Mata Kuliah : Sistem Penghantaran Obat

Pertemuan 6

Sistem Penghantaran Obat Transdermal

Oleh:
Prof. Dr. Anayanti Arianto, M.Si.. Apt.

1
 Sistem Penghantaran Kulit
Sediaan topikal didesain untuk menghantarkan jumlah efektif
terapeutik dari obat kedalam lapisan kulit yang ditargetkan untuk
pengobatan penyakit kulit.

2
 Pendahuluan
Sistem Penghantaran Obat Transdermal:
Sistem penghantaran obat transdermal (TDDS) adalah sistem
yang memanfaatkan kulit sebagai tempat pemberian obat secara
terus menerus ke dalam sirkulasi sistemik.
Mekanisme absobsi obat melalui kulit
 Epidermis:
a. Stratum korneum
b. Stratum lucidum
c. Stratum granulosum
d. Stratum spinosum
 Dermis
 Subkutan

3
Sistem transdermal yang pertama, Transderm Scop (Baxter),
disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) pada
1979 untuk pencegahan mual dan muntah pada waktu
perjalanan. The Transderm-Scop system adalah
patch flat circular tebal 0.2 mm and
luas 2.5 cm2
Mengandung 1,5 mg scopolamin
ditujukan untuk pemberian 1 mg pada
kecepatan yang konstan ke sirkulasi
sistemik selama 3 hari.
• Sediaan transdermal yang biasa dijumpai dipasaran saat ini
adalah transdermal patch (plester), sebuah obat tempelan
perekat yang ditempelkan pada kulit memberikan dosis obat
tertentu melalui kulit dan masuk ke aliran darah

4
5
Contoh lain : Nitrogliserin untuk angina (jantung) , dosis rendah .
Waktu paruh plasma pendek, bila diberikan dibawah lidah
cepat dimetabolisme oleh hati sehingga bioavailabilitas
rendah.
• Transdermal di US yang ada di pasaran contohnya estradiol,
ethinylestradiol, nor- ethindroneacetate, testosterone,
clonidine, nicotine, lidocaine, prilocaine, and scopolamine.

6
Struktur Anatomi Jaringan Kulit

7
Epidermis terdiri dari beberapa lapis:
a. Stratum corneum b. Stratum granulosum c. Stratum
spinosum d. Stratum basale

8
 Epidermis
1. Stratum corneum (lapisan tanduk)
• Stratum koneum pada lapisan paling luar dari kulit dianggap
barier (penghalang utama ) yang paling penting untuk absorbsi
perkutan dan terdiri dari beberapa lapis sel gepeng yang mati dan
tidak berinti dan protoplasmanya telah berubah menjadi keratin
(zat tanduk), disebut keratinosit atau corneocytes, tebalnya 10-
15μm
• Ada 15 hingga 20 lapisan corneocytes dengan ketebalan 10
sampai 15 μm, tetapi ketika terhidrasi, stratum korneum tumbuh,
dan ketebalannya bisa mencapai 40 μm,
•Lipid membentuk lapisan ganda yang mengelilingi corneocytes.
lipid interseluler terdiri dari campuran asam lemak, ceramide,
kolesterol, ester kolesterol dan sebagian kecil dari kolesterol
sulfat

9
2. Stratum lusidum.
• Terdiri dari beberapa lapis sel yang sangat gepeng tanpa inti dengan
protoplasma berubah menjadi protein eleidin.
• Tipis seperti membran
• Lapisan ini terdapat jelas pada telapak kaki dan tangan.

3. Stratum granulosum
• Terdiri dari 2-3 lapis sel poligonal yang agak gepeng, inti ditengah, dan
sitoplasma berisi butiran granula keratohialin atau gabungan keratin
dengan hialin. Lapisan ini menghalangi masuknya benda asing, kuman,
dan bahan kimia di dalam tubuh

