BAB II

TINJAUAN PUSTAKA
A. Landasan Teori
1. Ketoprofen
Ketoprofen memiliki nama kimia Asam 2-(3-benzoilfenil)propionate, dengan
formula molekul C16H14O3. Bobot molekul yang dimiliki ketoprofen sebesar 254,3
g/mol. Ketoprofen merupakan serbuk hablur, putih atau hampir putih, tidak atau
hampir tidak berbau. Ketoprofen mudah larut dalam etanol, kloroform dan eter,
praktis tidak larut dalam air (Depkes RI, 2014).

Gambar 1. Struktur Kimia Ketoprofen (Depkes RI, 2014)

Ketoprofen merupakan obat anti inflamasi non steroid (AINS) turunan asam
propionat yang secara non selektif menghambat enzim siklooksigenase (COX) dan
lipoksigenase (Katzung, 2012). Ketoprofen menghambat siklooksigenase-2 (COX-2),
suatu enzim yang terlibat dalam sintesis prostaglandin melalui jalur asam arakidonat,
hal ini menghasilkan penurunan kadar prostaglandin yang memediasi nyeri, demam,
dan peradangan. Selain itu ketoprofen menghambat siklooksigenase-1 (COX-1) yang
bertanggung jawab untuk efek sampingnya, seperti gangguan gastrointestinal (GI)
dan ulserasi (Monica et al., 2019). Ketoprofen biasa digunakan untuk meredakan
nyeri dan radang ringan pada penyakit rematik dan kondisi muskuloskeletal,
dismenorea, dan gout akut. Dosis oral ketoprofen pada orang dewasa adalah 100–200
mg sehari dalam dosis terbagi. Dosis topikal ketoprofen pada orang dewasa yaitu 2-4
kali sehari, ketoprofen gel 2,5% maksimum 15 g per hari (Joint Formulary
Committee, 2018)
 Ketoprofen mudah diserap pada sistem pencernaan, dan puncak konsentrasi
plasma terjadi sekitar 0,5 hingga 2 jam setelah dosis oral diberikan. Ketika ketoprofen
diberikan dengan makanan, bioavailabilitasnya tidak berubah tetapi laju
penyerapannya diperlambat. Ketoprofen diserap dengan baik dari rute intramuskular
dan rectum, hanya jumlah kecil penyerapan perkutan setelah aplikasi topikal
diberikan. Ketoprofen terikat 99% dengan protein plasma dan konsentrasi obat yang
substansial ditemukan dalam cairan sinovial. Waktu paruh eliminasi dalam plasma
adalah sekitar 1,5 hingga 4 jam. Ketoprofen dimetabolisme terutama melalui
konjugasi dengan asam glukuronat, dan diekskresikan terutama di urin (Sweetman,
2009)

