• estradiol
• fentanyl
• nicotine
• testosterone
Products incorporating Alza’s D-TRANS®
transdermal patch technology

Catapres-TTS® (clonidine) once-weekly for hypertension

Duragesic® (fentanyl) analgesic for pain
Estraderm® (estradiol) twice-weekly for postmenopausal
symptoms and preventing osteoporosis.
NicoDerm® CQ® (nicotine) to help stop smoking
Testoderm® TTS (testosterone) for testosterone
replacement therapy
Transderm-Nitro® (nitroglycerin) once-daily product for
angina
Transderm Scõp® (scopolamine) for prevention of motion
sickness
http://www.alza.com/wt/how.zoo?page_name=products
Stategi untuk optimisasi penetrasi di kulit
Permeation Enhancers

Riset permeation kimia difokuskan pada

pemilihan eksipien yang akan memperbaiki
kelarutan dan stabilitas zat aktif dalam
formulasi dan meningkatkan permeasi obat
menembus kulit.

Enhencer dapat di kelompokkan jadi dua :

1. Enhancers yang merubah struktur lipid
kulit, menurunkan resistensi untuk
mempermudah difusi.
2. Peningkatan kelarutan akan mempermudah
difusi obat kedalam kulit.
Permeation Enhancers
Active Transdermal Delivery
Electrokinesis
Ada dua proses:

•Iontophoresisadalah pengantaran ion obat

kedalam kulit oleh medan electrik.

•Electroosmosis adalah aliran cairan bulk yang

dihubungkan dengan transport kation oleh medan
electric. Molekul obat netral ditranportasikan
dengan pasif oleh electroosmosis.
Reverse Iontophoresis & Closed Loop Systems
Animas (Johnson & Johnson)
Radio Frequency Energy

 TransPharma
Medical™ Ltd.
Technology Hybrids and Micro Systems
Crospon & Hewlett Packard
(www.crospon.com)
􀂃 One patch contains about 150 microneedles.
􀂃 Enables the drug's dose and time of delivering to be
controlled by a microchip.
􀂃 The patch also contains 400 cylindrical reservoirs.
Microneedles
Another transdermal DDS:
Microneedles
FUTURE DIRECTIONS
IN-VITRO PERMEATION

Developmental/Investigative Qualitative
Tool

•Modified Franz Flux Cell

•Isotonic Saline Receiver Solution
•Human Cadaver Skin
•In-Vitro Permeation Control
•Sampling Regimen
•HPLC Analysis for Drug Concentration at
Sample Points
•Graphical Representation of HPLC
Analysis–Average Cumulative Permeation
(ug/cm2)–Average Flux (ug/cm2/hr)
•Developmental/Investigative Qualitative
Tool
•Modified Franz Flux Cell
•Isotonic Saline Receiver Solution
•Human Cadaver Skin
Sel Franz
Prinsip sel Franz