4. Stratum spinosum : 8-10 lapisan sel, juga dikenal sebagai lapisan sel
duri mengandung sel polihedral tidak beraturan dengan Protoplasmanya
jernih karena banyak mengandung glikogen dan inti sel terletak di
tengah. Sel-sel ini semakin dekat ke permukaan semakin gepeng
bentuknya
10
5. Stratum germinativum (basale)
• Dapat dibagi lagi menjadi stratum spinosum dan stratum malfighi. Pada sratum
malfighi diantara sel epidermis terdapat melanosit yaitu sel yang berisi pigmen
melanin yang bewarna coklat dan sedikit kuning.
• Pertumbuhan sel-sel epidermis mulai dalam stratum germinativum. Disini sel
terus menerus membelah, mendorong sel-sel diatasnya dan sel-sel ini menuju
kearah permukaan, bentuk dan komposisinya berubah sehingga menjadi sel-sel
stratum korneum
B. Dermis (Korium)
Dermis adalah lapisan kedua dari kulit yang terbentuk oleh kolagen dan elastin
atau serat protein dan dapat memberikan kekuatan dan fleksibilitas pada kulit
Tebal 3-5 mm
Komposisinya: kolagen 75%, elastin 4%, retikulin 0,4% dan
mukopolisakarida 20%.
Dermis menampung kelenjar keringat, rambut, folikel rambut, otot, neuron
sensorik, dan pembuluh darah.
C. Jaringan Subkutan (Jaringan bawah kulit)
Sel-selnya membuat dan menyimpan lemak dalam jumlah besar.
Sebagai termal barier dan sebagai bantalan mekanik.

11
 Keuntungan
• Menghindari metabolisme lintas pertama di hati (first pass effect metabolism)
sehingga memerlukan dosis harian yang lebih rendah.
• Memungkinkan penggunaan obat yang efektif dengan waktu paruh biologis
yang pendek.
• Mempertahankan dosis obat konstan dalam darah dalam periode waktu yang
lama
• Mengurangi dosis pemberian
• Mengurangi efek samping pada saluran pencernaan
• Masukan obat mudah dihentikan bila diperlukan dalam hal efek toksik ,
hanya dengan menghilangkan patch
• Meningkatkan kepatuhan pasien
• Menguntungkan bagi pasien yang tidak sadar
• Izinkan pemberian obat dengan jendela terapeutik sempit karena kadar obat
dipertahankan dalam jendela terapeutik untuk jangka waktu yang lama
• Tidak sakit dan non ivasif
• Cocok untuk bahan obat yang terurai oleh asam lambung, tidak baik
diabsorbsi dalam usus atau sangat terurai oleh hati.
12
 Kekurangan
Untuk penetrasi melalui stratum korneum
• Hanya untuk molekul obat yang kuat (potent). Sulit untuk pemberian
obat-obat yang dosis besar (lebih dari 10 mg /hari).
• Iritasi pada bagian pemberian dapat disebabkan oleh obat ,
perekat/bahan-bahan tambahan dalam patch (tidak sesuai untuk obat
yang iritatif)
• Fungsi barrier kulit berubah dari satu bagian ke bagian yang lain, dari
satu orang ke orang lain dengan umur.
• Permeabilitas kulit yang jelek membatasi jumlah obat yang dapat
disampaikan dalam rute
• Obat-obat dengan berat molekul lebih dari 500 Dalton tidak cocok untuk
sistem penyampaian transdermal.
• Sistem ini tidak dapat menghantarkan obat ionik, tidak dapat mencapai
jumlah yang tinggi dalam darah/plasma
• Efek terapi yang timbul lebih lambat dibandingkan dengan pemberian
oral atau injeksi.
• Tidak cocok untuk obat yang mengiritasi kulit 13
Obat harus melintasi tiga lapisan, stratum korneum, epidermis,
dan dermis. Dari jumlah tersebut, penghalang terberat adalah
stratum korneum, yang terdiri dari 10-25 lapisan sel keratin.

14
15
 Jalur transportasi obat melalui kulit (Rute Penetrasi )
Obat dapat menembus ke dalam dan melalui kulit dengan rute sbb:
A. Jalur Trans Epidermal (melintasi epidermis
B. Rute transappendageal