2. Patch Transdermal
a. Definisi
Sistem penghantaran obat transdermal atau Transdermal Drug Delivery System
(TDDS) memudahkan penghantaran sejumlah bahan obat terapeutik melalui kulit dan
masuk ke dalam sirkulasi sistemik. TDDS (sering juga disebut sebagai plester
transdermal) dirancang untuk membantu perpindahan bahan obat dari permukaan
kulit melalui lapisan yang beragam dan memasuki sirkulasi sistemik. (Allen et al.,
2013)
Tujuan rancangan TDDS diantaranya sebagai berikut: (Allen et al., 2013)
1) Menghantarkan obat ke dalam kulit untuk absorpsi perkutan pada kadar terapeutik
dengan kecepatan optimal.
2) Mengandung bahan aktif yang memiliki karakteristik fisikokimia yang diperlukan
untuk lepas dari sistem dan berpartisipasi ke dalam stratum korneum.
3) Menutup kulit untuk menjamin perpindahan obat satu arah ke dalam stratum
korneum.
4) Memiliki keuntungan terapeutik dibandingkan bentuk sediaan dan sistem
penghantaran obat lainnya terima tidak menyebabkan iritasi atau sensitisasi kulit.
5) Merekat dengan baik pada kulit pasien dan memiliki ukuran penampilan dan
daerah peletakan yang dapat diterima.
Kelebihan TDDS diantaranya sebagai berikut: (Allen et al., 2013)
1) Menghindari kesulitan absorpsi obat pada saluran cerna yang disebabkan oleh pH,
aktivitas enzim, dan interaksi obat dengan makanan, minuman, dan obat yang
diberikan secara per oral  lainnya.
2) Subtitusi pemberian obat per oral ketika rute oral tidak memungkinkan, misalnya
pada kondisi rute oral mengakibatkan efek muntah dan diare.
3) Menghindari efek lintas pertama (first pass effect) yaitu lintasan awal obat pada
sirkulasi sistemik dan portal setelah absorpsi pada saluran cerna sehingga
menghindari deaktivasi obat oleh enzim pencernaan dan hati.
4) Tidak invasif, menghindari ketidaknyamanan pada terapi dengan rute pemberian
parenteral.
5) Menyediakan terapi yang lebih lama dengan satu kali pemakaian, memperbaiki
kenyamanan dibandingkan bentuk sediaan lain yang memerlukan pemberian dosis
yang lebih sering.
6) Aktivitas obat yang memiliki waktu paruh singkat menjadi lebih lama dengan
adanya reservoir obat dalam sistem penghantaran terapeutik dan pelepasan
terkendali .
7) Terapi obat dapat dihentikan dengan cepat dengan melepas patch dari kulit.
8) Mudah dan cepat diidentifikasi dalam kondisi darurat (misalnya ketika tidak ada
respons, pasien tidak sadar, atau pingsan) karena fisik yang terlihat, ciri-ciri, dan
penanda identifikasi 
b. Tipe-tipe Patch Transdermal: (Saroha et al., 2016)
1) Single layer drug in adhesive
Pada tipe ini lapisan perekat disisipi obat-obatan. Di sini lapisan perekat
juga bertanggung jawab untuk melepaskan obat ke kulit. Lapisan pendukung dan
release liner juga menempel pada lapisan perekat.
2) Multi-layer drug in adhesive
Tipe ini mirip dengan tipe single layer tetapi mengandung lapisan untuk
pelepasan obat segera yang berbeda dari lapisan lain yang akan menjadi pelepasan
 terkontrol bersama dengan lapisan perekat. Patch ini juga memiliki release liner
dan lapisan pendukung.
3) Vapour patch
Lapisan perekat pada tipe patch ini tidak hanya berfungsi sebagai perekat
pada berbagai lapisan tetapi juga melepaskan uap, umumnya digunakan untuk
melepaskan minyak esensial pada dekongestan. Patch uap yang dipasarkan
lainnya digunakan untuk meningkatkan kualitas tidur dan mengurangi kondisi
merokok pada perokok berat.
4) Reservoir system
Dalam sistem ini dua lapisan; lapisan pendukung dan membran pengontrol
laju bertanggung jawab untuk menampung obat di antara lapisan tersebut. Ada
membran pengontrol laju yang dapat berpori mikro atau non pori yang
bertanggung jawab atas pelepasan obat. Obat yang ditampung dibentuk menjadi
suspensi, gel, larutan, atau didispersikan dalam matriks polimer padat. Polimer
perekat yang tidak mengiritasi dapat diterapkan sebagai membran polimer
permukaan luar yang kompatibel dengan obat.

Gambar 2. Berbagai Tipe Patch Transdermal (Hanbali et al., 2019)

5) Microreservoir system
Sistem ini merupakan kombinasi dari reservoir dan sistem dispersi matriks.
Dengan mensuspensikan obat dalam larutan dari polimer yang larut dalam air,
wadah obat dibentuk dan kemudian mendispersikan larutan secara homogen
dalam polimer lipofilik untuk membentuk ribuan ruang mikroskopis yang tidak
terjangkau dan dapat dijangkau oleh obat. Oleh segera ikatan silang polimer di
situs dengan menggunakan agen ikatan silang maka yang secara termodinamik
tidak stabil dispersi distabilkan.
6) Sistem matriks:
a) Drug-in-adhesive system
Pembawa obat dibentuk dengan mendispersikan obat dalam polimer
perekat dan kemudian menyebarkan polimer perekat dengan cara menuangkan
pelarut pada lapisan pendukung. Untuk tujuan melindungi, lapisan perekat
polimer yang tidak mengandung obat diaplikasikan diatas pembawa obat.
b) Matrix-dispersion system
Obat terdispersi secara homogen dalam matriks polimer hidrofilik atau
lipofilik. Lembaran polimer yang mengandung obat ini dipasang pada pelat
dasar oklusif di kompartemen yang dibuat dari lapisan pendukung kedap air.
Untuk membentuk strip film perekat, sebarkan film perekat pada permukaan
polimer obat sampai menyebar ke sekelilingnya.
c. Komponen Patch Transdermal (Saroha et al., 2016)
1) Obat: harus memiliki sifat fisikokimia yang diinginkan. Obat harus memiliki
berat molekul rendah (hingga 1000 Dalton), titik leleh rendah, waktu paruh
pendek, afinitas untuk lipofilik dan hidrofilik, kuat, dan tidak menyebabkan
iritasi.
2) Backing layer: lapisan ini melindungi patch dari lingkungan luar, mendukung dan
membentuk patch.
3) Polimer: polimer adalah bagian utama dari patch yang menentukan dan
mengontrol pemuatan obat, laju pelepasan obat dan perekatan patch ke kulit
dengan benar.
 Karakteristik polimer: (Maimoona & Basha, 2017)
a) Polimer harus memiliki biokompatibilitas dan kompatibilitas kimia dengan
obat dan komponen lain dari sistem, seperti peningkat penetrasi dan PSA’s.
b) Mereka harus memberikan pengiriman obat yang konsisten dan efektif
sepanjang umur simpan produk yang dimaksudkan dan harus dalam status
aman.
c) Berat molekuler, suhu transisi gelas dan fungsi kimiawi dari polimer harus
sedemikian rupa sehingga obat spesifik berdifusi dengan baik dan dilepaskan.
d) Polimer dan produk degradasinya harus tidak beracun atau tidak antagonis
terhadap pemakai.
e) Harus mudah dibuat dan diproduksi menjadi produk yang diinginkan dan
murah.
Polimer yang digunakan untuk TDDS dapat diklasifikasikan sebagai,: (Maimoona
& Basha, 2017)
a) Polimer alami: Turunan selulosa, zein, gelatin, lak, lilin, protein, gum dan
turunannya, karet alam, pati dan lainnya.
b) Elastomer sintetik: Polybutadieine, karet hydrin, polysiloxane, karet silikon,
nitrile, acrylonitrile, karet butyl, karet styrenebutadieine, neoprene dan
lainnya.
c) Polimer sintetik: Polivinil alkohol, polivinil klorida, polietilen, polipropilen,
poliakrilat, poliamida, poliurea, polivinilpirolidon, polimetilmetakrilat, epoksi
dan lainnya.

4) Pressure Sensitive Adhesive (PSA): Merupakan perekat pada patch transdermal.

Harus ada kontak antara patch dan permukaan kulit untuk pengiriman obat yang
efisien. PSA adalah zat kimia viskoelastik yang melekat pada kulit hanya dengan
pengaplikasian tekanan jari, mereka agresif dan secara permanen menempel,
dapat dilepas dari permukaan kulit tanpa meninggalkan residu. Harus tidak
menyebabkan iritasi, kompatibel dengan bahan lain dari formulasi. Sebagian
 besar perekat yang digunakan dalam patch transdermal berbasis polyisobutylene,
akrilik, dan silicon (Hanbali et al., 2019).
5) Plasticizer: Plasticizer memberikan fleksibilitas dan menmperbaiki kerapuhan
polimer. Memperbaiki parameter fisik dan mekanik polimer bila ditambahkan.
Contoh plasticizer: trietil sitrat, polietilen glikol, propilen glikol, dibutil ftalat.
6) Membran: Membran berfungsi untuk mengontrol pelepasan obat dari reservoir
dan tambalan multilayer.
7) Release liner: Lapisan pelindung atau kemasan utama untuk mencegah hilangnya
obat dari matriks polimer. Untuk melindungi patch sebelum diaplikasikan ke
kulit.
8) Peningkat penetrasi: Stratum korneum menjadi penghalang utama kulit.
Peningkat penetrasi (permeasi) adalah senyawa kimia yang efisien dan reversibel
untuk melemahkan sifat penghalang stratum korneum, memungkinkan obat untuk
menembus lapisan kulit yang lebih dalam dan mencapai sirkulasi sistemik.
Senyawa peningkat penetrasi termasuk terpen, sulfoksida, pirolidon, asam lemak,
alkohol, lemak alkohol, surfaktan, glikol, urea, dan lipid. (Hanbali et al., 2019)
9) Eksipien lainnya: Pelarut yang digunakan dalam persiapan patch transdermal
termasuk metanol, etanol, diklorometana, dan aseton. Pelarut digunakan untuk
pembuatan reservoir obat. Plasticizer seperti dibutil ftalat dan trietil sitrat
digunakan dalam konsentrasi mulai dari 5-20% untuk menambahkan elastisitas
pada patch transdermal. Ester fosfat dan turunan glikol (polietilen glikol, propilen
glikol) juga digunakan untuk plastifikasi polimer film dalam patch transdermal
(Hanbali et al., 2019).