A. Jalur Trans Epidermal (melintasi epidermis): Jalur difusi melalui melalui stratum
korneum
Lapisan penentu pada kulit yang menunjang absorbsi transepidermal adalah stratum
korneum, yang telah dibuktikan bahwa apabila terjadi kerusakan atau perubahan pada
lapisan ini akan memperbesar laju difusi suatu bahan obat, karena terjadi perubahan
permeabilitas dari stratum korneum.
1. Menembus sel stratum corneum (Transcelluler permeation)
Jalur melalui protein didalam sel dan melewati daerah yang kaya akan lipid
2. Difusi melalui ruang antar sel stratum corneum atau Intercelluler permeation
(Diffusion through chanells between cells )
Penetrasi transepidermal berlangsung melalui 2 tahap:
1. Pelepasan obat dari pembawa ke stratum korneum, tergantung kepada koefisien partisi
obat dalam pembawa dan stratum korneum
2. Difusi melalui epidermis dan dermis dibantu oleh aliran pembuluh darah dalam lapisan
epidermis
16
 Transport obat menembus stratum corneum:
Transcelluler
• Penghantaran obat melalui rute ini melewati korneosit yang
memiliki keratin yang sangat terhidrasi menciptakan jalur hidrofilik
• Corneocytes dikelilingi oleh lipid yang menghubungkan sel-sel ini.
• Jadi obat membutuhkan sejumlah langkah partisi dan difusi. Ini
adalah rute yang paling banyak digunakan oleh berbagai jenis obat.
Sejumlah langkah partisi dan difusi diperlukan untuk melewatkan
obat melalui matriks sel
Intercelluler:
• Jalur ini lebih mudah dibandingkan transcelluler. Obat berdifusi
melalui lapisan ganda lipid di antara sel.
• Dalam rute ini, molekul obat tetap berada di lapisan ganda lipid dan
berputar di sekitar keratinosit dalam perjalanan ke dermis.
• Jalur ini yang paling umum dari penetrasi obat karena sebagian
besar molekul obat lebih larut dalam lingkungan lipid dari lapisan
ganda daripada di lingkungan protein keratinosit.
17
• Partisi obat hidrofilik masuk ke dalam jalur rute transelluler
sedangkan obat dengan sifat lipofilik melalui rute interselular
• Umumnya obat-obat penetrasi pada kulit lebih baik dalam bentuk
tak terionisasi. Obat-obat nonpolar cendrung melewati lapisan
sel-sel melalui daerah yang kaya lipid (rute transselular),
sedangkan obat-obat polar lebih ke transport antar sel-sel (rute
interselular).

18
 Jalur transportasi obat melalui kulit (Rute Penetrasi
1. Rute transepidermal

19
B. Rute transappendageal

20
Jalur Trans appendageal
1. Melalui kelenjar sebum (Through sebaceous ducts)
2. Melalui dinding folikel rambut (Transfollicular )
3. Melalui kelenjar keringat (Through sweat ducts)

Jalur ini penting untuk molekul-molekul polar dan ion-ion yang mana sulit
untuk permeasi melalui stratum korneum. Kulit manusia mengandung 40-70
folikel rambut, 200-250 kelenjar keringan di setiam cm persegi area kulit.
Sebagian besar zat yang larut dalam air tersebar lebih cepat melalui jalur ini
dibandingkan dengan yang lain
Namun rute trans appendageal hanya menempati 0,1% dari total permukaan
kulit dan oleh karena itu berkontribusi sedikit

21
 Absorpsi Perkutan
Absorpsi Perkutan (Percutaneous Absorption)
Sebelum suatu obat digunakan topikal dapat bekerja lokal atau
sistemik, obat harus penetrasi melalui stratum korneum.
Absorpsi perkutan didefinisikan sebagai penetrasi dari zat-zat
kedalam lapisan-lapisan kulit dan permeasi melintasi kulit
kedalam sirkulasi sistemik.
Absorpsi perkutan dari molekul2 obat adalah penting dalam
sistem penghantaran obat transdermal karena obat itu harus
diabsorbsi sampai suatu jumlah yang cukup dan kecepatan untuk
mencapai dan mempertahantan tingkat terapeutik yang uniform,
sistemik

22
 The sequential steps involved in percutaneous absorption

1. Partitioning
2. Diffusion
3. Partitioning
4. Diffusion
5. Capillary uptake
Tahapan dalam Absorpsi Perkutan

• Pergerakan
obat
/penembusan
molekul obat
melalui kulit
sebagian
besar dengan
cara difusi
pasif
Faktor-faktor yang mempengaruhi permeabilitas
transdermal
 Faktor-faktor yang mempengaruhi penetrasi dari obat-obat
Faktor-faktor Biologi:
 Kondisi kulit
 Umur kulit
 Aliran darah
 Bagian kulit regional
 Metabolisme kulit
 Perbedaan spesies
Faktor-faktor fisiko-kimia:
 Hidrasi kulit
 Temperatur dan pH
 Koefisien difusi
 Konsentrasi obat
 Koefisien partisi
 Ukuran dan bentuk molekul
 Kelarutan, ionisasi
26
 Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi perkutan