3. Kulit
Kulit adalah organ terbesar pada tubuh manusia. Kulit biasanya menerima
sangat sedikit rasa hormat dari penghuninya, tetapi secara arsitektur itu adalah
keajaiban. Ketebalan kulit pada manusia bervariasi dari 1,5-4,0 mm. Kulit berfungsi
sebagai organ sensorik, sebagai organ yang berfungsi untul metabolism, mensintesis,
mengeluarkan, dan menyerap. Kulit bertindak sebagai penghalang pelindung terhadap
lingkungan eksternal dan sebagai faktor penting dalam pengaturan suhu (Saroha et
al., 2016).

Gambar 3. Bagian-bagian pada Kulit Manusia (Saroha et al., 2016)

a. Epidermis
Epidermis adalah epitel skuamosa bertingkat yang terus memperbaharui diri
secara terus menerus yang meliputi seluruh permukaan luar tubuh terdiri dari dua
bagian yaitu sel-sel hidup atau dari lapisan malpighian (epidermis yang hidup) dan
sel-sel mati dari stratum korneum yang biasa disebut sebagai lapisan rangsangan.
Tebal stratum korneum sekitar 10 µm saat kering tetapi mengembang beberapa kali
saat terhidrasi penuh. Lapisan ini fleksibel tetapi relatif sulit ditembus (Tanwar &
Sachdeva, 2016). Sel-sel yang mengisi epidermis termasuk keratinosit, melanosit, sel
merkel, dan sel langerhans. Stratum korneum bertanggung jawab sebagai pelindung
kulit dan penghalang utama untuk penyerapan perkutan (Saroha et al., 2016).
b. Dermis
Dermis adalah lapisan kulit tepat di bawah epidermis yang merupakan lapisan
tebal 3-5 mm dan terdiri dari matriks jaringan ikat, yang berisi pembuluh darah,
pembuluh getah bening, dan saraf. Pasokan darah ke kulit memiliki fungsi penting
dalam pengaturan suhu tubuh. Lapisan ini juga menyediakan nutrisi dan oksigen ke
kulit, sambil mengeluarkan racun dan produk limbah. Dalam hal pengiriman obat
transdermal, lapisan ini sering dipandang sebagai dasarnya air gel, dengan demikian
memberikan kemudahan untuk pengiriman sebagian besar obat yang hidrofilik,
penghalang kulit mungkin signifikan ketika pengiriman untuk molekul obat yang
sangat lipofilik (Tanwar & Sachdeva, 2016).
c. Hipodermis
Lapisan hipodermis atau subkutan adalah lapisan kulit terdalam dan terdiri dari
jaringan sel-sel lemak. Ini adalah lapisan kontak antara kulit dan jaringan di bawah
tubuh, seperti otot dan tulang. Karena itu, fungsi utama hipodermis adalah
perlindungan terhadap tekanan, suhu tubuh, dan dukungan serta konduktansi sinyal
vaskular dan saraf pada kulit. Sel-sel lemak pada hipodermis menyumbang sekitar
50% dari lemak tubuh dengan yang lain sel-sel dominan hipodermis yang terdiri dari
fibroblas dan makrofag (Alkilani et al., 2015). Untuk pengiriman obat transdermal,
obat harus menembus ketiga lapisan dan mencapai sirkulasi sistemik (Tanwar &
Sachdeva, 2016).

4. Hidrokoloid
Hidrokoloid merupakan komponen polimer yang berasal dari sayuran, hewan,
mikroba atau komponen sintetik yang umumnya mengandung gugus hidroksil.
Komponen polimer ini dapat larut dalam air, mampu membentuk koloid, dan dapat
mengentalkan atau membentuk gel dari suatu larutan. Berdasarkan karakteristik yang
dimiliki, hidrokoloid dimanfaatkan sebagai pembentuk gel, pengental, emulsifier,
perekat, penstabil, dan pembentuk lapisan film. Hidrokoloid umumnya mampu
membentuk gel dalam air dan bersifat reversible, yaitu meleleh jika dipanaskan dan
membentuk gel kembali jika didinginkan. Proses pemanasan dengan suhu yang lebih
tinggi dari suhu pembentukan gel mengakibatkan polimer dalam larutan menjadi
random coil (acak). Bila suhu diturunkan, polimer akan membentuk struktur double
helix (pilinan ganda) dan apabila penurunan suhu terus dilanjutkan maka polimer
terikat silang secara kuat dan bertambahnya bentuk heliks akan terbentuk agregat
yang berperan membentuk gel yang kuat (Herawati, 2018)
5. Karagenan
Karagenan sebagai hidrokoloid diperoleh dengan ekstraksi dengan air
atau alkali berair dari beberapa anggota kelas Rhodophyceae (rumput laut
merah). Terdiri dari terutama kalium, natrium, kalsium, magnesium, dan
ammonium ester sulfat dari kopolimer galaktosa dan 3,6-anhidrogalaktosa.
Heksosa ini dihubungkan secara bergantian di situs a-1,3 dan b-1,4 dipolimer.
Hidrogel dapat dianggap sebagai matriks tiga dimensi rantai polimer hidrofilik
mengandung 90-99% air. Meskipun, spektrum biopolimer telah dipelajari
untuk disiapkan hidrogel untuk aplikasi pengiriman obat, polisakarida (mis.
karagenan) hidrogel berbasis telah menjadi penting sebagai potensial kandidat
untuk kendaraan pengiriman obat karena karakteristiknya seperti perilaku
fisiko-kimia yang dapat disesuaikan, biokompatibilitas, biodegradabilitas dan
peningkatan bioaktivitas
Tabel 1. Sifat-sifat Karagenan (Prihastuti & Abdassah, 2019)
B. Kerangka Berpikir
Ketoprofen merupakan obat anti inflamasi non steroid (AINS) turunan asam
propionat yang secara non selektif menghambat enzim siklooksigenase (COX) untuk
mengurangi nyeri dan inflamasi. Ketoprofen biasa digunakan dalam terapi
rheumatoid arthritis, osteoarthritis, nyeri sendi dan kram perut yang terkait dengan
nyeri saat menstruasi. Ketoprofen cepat dieliminasi dari dalam tubuh yang dibuktikan
oleh t1/2 eliminasi 1,5-4 jam sehingga diperlukan pemberian ketoprofen yang lebih
sering tetapi ketoprofen dapat menyebabkan iritasi pada gastrointestinal dan dapat
mengakibatkan pendarahan apabila sering digunakan.
Patch transdermal adalah salah satu alternatif sediaan obat dalam bentuk plester
perekat obat yang ditempatkan pada kulit untuk memberikan dosis obat tertentu
melalui kulit dan masuk ke dalam aliran darah. Komponen utama dalam membuat
sediaan patch adalah polimer. Polimer hidrokoloid dari karagenan dipilih karena
memiliki sifat yang biokompatibel yaitu bersifat lembut, tidak toksik bagi tubuh,
kemampuannya mengekang air, memiliki fleksibilitas tinggi, tidak dapat ditembus
mikroba, dan mudah dilalui oksigen. Selain itu patch dengan polimer hidrokoloid
diketahui dapat mengurangi iritasi pada kulit apabila digunakan dalam jangka waktu
yang lama.
Patch dibuat tipe matriks karena dapat membentuk patch yang tipis, lentur, dan
nyaman digunakan serta tidak terjadi kebocoran membran sehingga tidak terjadi
pelepasan obat dalam jumlah besar. Evaluasi karakteristik fisik patch meliputi uji
ketebalan patch, kelenturan, keseragaman kandungan, keseragaman bobot, susut
pengeringan, pelepasan zat aktif dari patch.

C. Hipotesis
Pada pembuatan formulasi patch transdermal ketoprofen tipe matriks dengan
polimer hidrokoloid dari karagenan dapat menjadi alternatif pemberian obat ke
dalam saluran sistemik