Absorpsi perkutan adalah absorpsi dari bahan-bahan dari

luar kulit ke posisi dibawah kulit meliputi masuk kedalam
aliran darah.
• Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat-sifat fisika
da kimia dari obat (BM , kelarutan, koefisien partisi, dan
konstanta disosiasi atau pKa)
• Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat pembawa
• Faktor-faktor yang berhubungan dengan kondisi kulit

27
 Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi perkutan

Absorpsi perkutan adalah absorpsi dari bahan-bahan dari

luar kulit ke posisi dibawah kulit meliputi masuk kedalam
aliran darah.
• Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat-sifat fisika
da kimia dari obat (BM , kelarutan, koefisien partisi, dan
konstanta disosiasi atau pKa)
• Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat pembawa
• Faktor-faktor yang berhubungan dengan kondisi kulit

28
 Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat-sifat obat
1. Konsentrasi Obat Absorpsi perkutan

2. Koefisien partisi Absorpsi perkutan

(Koefisien partisi mempengaruhi kecepatan transport melalui
bagian absorpsi)
3. Kelarutan dalam air atau minyak Absorpsi perkutan
(Kelarutan dalam air dari suatu obat menentukan konsentrasi
yang ada pada bagian absorbsi)
4. Berat Molekul dibawah 800 Absorpsi perkutan

5. Ukuran Partikel Absorpsi perkutan

29
 Faktor-faktor yang berhubungan dengan sifat-sifat pembawa

1. Penyebaran dari pembawa Absorpsi perkutan

2. Hidrasi dari kulit Absorbsi perkutan

3. Pembawa yang berminyak Absorbsi perkutan

Pembawa yang berminyak bertindak sebagai hambatan kelembaban

yang mana keringat dari kulit tidak dapat lewat, dengan demikian
meningkatkan hidrasi dari kulit diantara pembawa dan meningkatkan
absorbsi perkutan.

30
Konsentrasi Obat
Umumnya konsentrasi obat dalam TDDS meningkat maka jumlah obat yang
diabsorpsi secara perkutan per unit area permukaan per interval waktu juga
meningkat
Berat Molekul
• Obat-obat dengan berat molekul 800-1000 Dalton dan mempunyai
kelarutan dalam air dan minyak mineral yang cukup (> 1mg/mL) dapat
melintasi kulit
• Berat molekul yang ideal dari obat untuk TDDS adalah kurang dari atau
sama dengan 400 Da
Temperatur
• Peningkatan suhu kulit dapat meningkatkan penyerapan obat secara
perkutan, yaitu dengan cara fluidisasi lipid dan adanya vasodilatasi
pembuluh darah pada kulit sehingga terjadi peningkatan aliran darah ke
kulit yang dapat meningkatkan penyerapan melalui kulit

31
Area pemakaian dan waktu aplikasi
Semakin besar area aplikasinya (semakin besar TDDS) semakin banyak
obat yang diabsorpsi
Semakin lama aplikasi obatnya, semakin lama obat kontak dengan kulit
sehingga semakin banyak obat yang diabsorpsi
Koefisien Partisi
• Bahan obat untuk yang larut dalam lemak dan air baik
diabsorpsi melalui kulit.
• Kecepatan difusi obat untuk melewati kulit (transport
melewati bagian absorpsi) tergantung kepada partisi koefisien
lemak/air
• Partisi lipid/air dari 1 atau lebih umumnya diperlukan untuk
permeabilitas transdermal yang optimal

32
Kondisi pH
• Banyaknya ionisasi untuk obat-obat yang terionisasi dan
permeabilitas transdemalnya tergantung kepada kondisi pH
pada permukaan kulit maupun sistem penghantaran obatnya.
• Hanya molekul-molekul tidak terionisasi yang segera lewat
melalui membran lipid.
• Dalam hal efedrin dan skopolamin, fluks transdermal obat
meningkat dengan meningkatkan pH hingga 1,2 sekitar 1,2
lebih tinggi dari nilai pKa masing-masing.

Ukuran dan Bentuk Molekul

• Absorpsi obat berbanding terbalik dengan molekul. Molekul
kecil lebih cepat berpenetrasi dibandingkan dengan berukuran
besar
33
 Hidrasi Kulit
• Permeabilitas obat tergantung hidrasi daripada stratum
korneum, semakin tinggi hidrasi semakin besar permeabilitas,
umumnya absorpsi perkutan baik. Hidrasi melunakkan stratum
korneum, meningkatkan ukuran pori, sehingga obat lebih
mudah masuk.
• Hidrasi kulit menyebabkan pengembangan stratum korneum
kulit dan memberikan sifat fluiditas ke dalam kulit. Hidrasi juga
dapat meningkatkan kelarutan dan partisi obat ke dalam
membran, sehingga perembesan molekul obat menjadi lebih
mudah melalui kulit yang terhidrasi

34
 Faktor Biologi
a. Kondisi kulit
b. Umur kulit dan Aliran darah,
c. Bagian kulit regional
d. Metabolisme kulit
e. Perbedaan spesies

35
a. Kondisi Kulit (patologi kulit)
1. Kulit yang rusak seperti luka, tergores, lecet, lepuh akan
menyebabkan obat akan lebih mudah melewati epidermis
dibandingkan dengan kulit yang normal/utuh. Permeabilitas
kulit akan meningkat dengan adanya goresan-goresan.
2. Asam dan alkali merusak sel-sel barier dan menaikkan
penetrasi,seperti abrasidan dermatitis
3 Kulit mungkin kehilangan reaktivitas atau “keras” karena
sering kontak dengan bahan-bahan kimia yang mengiritasi
4. Penyakit umumnya mengubah kondisi kulit: dalam penyakit
yang ditandai dengan suatu starum corneum yang rusak
seperti psoriasis, absorpsi perkutan biasanya meningkat.
5. Permeabilitas meningkat : kulit yang inflamasi dengan
kehilangan stratum corneum dan mengubah keratinisasi
6. Pengurangan permeabilitas: penebalan organ, dengan
kapalan dan kutil

36
 Umur Kulit dan Aliran darah
b. Umur kulit
• Sering diasumsikan bahwa kulit janin, kulit yang muda dan orang tua
lebih permeabel daripada jaringan dewasa
• Anak-anak lebih peka terhadap efek toksik dari obat dan bahan-bahan
kimia karena area permukaan yang lebih besar per unit berat badan;
dengan demikian topikal yang potent dari steroid, asam borat dan
heksaklorofen telah menghasilkan efek samping yang hebat dan kematian
c. Aliran darah
Perubah debit darah pada kulit secara nyata mengubah kecepatan
penembusan molekul obat. Sirkulasi makin bagus penetrasi makin cepat
shg mempengaruhi absorbsi perkutan.
d. Bagian kulit regional (Regional skin sites)
Pada mamalia laju penetrasi untuk umumnya senyawa-senyawa nonionik
adalah: dahi > ketiak/kulit kepala > punggung/perut > tangan dan kaki

37
e. Metabolisme kulit
Berbagai enzim metabolisme dan mikroba yang terdapat pada
kulit dapat memetabolisme obat yang melewati kulit. Hanya
sedikit obat dalam bentuk aktif yang mencapai sirkulasi di kulit,
misalnya pemberian testosteron hanya diserap 95% karena
adanya metabolisme di kulit

f. Perbedaan spesies
Kulit mamalia dari spesies yang berbeda menunjukkan perbedaan
karakteristik dari segi anatomi seperti ketebalan stratum
korneum, jumlah kelenjar keringat dan folikel rambut persatuan
luas permukaan

38
 Kesimpulan
Kandidat obat yang cocok untuk TDDS:
Sifat-sifat fisiko-kimia obat
• Non ionik
• BM yang rendah (kurang dari 1000 Dalton)
• Kelarutan cukup dalam air dan minyak
• Titik lebur rendah (kurang dari 200℃)
• Potent (dosis ideal kurang dari 10 mg per hari)
Sifat-sifat biologi
• Waktu paruh singkat
• Tidak memberikan respons iritasi atau alergi
• Terurai dilambung atau diinaktivasi melalui metabolisme hepatik lintas
pertama
• Obat yang diberikan dalam waktu yang lama atau yang dapat menyebabkan
efek yang tidak diinginkan.

39